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    伴有皮膚表現(xiàn)的真性紅細(xì)胞增多癥2例

    2018-05-18 09:25:41王曉萌張玉環(huán)張理濤
    關(guān)鍵詞:紅系真性血管炎

    王曉萌,張玉環(huán),張理濤

    (1.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 300100;2.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院,天津 300120)

    真性紅細(xì)胞增多癥(Polycythemia vera,PV)是一種以克隆性紅細(xì)胞增多為主的骨髓增生性疾病,可伴有皮膚表現(xiàn),臨床少見,于皮膚科就診時易誤診。本文報道了2例伴有皮膚表現(xiàn)的真性紅細(xì)胞增多癥,希望可以為臨床診斷治療提供參考。

    1 臨床資料

    例1,患者男,71歲,手指、雙下肢紅斑、丘疹、水皰、壞死伴下肢疼痛3年余,于2016年10月就診?;颊?年前開始于左手手指、雙下肢出現(xiàn)紅斑、丘疹、水皰,水皰破潰后局部出現(xiàn)潰瘍、壞死,伴有明顯的下肢肌肉、關(guān)節(jié)痛,期間曾口服強的松30 mg/d治療,上述皮損及伴隨癥狀明顯好轉(zhuǎn)。既往PV病史13年,長期交替應(yīng)用羥基脲、干擾素治療。

    體格檢查:球瞼結(jié)膜充血,脾中度腫大,雙下肢關(guān)節(jié)、肌肉痛,余系統(tǒng)檢查無異常。皮膚科檢查:左手拇指、中指指腹可見多處潰瘍、部分結(jié)痂,部分破潰水皰有輕度滲出。雙下肢皮膚干燥、脫屑,并可見多處暗紅色斑,部分紅斑上有潰瘍,均已結(jié)痂。右側(cè)脛前可見8 cm×5 cm大小壞死,有組織缺損。皮損處觸痛明顯??谇唬?),見圖 1~4。

    實驗室及輔助檢查:血常規(guī):白細(xì)胞計數(shù)20.85×109,紅細(xì)胞計數(shù) 6.32×1012,血紅蛋白 168.0 g/L,血細(xì)胞比量59.0%,血小板計數(shù)164×109/L,特發(fā)性肺纖維化13.0%;血白細(xì)胞分類示中性桿狀核粒細(xì)胞6%;骨髓祖細(xì)胞培養(yǎng)示:CFU-E(-EPO)1/105BMMNC;促紅細(xì)胞水平測定3.66 ng/mL;凝血功能測定:凝血酶原時間(PT)16.9 s,國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)1.45,活化部分凝血活酶時間(APTT)63.4s,凝血酶時間(TT)22.0 s;血生化:白蛋白(ALB)28.50 g/L,球蛋白(GLO)42.10 g/L,脂蛋白(LP)206 U/L,總膽紅素(TBIL)46.60 μmol/L,直接膽紅素(DBIL)9.00 μmol/L,間接膽紅素(IBIL)37.60μmol/L,尿酸(UA)767.90μmol/L;骨髓染色體檢查未見克隆異常;KAK2/V617F陰性;骨髓病理報告:增生極度活躍(>90%),粒性紅細(xì)胞比例減少,紅系增生伴輕度核左移,網(wǎng)織纖維染色(+~++),見圖 5、6。診斷:PV;骨髓片:增生明顯活躍,G=34.5%,E55%,G/E0.631,粒系比例減少,核左移,紅系比例增高,以中晚幼紅細(xì)胞為主,見圖7。皮膚科皮損處病理示表皮棘層萎縮變薄,基底層色素加深,真皮淺層毛細(xì)血管增生,血管周圍淋巴細(xì)胞,中性粒細(xì)胞浸潤,深層血管壁增厚,管壁狹窄,血管周圍有淋巴細(xì)胞,中性粒細(xì)胞浸潤,見圖8、9。診斷:①PV;②變應(yīng)性皮膚血管炎。

    圖1 左手中指潰瘍

    圖2 左手拇指紅斑、潰瘍

    圖3 左脛前多發(fā)暗紅斑

    圖4 右側(cè)脛前可見紅斑、8 cm×5 cm大小壞死,有組織缺損

    圖5 增生極度活躍(>90%),粒紅比例減少,粒系各階段可見,以中幼及以下階段為主,原早階段細(xì)胞略增多,以中晚幼紅為主(HE染色×100)

    圖6 紅系增生伴輕度核左移(HE 染色×1 000)

    圖7 紅系比例增高,以中晚幼紅為主。粒系比例減少,核左移(HE染色×1 000)

    圖8 表皮部分壞死、結(jié)痂、紅染,周圍棘層肥厚,血管內(nèi)皮腫脹,管腔閉塞狹窄,周圍中性粒細(xì)胞浸潤,可見核塵(HE染色×40)

