胰島細胞瘤的PET/CT診斷新進展

高娟娟,王 清

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科，吉林 長春130033)

胰島細胞瘤(islet cell tumor,ICT) 是屬于胺前體攝取和脫羧(amine precursor uptake and decarboxylation，APUD)細胞系統(tǒng),可以合成和分泌多種激素，臨床癥狀表現(xiàn)多樣的罕見胰腺腫瘤，其發(fā)病率為0.43 /10000[1]。根據(jù)ICT是否具有內(nèi)分泌功能分為功能性(胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、生長抑素瘤、舒血管腸肽瘤)和無功能性兩大類。ICT的根治方法首選手術(shù)治療，但術(shù)前準確診斷及定位是臨床醫(yī)生面臨的巨大挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的檢查方法如生長抑素受體顯像(SRS)、MRI、CT、內(nèi)鏡超聲(EUS)不能體現(xiàn)其特有的內(nèi)分泌代謝特征，對ICT的定性診斷、病灶探及有一定的局限性。近幾年擁有不同顯像劑的PET/CT應運而生，它不僅能夠定位、定性腫瘤，還可以顯示腫瘤病灶的代謝及受體分布情況，并且還提供了一種新型輔助治療方案。本文就不同顯像劑PET/CT在胰島ICT診斷中的應用闡述如下。

1 18F-FDG PET/CT在ICT中的應用

葡萄糖是人類主要提供能量的物質(zhì)，在代謝旺盛的部位(如大腦、心肌、骨骼肌、腫瘤細胞)葡萄糖攝取增加。18F-FDG是18F取代葡糖糖2位上的OH形成D-葡萄糖類似物，其與葡萄糖的化學結(jié)構(gòu)相似，可以通過葡萄糖轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)入細胞內(nèi)，在己糖激酶作用下生成18F-FDG-6-磷酸，其不能被果糖-1-磷酸酶識別進入三羧酸循環(huán)，而聚集在細胞內(nèi)[2]。腫瘤細胞可以過度表達葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(主要是GLUT-1,3和5)及己糖激酶(主要是己糖激酶II)[3]，進而可以攝取更多的葡萄糖，大量的18F-FDG可以積聚在細胞內(nèi)而顯像。18F-FDG是標志葡萄糖代謝率的顯像劑，其最大標準化攝取值(maximum standardized uptake value，SUVmax。)可以提示腫瘤細胞的增殖活性[4],腫瘤惡性程度越高，其SUVmax值越大，據(jù)Binderup等人[5]發(fā)現(xiàn)當SUVmax高于9時，患者的生存時間將大大縮短?？梢奡UVmax可以預測腫瘤的惡性程度及患者預后。

目前在ICT中使用18F-FDG PET成像是有爭議的，總體上其敏感性有限。首先，新出現(xiàn)的證據(jù)表明：腫瘤中葡萄糖代謝增加的存在突顯了腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的傾向增加，預示著總體預后較差。Garin等人[6]進行了一項前瞻性研究，評估了38例轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NETs)患者的臨床療效：總體2年生存率和無進展生存期分別為73%和45%，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)FDG PET陽性病變呈早期進展，患者1年和2年時無進展生存率分別為7%±6%和0%；陰性患者1年和2年無進展生存期分別為87%±7%和75%±10%；總體而言，F(xiàn)DG PET陽性病變早期進展的相對危險度為10.7(95%CI：2.8-40.6)。對于惡性ICT，F(xiàn)DG PET可以反映腫瘤的生長行為及侵襲性，并且可以預測患者的預后，還可以用于腫瘤新輔助治療后監(jiān)測評估[7]。

