胰島素瘤的研究進(jìn)展

成蘭云，許世清，張文健，鮑偉杰，婁晉寧，門秀麗

胰島素瘤（insulinoma）是最常見(jiàn)的以 B 細(xì)胞為主的胰腺內(nèi)分泌腫瘤，胰腺內(nèi)分泌腫瘤起源于胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞，是臨床上比較少見(jiàn)的一群腫瘤，根據(jù)有無(wú)臨床癥狀及其分泌的激素水平，分為功能性和無(wú)功能性兩類。胰島素瘤是發(fā)病率最高的功能性胰腺內(nèi)分泌腫瘤之一，亦稱內(nèi)源性高胰島素血癥，占胰腺內(nèi)分泌腫瘤的 70%～75%，有遺傳性和散發(fā)性之分。在一般人群中的發(fā)病率預(yù)計(jì)為（1～5）/100 萬(wàn)，大多數(shù)為良性，惡性者占 5%～11%，各個(gè)年齡階段都可發(fā)生，多見(jiàn)于青、中年，女性發(fā)病率略高于男性[1]。

1 病理特征

胰島素瘤約 90% 為單發(fā)；腫瘤直徑多在 1.0～2.5 cm之間；好發(fā)部位依次為胰尾部、胰體部、胰頭部，多發(fā)者可分布于胰頭、體、尾各部位，偶見(jiàn)于異位胰腺[2]。

肉眼觀察：胰島素瘤一般體積較小，表面光滑，呈圓形或橢圓形，偶為不規(guī)則形，多呈粉紅色或暗紅色，邊界清楚，質(zhì)地較軟或略硬。鏡下觀察：瘤細(xì)胞呈多角形，細(xì)胞界限模糊，胞漿稀疏較透亮；細(xì)胞核圓形或橢圓形，大小一致，染色質(zhì)均勻細(xì)致，核仁一般不易見(jiàn)到；瘤細(xì)胞成團(tuán)排列，與毛細(xì)血管關(guān)系密切，呈小結(jié)節(jié)或島狀；瘤細(xì)胞亦可呈腺腔樣排列，呈菊形團(tuán)狀，腺腔內(nèi)有時(shí)可見(jiàn)紅染分泌物，細(xì)胞多為柱狀，核在基底部；瘤細(xì)胞還可呈片狀分布。

2 臨床表現(xiàn)

胰島素瘤引起的臨床癥狀往往與血中胰島素的水平升高有關(guān)，以一系列低血糖癥狀為主。其典型臨床表現(xiàn)為：①陣發(fā)性發(fā)作的低血糖或昏迷、精神神經(jīng)癥狀；②發(fā)作時(shí)血糖低于 2.78 mmol/L；③口服或靜脈注射葡萄糖后，癥狀立即消失。這三項(xiàng)稱為胰島素瘤三聯(lián)征。但并非所有患者都有非常典型的癥狀，有的表現(xiàn)為慢性低血糖癥狀，如性格改變、記憶力減退、步態(tài)不穩(wěn)等，有時(shí)出現(xiàn)狂躁、幻覺(jué)、行為異常，以至被誤診為精神病。

胰島素瘤因其癥狀表現(xiàn)多樣而易被誤診為神經(jīng)官能癥、植物神經(jīng)功能紊亂、癲癇、精神分裂癥、腦瘤等[3]。近年來(lái)隨著分子生物學(xué)和診斷技術(shù)的飛速發(fā)展，人們對(duì)胰島素瘤的發(fā)病機(jī)制和診斷有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，為胰島素瘤的早期診斷和治療提供了新的思路，對(duì)胰島素瘤的診斷與治療有十分重要的意義。