    圖9 血管周圍纖維蛋白樣變性,部分紅細(xì)胞外滲(HE染色×100)

    治療:PV診斷明確,羥基脲1.25 g,口服1次/d,依托泊苷50 mg,口服1次/d,連用5 d,控制病情發(fā)展,對于充血的口腔黏膜,用5%NaHCO2漱口;變應(yīng)性皮膚血管炎診斷明確:局部滲出處抗生素濕敷,給予口服蘆丁片、維生素C,原口服強的松依據(jù)病情逐漸減量,并輔以中藥治療。治療2個月后患者原發(fā)皮損全部愈合,未見新發(fā)皮疹。雙下肢關(guān)節(jié)、肌肉痛仍較明顯。9個月后,患者進(jìn)展為急性白血病,臨床死亡。

    例2,患者男,67歲,主因軀干、四肢瘙癢,逐漸加重2個月余,于2017年5月就診?;颊?個月前開始于軀干、四肢出現(xiàn)瘙癢,逐漸加劇,2周前就診當(dāng)?shù)卦\所未明確診斷,按“過敏”應(yīng)用“氫化可的松”治療2周未緩解。患者既往體健,否認(rèn)高血壓、糖尿病病史,無家族史。

    體格檢查:發(fā)育正常,營養(yǎng)良好,系統(tǒng)檢查無異常。全身淺表淋巴結(jié)未觸及增大,心、肺、腹未見異常。皮膚科檢查:四肢可見散在抓痕及結(jié)痂??谇火つこ溲植繙\潰瘍。

    實驗室及輔助檢查為血常規(guī):紅細(xì)胞計數(shù)5.47×1012,血紅蛋白160.0 g/L,白細(xì)胞計數(shù)13.38×109,血小板557×109/L,血細(xì)胞比容52.4%。外周血涂片結(jié)果示紅細(xì)胞數(shù)量顯著增多,多為正細(xì)胞正色素紅細(xì)胞,成堆、聚集狀分布。骨髓涂片示骨髓增生明顯活躍,粒系、紅系和巨核系比例及形態(tài)大致正常,真性紅細(xì)胞增多癥骨髓象。臨床基因擴增:融合基因(JAK2/V617F)陽性。氧飽和度0.95。病理診斷報告:骨髓增生大致正常(40%),粒紅比例略增大,粒系各階段細(xì)胞可見,以中幼及以下階段細(xì)胞為主,紅系各階段細(xì)胞可見,巨核細(xì)胞未見明顯增多,大部分胞體不太大,分葉核為主。網(wǎng)狀纖維染色(-),見圖 10、11[1]。診斷:①PV;②瘙癢癥。

    圖10 伴發(fā)瘙癢癥患者的真性紅細(xì)胞增多癥患者骨髓病理像(HE 染色 ×100)

    圖11 伴發(fā)瘙癢癥患者的真性紅細(xì)胞增多癥患者外周血涂片(HE染色 ×100)

    治療:對癥治療,口服抗組胺藥,抓傷部位外用復(fù)方氯霉素搽劑。用5%NaHCO2漱口,護理口腔。明確診斷后,囑患者口服羥基脲1.25 g,1次/d口服,以及拜阿司匹林100 mg,1次/d口服,抗血小板聚集。因本例患者67歲,故應(yīng)特別注意預(yù)防血栓的生成。同時配以中藥制劑血府逐瘀顆粒內(nèi)服。經(jīng)治療病情逐漸好轉(zhuǎn),皮膚瘙癢明顯減輕,血常規(guī)大致恢復(fù)正常??谇怀溲?、潰瘍?nèi),F(xiàn)持續(xù)隨訪中。

    2 討論

    真性紅細(xì)胞增多癥是一種以克隆性紅細(xì)胞增多為主的骨髓增生性疾病,臨床少見,初診時易誤診。研究表明,PV患者爆式紅系集落形成單位(BFU-E)對胰島素樣生長因子(IGF-I)敏感性增加100倍以上,PV患者外周血單個核細(xì)胞予IGF-I后,酪氨酸磷酸化水平迅速增加,且PV血漿中IGF-I結(jié)合蛋白(IGFBP-3)高正常人4倍。其IGF-I受體β亞單位的基礎(chǔ)酪氨酸磷酸化水平較高[2]。研究顯示在血管炎性疾病中,胰島素內(nèi)皮生長因子、相關(guān)受體及胰島素內(nèi)皮生長因子結(jié)合蛋白的改變被認(rèn)為參與了血管炎性疾病的發(fā)病[3]。如果本患者的血管炎是PV的直接并發(fā)癥,筆者推測,IGF-I可能是PV的治病因子之一。