其次，對于分化良好生長緩慢的良性ICT，由于其葡萄糖代謝水平低，F(xiàn)DG攝取少顯像不明顯，其診斷價值有限。Nakamoto[8]等人研究發(fā)現(xiàn)：12例組織學證實為ICT的患者，共有19處病變，F(xiàn)DG PET共顯示10處，其診斷敏感性為53%，在沒有被PET檢測到的9處病變中，7處是直徑為1.5-8mm的微小腫瘤，可見FDG PET對于微小型ICT腫瘤的定位價值有限。除此之外，假陽性結(jié)果可能會導致一些良性病變被誤認為惡性腫瘤，如某些良性腫瘤、炎癥及感染病灶等[9],因此需聯(lián)合其他輔助檢查來判定病灶的良惡性。

總體來說，F(xiàn)DG PET對于ICT定性、定位診斷，分期及評估預后方面看起來是很有希望的。此外，若將68Ga-DOTA-NOC PET和18F-FDG PET聯(lián)合起來的雙重示蹤功能成像似乎是一種新的腫瘤成像方法，分別探索腫瘤生物學-SSTR表達和葡萄糖代謝的兩個不同方面[10],對于ICT的診斷具有廣闊的發(fā)展前景。

2 胺前體類似物PET/CT在ICT中的應用

目前應用于臨床的NETs胺前體顯像劑主要是18F-多巴、18F-氟代多巴、11C-多巴、11C-5-羥基色氨酸(11C-5-HTP)，其中應用于ICT顯像的以18F-DOPA和11C-5-HTP為主。18F-DOPA是多巴胺兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)的直接前體，其主要是在黑質(zhì)紋狀體中發(fā)現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)，18F-DOPA在人體內(nèi)的生理攝取部位主要是黑質(zhì)、紋狀體、交感神經(jīng)節(jié)、心肌、泌尿系統(tǒng)及膽道系統(tǒng)等。早期18F-DOPA PET主要用于帕金森病、腦腫瘤的診斷，后來一些研究[11-13]表明其可以用于NETs(類癌、胃腸胰腫瘤、甲狀腺髓樣癌及嗜鉻細胞瘤等)的診斷、分期及評估預后。

ICT可以合成和分泌多種物質(zhì)，18F-DOPA依靠細胞膜上的去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運系統(tǒng)轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)，在芳香族氨基酸脫羧酶(AADC)作用下形成多巴胺,胰腺中正常的胰島細胞可以吸收少量的18F-DOPA，并將其脫羧產(chǎn)生胰島素；功能異常的胰島(如胰島素瘤或原發(fā)性高胰島素血癥)攝取可能相當明顯。5-HTP是血清素途徑的直接前體，可以作為NETs靶向成像中的遞送配體,因此11C-5-HTP可以應用在所有NETs的診斷中[14]。有研究[15]顯示：在成人中使用18F-DOPA PET的主要限制與成熟外分泌胰腺強烈和延長的18F-DOPA攝取有關(guān)，導致低的腫瘤背景攝取比；但目前已確定卡比多巴(外周AADC抑制劑)可降低整個胰腺的攝取[16]，Imperiale[17]等人認為與腺泡細胞相比，胰島素瘤可能對卡比多巴抑制作用的敏感性較低，導致病灶與背景攝取比率增加,能夠在超過一半的成年高胰島素血癥患者中檢測到胰島素瘤，強烈建議將卡比多巴預處理應用在胰腺上。11C-5-HTP與18F-DOPA具有相似的攝取、代謝過程，其也可以于顯像前用卡比多巴預處理來提高顯像效果。

18F-DOPA PET似乎在ICT評估中顯示出希望，其對嬰幼兒先天性高胰島素血癥的診斷價值是值得肯定的。Koopmans[18]等人進行了一項單中心前瞻性隊列研究：評估了23例ICT患者中，使用18F-DOPA PET的敏感性為89%，而基于γ的SRS和常規(guī)CT分別為78%和87%。 可見18F-DOPA PET相對于常規(guī)解剖成像或基于γ的SRS的優(yōu)點是相當確定的，但與基于PET的SRS技術(shù)相比其作用仍然不確定。 但總體而言，基于Jager[19]等人的薈萃分析指出：雖然目前缺乏專門針對18F-DOPA PET 診斷胰島素瘤的研究，但是這類研究普遍包含在各種研究的混合組中，總結(jié)出放射性標記的DOPA類似物用于檢測病變，其敏感性為65%-96%，其中大部分值在80%以上。5-羥色氨酸(5-HTP)對于ICT，其診斷敏感性達100%,比18F-DOPA的靈敏度高[18]?？梢姲非绑w類顯像劑PET對于ICT的定位、定性診斷、分期及預后評估的價值是不可否定的。