3 發(fā)病機(jī)制

3.1 MEN1 基因

少數(shù)胰島素瘤患者具有一定的遺傳易感性。與其他常見(jiàn)消化道腫瘤不同的是，一些常見(jiàn)的癌基因（如 ras、c-Jun 和c-Fos 等）和抑癌基因（p53、Rb、DPC4、p16 等）在胰島素瘤中幾乎沒(méi)有改變[4]。MEN1 基因位于 11q13，是目前唯一研究得比較詳細(xì)且與胰島素瘤密切相關(guān)的抑癌基因。該基因含有 10 個(gè)外顯子，編碼一個(gè)含 610 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，即 menin。Menin 主要以核蛋白的形式與其他已知功能的蛋白質(zhì)相互作用，在調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、維持基因穩(wěn)定、調(diào)控細(xì)胞分裂和增殖中起重要作用[5]。Fontanière 等[6]發(fā)現(xiàn)胰島素瘤 MEN1+/– 小鼠有 56 個(gè)基因上調(diào)，194 個(gè)基因下調(diào)，這些基因與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因轉(zhuǎn)錄、蛋白代謝、細(xì)胞周期、細(xì)胞分化和糖類代謝有關(guān)，并進(jìn)一步通過(guò)聚類分析和免疫組化方法發(fā)現(xiàn)胰島素瘤的發(fā)生機(jī)制可能與 HOX 基因家族下調(diào)、細(xì)胞周期途徑及 IGF 途徑有關(guān)。其中 cyclin A2、B2、D2 過(guò)表達(dá)是胰島素瘤發(fā)生的早期事件；IGF2 表達(dá)上調(diào)是 menin失活導(dǎo)致腫瘤形成的主要因素之一，IGF2 表達(dá)上調(diào)與menin 缺乏后導(dǎo)致 IGF2 基因 CpGs 甲基化有關(guān)。House和 Schulick[7]同樣發(fā)現(xiàn) MEN1 基因突變?cè)谏l(fā)型胰島素瘤的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。有研究證實(shí) MEN1 抑癌基因的雜合缺失（loss of hetero-zygosity，LOH）在散發(fā)型胰島素瘤中起作用。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，惡性胰島素瘤的發(fā)生與 MEN1基因突變有關(guān)[8]。

3.2 染色體的雜合缺失和基因異常

最近有研究發(fā)現(xiàn) 1q 與 22q 的雜合缺失均與散發(fā)型惡性胰島素瘤的發(fā)病有關(guān)[9-10]。胰島素瘤（包括惡性胰島素瘤）的 3P、11q13、1p36 等位基因缺失，同時(shí)發(fā)現(xiàn)染色體 18q 的SMAD4/DPC4 在胰島素瘤中的活性被抑制或缺失，15q、9q34 增多[11]。Wang 等[12]研究發(fā)現(xiàn)人胰島素瘤中 G 蛋白活性多肽（GSA）和羧肽酶 E（CPE）表達(dá)上調(diào)，高水平的G 蛋白介導(dǎo)的信號(hào)通路，特別是 GSA 基因的高表達(dá)，在胰島素瘤的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮顯著作用；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)在人胰島素瘤的組織中與胰島素合成/分泌信號(hào)通路有關(guān)的基因高表達(dá)。CDH l 抑癌基因異常對(duì)散發(fā)性胰島素瘤的發(fā)生有一定作用[13]。此外，抑癌基因的甲基化也可能在胰島素瘤的發(fā)生中起作用，近期的研究發(fā)現(xiàn)胰島素瘤中錯(cuò)配修復(fù)基因異常，特別是 MLH1 基因發(fā)生高甲基化[14-15]；有研究報(bào)道胰島素瘤 p27 表達(dá)下調(diào)，并存在高 CpG 島甲基化[16]。