    皮膚血管炎的疾病中,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)真皮淋巴細(xì)胞Bcl-2的高度表達(dá)和(FasCD95)表達(dá)缺失可能是白塞病皮膚癥狀慢性周期性發(fā)作的原因[4];而在過敏性紫癜患者的IgA1與血管內(nèi)皮細(xì)胞的24 h共培養(yǎng)中,Bax/Bcl-2信號通路與血管內(nèi)皮細(xì)胞的相關(guān)[5];有關(guān)PV的研究中,EPO介導(dǎo)抗凋亡蛋白Bcl-2高表達(dá)是維持紅系祖細(xì)胞生存的重要機制。在細(xì)胞凋亡的機制研究中,Bcl-2高表達(dá),凋亡指數(shù)低,Bcl-2低表達(dá)或不表達(dá),則凋亡指數(shù)高。多個已研究的皮膚血管炎的致病原因與Bcl-2的表達(dá)有關(guān),同時在PV的研究中,也觀察到Bcl-2的表達(dá)增加,提示Bcl-2在皮膚變應(yīng)性血管炎與PV之間可能存在一定的聯(lián)系,需要進(jìn)一步研究證實。

    此外,患者因PV服用羥基脲,故不能排除皮膚變應(yīng)性血管炎為原發(fā)疾病,羥基脲可能為致病藥物,相關(guān)的發(fā)病機制不清。羥基脲可以阻止核苷酸還原為脫氧核苷酸,因而選擇性地抑制DNA的合成,能抑制胸腺嘧啶核苷酸摻入DNA,并能直接損傷DNA,但對RNA及蛋白質(zhì)的合成并無抑制作用[6]。其導(dǎo)致血管炎的可能機制是干擾了細(xì)胞復(fù)制必要的組織修復(fù)。羥基脲也導(dǎo)致宏觀性紅細(xì)胞增多癥和降低紅細(xì)胞變形能力,這可能會減少組織氧合和進(jìn)一步誘發(fā)血管炎及潰瘍的發(fā)生。同時,其可能的機制也包括羥基脲使紅細(xì)胞平均體積增大,進(jìn)而影響紅細(xì)胞變形能力導(dǎo)致微循環(huán)障礙繼而局部出現(xiàn)血管炎包括嚴(yán)重潰瘍的產(chǎn)生[7]。

    大約40%的PV患者伴發(fā)瘙癢癥[8]。其機制尚不清楚,有研究表明,一些物質(zhì)例如前列腺素E2(PGE2)和五羥色胺,由血小板生產(chǎn)和釋放,可以誘發(fā)瘙癢。抗組胺類藥物可能有效。針對該問題國外曾進(jìn)行過少量病例數(shù)的研究,西咪替丁、補骨脂素光化學(xué)療法(PUVA)及紫外線光療對PV伴發(fā)的瘙癢癥有效,且窄譜中波紫外線(UVB)照射治療效果顯著。補充鐵制劑可緩解PV患者瘙癢,但停用后可復(fù)發(fā),生物制劑如α干擾素和選擇性血清素再攝取抑制劑也可改善瘙癢癥狀。

    本病治療原則是:恢復(fù)血容量和紅細(xì)胞容量使之接近正常,抑制骨髓造血功能。靜脈放血療法,放、化療及生物制劑是目前臨床治療PV的3種主要方法。靜脈放血可在短時間內(nèi)使血容量降至正常,以助癥狀減輕;化療藥物首選羥基脲,對PV有良好的骨髓造血抑制作用,且羥基脲臨床上不易導(dǎo)致致白血病的發(fā)生。如外周血白細(xì)胞穩(wěn)定維持在(3.5~5.0)×109/L,臨床即可長期間歇應(yīng)用羥基脲化療。烷化劑、三尖杉酯堿、α干擾素有抑制細(xì)胞增殖作用,治療本病有確切療效,臨床可適當(dāng)選用。放射性磷32P可以控制PV,但需間歇治療。近些年有報道指出,應(yīng)用放化療可能誘發(fā)真紅惡性變,臨床上應(yīng)盡量減少或者避免放療。伴發(fā)皮膚科疾病按具體病癥對癥治療。

    PV發(fā)病率較低,且于皮膚科就診時易被誤診。鑒于近年來對PV的發(fā)病機制研究一直沒有取得明確進(jìn)展,可以考慮從合并癥入手,為闡述PV的發(fā)生發(fā)展增加一個新的切入點,也可作為病情轉(zhuǎn)歸的一個預(yù)警,如變應(yīng)性血管炎的出現(xiàn),是否是急性白血病發(fā)病前的一個信號?有待醫(yī)者們進(jìn)一步研究與總結(jié)。

    參考文獻(xiàn):

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