3 生長抑素類似物PET/CT在ICT中的應用

ICT是生長抑素受體(SSTR)過度表達的罕見腫瘤，據(jù)報道[20]：其SSTR表達率達80%-100%,其中SSTR表達最低的是胰島素瘤為50%-70%。目前已發(fā)現(xiàn)6種不同的SSTR,分別是SSTR1，2A,2B,3,4和5，這些SSTR是G蛋白偶聯(lián)的跨膜受體，并且可以與特異性配體結(jié)合后被內(nèi)化[21]，正常組織主要表達SSTR3和5，而在ICT中主要表達SSTR2和5。由于配體可以與受體特異性結(jié)合，在臨床診斷及放射性核素治療中可以應用放射性核素標記的生長抑素類似物作為配體與腫瘤表面的特異性受體結(jié)合而使得腫瘤顯像。

目前應用的放射性同位素主要是銦、釔、镥、鎵，鎵與其他三種金屬相比具有以下優(yōu)點[22]：首先是生長抑素類似物與鎵形成的絡合物顯示出對SSTR2具有更高的親和力，其次是藥代動力學的改變，具有更高的親水性，進而導致腎消除增加，最后是可以在腫瘤病變部位積累增加，這些特性可以使注射后短時間內(nèi)的形成高病變對比度。標記肽通過引入1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)，能夠與金屬基團的放射性示蹤劑通用螯合劑形成穩(wěn)定的絡合物，目前用于臨床的3種新型示蹤劑標志物是68Ga-DOTA—D-phe1-Tyr3-octreotide(68Ga-DOTA-TOC)、68Ga—DOTA-[1-Nal3]-octreotide(68Ga-DOTA-NOC)及68Ga-DOTA-(Tyr3，Thr8)-octreotide(68Ga-DOTA-TATE)。這3種示蹤劑的差別在于對SSTR亞型的親和力不同，它們都可以結(jié)合SSTR2和SSTR5，而只有DOTA-NOC對SSTR3顯示出良好的親和力[23]。據(jù)有關(guān)研究[23]顯示68Ga-DOTA-TOC的潛在優(yōu)勢是腫瘤病變優(yōu)異的SUVmax和較高的腫瘤與腎臟的比例；對于68Ga-DOTA-NOC，可以更好地觀察正常器官，特別是脾臟；68Ga-DOTA-NOC相對于68Ga-DOTA-TATE顯示較低的正常肝臟和胰腺攝取，允許更高的肝轉(zhuǎn)移灶和ICT的檢測率；另一方面，68Ga-DOTA-TATE在具有主要SSTR2表達和骨轉(zhuǎn)移的器官中顯示出比68Ga-DOTA-NOC更高的攝取。雖然三種顯像劑具有各自的優(yōu)勢，但是在實際應用中三者對于ICT的診斷靈敏度并沒有明顯的差異。

目前大多文獻報道一致認為68Ga-DOTA-SSTa PET對ICT的定性診斷、確定病灶部位及判定腫瘤分期有重要的參考價值，普遍優(yōu)于傳統(tǒng)的影像學檢查方法。于2011年，Naswa等人進行了一項前瞻性單中心研究[24]：109例胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GEP NETs)患者行68Ga-DOTA-NOC PET檢查，結(jié)果顯示原發(fā)性腫瘤的敏感性和特異性分別為78.3%和92.5%，轉(zhuǎn)移性腫瘤的敏感性和特異性分別為97.4%和100%。但有研究[25]發(fā)現(xiàn)生長抑素受體在良性胰島素瘤中不顯著表達，限制68Ga-DOTA-SSTa PET的敏感性；然而已知惡性胰島素瘤過表達生長抑素受體,68Ga-DOTA-SSTa PET在這些腫瘤中具有潛在的成像作用，可用于預后和分期[26]。可以預測68Ga-DOTA-SSTa PET有可能成為ICT(除外良性胰島素瘤)最有價值的影像學檢查方法。

同時肽類受體放射性核素治療(PRRT)為晚期ICT患者帶來了延長生命的希望。目前應用較廣泛是釋放β-射線的90Y-DOTATOC和釋放γ-射線的177Lu-DOTATATE 。Pfeifer[27]等人研究顯示：69例接受PRRT治療的晚期NETs患者，其中23.5%獲得了完全和部分反應，病情穩(wěn)定者達61.8%,呈進行性疾病者14.7%，完成治療后55.9%的患者達到腫瘤消退或者不再進展;并且發(fā)現(xiàn)ICT對PRRT治療更敏感。PRRT為晚期ICT患者提供了新的治療選擇。

4 GLP-1R PET/CT在ICT中的應用

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是由腸L細胞分泌的含有30個氨基酸的內(nèi)源性腸促胰島素，艾塞那肽是GLP-1的類似物，可以與胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)特異性結(jié)合是放射性成像的基礎。有文獻[28]報道GLP-1R幾乎只在胰β細胞中特異性表達，在其他類型胰島細胞上很少表達。Korner[29]等人發(fā)現(xiàn)93%的良性胰島素瘤高度過度表達GLP-1R(8133dpm/mg),然而只有36%的惡性胰島素瘤表達GLP-1R，惡性胰島素瘤更經(jīng)常表達SSTR2。因此GLP-1R PET主要用于良性胰島素瘤的診斷。

目前針對GLP-1R的幾種放射性金屬標記的基于艾塞那肽的示蹤劑已經(jīng)被深入研究用于胰島素瘤成像，如99mTc和111In用于SPECT成像和64Cu、68Ga及18F用于PET成像，Mikkola[28]等人認為除18F外的金屬元素在腎臟中呈高放射性濃度，限制了定量成像，降低了診斷準確性，而18F標記的艾塞那肽腎清除率快，可以提高診斷準確率；而Luo[30]等人認為68Ga價格低、可用性強及半衰期短更適合用于臨床。權(quán)衡各方面哪種金屬更具有優(yōu)勢，目前相關(guān)文獻研究較少，有待于進一步研究，但是GLP-1R PET用于胰島素瘤的診斷價值是值得肯定的。

現(xiàn)在用于臨床的主要是68Ga-NOTA-exendin-4。Luo[31]等人報道了1例MRI，CT灌注，EUS和99mTc-HYNIC-TOC SPECT 均為陰性的高胰島素血癥患者，而68Ga-NOTA-exendin-4 PET呈現(xiàn)陽性病灶，且病變SUVmax最大值為20.7。68Ga-NOTA-exendin-4 PET可用于鑒定其他標準成像方法無法檢測的隱匿性胰島素瘤及腫瘤負荷的評估。在2016年Luo[39]等人進行了另外一項關(guān)于68Ga-NOTA-Exendin-4診斷胰島素瘤的前瞻性隊列研究，結(jié)果顯示：68Ga-NOTA-Exendin-4、99mTC -HYNIC-TOC SPECT 、CT、MRI及EUS的診斷靈敏度分別是97.7%、 19.5%、74.4%、56.0%及84.0%,該項研究證實了GLP-1R PET比其他影像學檢查對于良性胰島素瘤定位及診斷具有更高靈敏度和分辨率。若將GLP-1R PET聯(lián)合生長抑素顯像，可能會將胰島素瘤的診斷靈敏度提高到100%，成為胰島素瘤的“火眼金睛”。

5 小結(jié)

正電子發(fā)射計算機斷層顯像PET/CT在臨床上的應用為ICT的診斷帶來了福音，首先，目前大多文獻一致認為PET/CT對于ICT的定性診斷、原發(fā)灶探及、發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移灶、用于腫瘤的分期、評價治療效果都具有顯著的優(yōu)勢；其次，近幾年還發(fā)明了肽放射性核素治療，提供了一種新型輔助治療方案，改變了許多晚期患者的治療選擇。目前不能評價哪種顯像劑是最好的，根據(jù)顯像劑各自具有的優(yōu)點應用到不同種類的ICT可以極大地發(fā)揮其診斷價值。近期探索的將兩種不同種類的顯像劑聯(lián)合應用到PET/CT中具有廣闊的發(fā)展前景。

[1]Mckenna L R,Edil B H.Update on pancreatic neuroendocrine tumors[J].Gland Surg,2014,3(4):258.

[2]翟士楨，楊 志，杜 進.(18)F-FDG的放射性標記、顯像原理與臨床研究進展[J].同位素,2011,24(B12):59.

[3]Tan E H,Tan C H.Imaging of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors[J].World J Clin Oncol,2011,2(1):28.

[4]Kubota K,Okasaki M,Minamimoto R,et al.Lesion-based analysis of (18)F-FDG uptake and (111)In-Pentetreotide uptake by neuroendocrine tumors[J].Ann Nucl Med,2014,28(10):1004.

[5]Binderup T,Knigge U,Loft A,et al.18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography predicts survival of patients with neuroendocrine tumors[J].Clin Cancer Res,2010,16(3):978.

[6]Garin E,Le Jeune F,Devillers A,et al.Predictive value of 18F-FDG PET and somatostatin receptor scintigraphy in patients with metastatic endocrine tumors[J].J Nucl Med,2009,50(6):858.

[7]Pery C,Meurette G,Ansquer C,et al.Role and limitations of 18F-FDG positron emission tomography (PET) in the management of patients with pancreatic lesions[J].Gastroenterol Clin Biol,2010,34(8-9):465.

[8]Nakamoto Y,Higashi T,Sakahara H,et al.Evaluation of pancreatic islet cell tumors by fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography:comparison with other modalities[J].Clin Nucl Med,2000,25(2):115.

[9]Dong A,Dong H,Zhang L,et al.Hypermetabolic lesions of the pancreas on FDG PET/CT[J].Clin Nucl Med,2013,38(9):e354.

[10]Naswa N,Sharma P,Gupta S K,et al.Dual tracer functional imaging of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors using 68Ga-DOTA-NOC PET-CT and18F-FDG PET-CT:competitive or complimentary?[J].Clin Nucl Med,2014,39(1):e27.

[11]Hoegerle S,Altehoefer C,Ghanem N,et al.Whole-body 18F dopa PET for detection of gastrointestinal carcinoid tumors[J].Radiology,2001,220(2):373.

[12]Hoegerle S,Nitzsche E,Altehoefer C,et al.Pheochromocytomas:detection with 18F DOPA whole body PET--initial results.[J].Radiology,2002,222(2):507.

[13]Gourgiotis L,Sarlis N J,Reynolds J C,et al.Localization of medullary thyroid carcinoma metastasis in a multiple endocrine neoplasia type 2A patient by 6-[18F]-fluorodopamine positron emission tomography[J].J Clin Endocrinol Metab,2003,88(2):637.

[14]Orlefors H,Sundin A,Garske U,et al.Whole-body (11)C-5-hydroxytryptophan positron emission tomography as a universal imaging technique for neuroendocrine tumors:comparison with somatostatin receptor scintigraphy and computed tomography[J].J Clin Endocrinol Metab,2005,90(6):3392.

[15]Tessonnier L,Sebag F,Ghander C,et al.Limited value of 18F-F-DOPA PET to localize pancreatic insulin-secreting tumors in adults with hyperinsulinemic hypoglycemia[J].J Clin Endocrinol Metab,2010,95(1):303.

[16]Timmers H J,Hadi M,Carrasquillo J A,et al.The effects of carbidopa on uptake of 6-18F-Fluoro-L-DOPA in PET of pheochromocytoma and extraadrenal abdominal paraganglioma[J].J Nucl Med,2007,48(10):1599.

[17]Imperiale A,Sebag F,Vix M,et al.18F-FDOPA PET/CT imaging of insulinoma revisited[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2015,42(3):409.

[18]Koopmans K P,Neels O C,Kema I P,et al.Improved staging of patients with carcinoid and islet cell tumors with 18F-dihydroxy-phenyl-alanine and 11C-5-hydroxy-tryptophan positron emission tomography[J].J Clin Oncol,2008,26(9):1489.

[19]Jager P L,Chirakal R,Marriott C J,et al.6-L-18F-fluorodihydroxyphenylalanine PET in neuroendocrine tumors:basic aspects and emerging clinical applications[J].J Nucl Med,2008,49(4):573.

[20]Johnbeck C B,Knigge U,Kjaer A.PET tracers for somatostatin receptor imaging of neuroendocrine tumors:current status and review of the literature[J].Future Oncol,2014,10(14):2259.

[21]Cescato R,Schulz S,Waser B,et al.Internalization of sst2,sst3,and sst5 receptors:effects of somatostatin agonists and antagonists[J].J Nucl Med,2006,47(3):502.

[22]Virgolini I,Gabricl M,Kroiss A,et al.Current knowledge on the sensitivity of the (68)Ga-somatostatin receptor positron emission tomography and the SUVmax reference range for management of pancreatic neuroendocrine tumours[J].Eur J Eucl Med Mol Imaging,2016,43(11):2072.

[23]Wild D,Macke H R,Waser B,et al.68Ga-DOTANOC:a first compound for PET imaging with high affinity for somatostatin receptor subtypes 2 and 5[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2005,32(6):724.

[24]Naswa N,Sharma P,Kumar A,et al.Gallium-68-DOTA-NOC PET/CT of patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors:a prospective single-center study[J].AJR Am J Roentgenol,2011,197(5):1221.

[25]Virgolini I,Traub-Weidinger T,Decristoforo C.Nuclear medicine in the detection and management of pancreatic islet-cell tumours[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2005,19(2):213.

[26]Proye C,Malvaux P,Pattou F,et al.Noninvasive imaging of insulinomas and gastrinomas with endoscopic ultrasonography and somatostatin receptor scintigraphy[J].Surgery,1998,124(6):1134-1143,1143-1144.

[27]Pfeifer A K,Gregersen T,Gronbaek H,et al.Peptide receptor radionuclide therapy with Y-DOTATOC and (177)Lu-DOTATOC in advanced neuroendocrine tumors:results from a Danish cohort treated in Switzerland[J].Neuroendocrinology,2011,93(3):189.

[28]Mikkola K,Yim C B,Lehtiniemi P,et al.Low kidney uptake of GLP-1R-targeting,beta cell-specific PET tracer,18F-labeled [Nle14,Lys40]exendin-4 analog,shows promise for clinical imaging[J].EJNMMI Res,2016,6(1):91.

[29]Korner M,Christ E,Wild D,et al.Glucagon-like peptide-1 receptor overexpression in cancer and its impact on clinical applications[J].Front Endocrinol (Lausanne),2012,3:158.

[30]Luo Y,Pan Q,Yao S,et al.Glucagon-Like Peptide-1 Receptor PET/CT with 68Ga-NOTA-Exendin-4 for Detecting Localized Insulinoma:A Prospective Cohort Study[J].J Nucl Med,2016,57(5):715.

[31]Luo Y,Yu M,Pan Q,et al.68Ga-NOTA-exendin-4 PET/CT in detection of occult insulinoma and evaluation of physiological uptake[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2015,42(3):531.