另外，王宣春[17]通過(guò)建立人胰島素瘤組織的基因表達(dá)譜，闡述了與胰島素瘤發(fā)生有關(guān)的基因表達(dá)：①參與蛋白分泌的基因在胰島素瘤組織中的表達(dá)種類和豐度都很高，這可能是胰島素瘤組織胰島素高分泌的原因，其中最有可能與胰島素高分泌有關(guān)的基因是：蛋白二硫化物酶A3（PDIA3）、轉(zhuǎn)位子相關(guān)蛋白 p（SSR2）、人 Sec24 蛋白D 異形體（hSec24Dp）、高爾基體 SNAP 受體復(fù)合物 I（GOS-28）、羧基多肽酶 E（CPE）、分泌粒素 B、接頭蛋白 4（AP4）和鈣結(jié)合蛋白促泌素（secretagogin，SCGN）；② Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶信號(hào)途徑可能在胰島素瘤的發(fā)生和胰島素的高分泌過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

3.3 Ghre1in 在胰島素瘤中的作用

Ghrelin 是由 28 個(gè)氨基酸組成的腦腸肽，是一種生長(zhǎng)激素促分泌素受體的內(nèi)源性配體。Ghrelin 的受體 GHS-R除存在于下丘腦以外，還分布于周圍組織，如胃、胰腺等。GHS-R 包括 GHS-R1a 和 GHS-R1b 2 種類型，GHS-R1a受體由 366 個(gè)氨基酸殘基組成，含 7 個(gè)跨膜域，是受體功能的主要形式，而 GHS-R1b 受體是 GHS-R1a 受體的羧基端被剪切后的一種形式，由 289 個(gè)氨基酸殘基組成，含 5 個(gè)跨膜域，因而無(wú)生物活性[18]。Ghrelin 與 1a 型受體結(jié)合后發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)胰腺多種組織細(xì)胞中均有GHS-R 表達(dá)[19-20]，少量 Ghrelin 免疫活性細(xì)胞散在分布于與胰腺導(dǎo)管相連的區(qū)域內(nèi)[21]，這些研究結(jié)果提示 Ghrelin可調(diào)節(jié)胰島素的分泌。另有研究發(fā)現(xiàn)，Ghrelin 與其受體結(jié)合后除了能促進(jìn)生長(zhǎng)激素（GH）釋放外，還可能在胰島素瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[22]。Volante 等[23]分析了 28 例PETs 組織中的 Ghrelin 蛋白和 mRNA 的表達(dá)情況，結(jié)果顯示：GHS-R1a 陽(yáng)性者均為胰島素瘤，且其 GHS-R1b 也呈陽(yáng)性表達(dá)。

3.4 Rap1/B-Raf 在胰島素瘤中的作用

研究發(fā)現(xiàn)絲氨酸-蘇氨酸激酶 B-Raf 在消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中是一個(gè)致癌基因，而小 G 蛋白 Rap1通過(guò)刺激絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）激活 B-Raf 信號(hào)。Karhoff等[24]研究發(fā)現(xiàn)在大鼠胰島素瘤 INS-1 中過(guò)表達(dá) Rap1 能激活依賴 ERK-2 的 MAPK 和依賴 ERK 的轉(zhuǎn)錄因子從而激活 B-Raf。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)胰島素瘤中 Rap1/B-Raf 過(guò)度表達(dá)，而用 B-Raf 的抑制劑則可抑制胰島素瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

3.5 端粒酶在胰島素瘤中的作用

端粒酶（telomerase）是一種自身攜帶模板的核糖核酸蛋白酶，它能夠利用自身 RNA 作為模板合成端粒 DNA，然后加到染色體末端防止端?？s短，使細(xì)胞具有繼續(xù)增殖的能力。人端粒酶由三部分組成：人端粒酶 RNA（hTR）、人端粒酶相關(guān)蛋白 1（hTPl）、人類端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT）。其中 hTERT 是人類端粒酶蛋白的催化亞單位，是端粒酶的限速成分，在端粒酶活性調(diào)節(jié)中起重要作用。侯敏[25]研究發(fā)現(xiàn) hTERT 在正常胰島 B 細(xì)胞組織沒(méi)有表達(dá)，但在惡性胰島 B 細(xì)胞瘤中的表達(dá)明顯高于良性胰島 B 細(xì)胞瘤，因此端粒酶活性增高可能是惡性胰島 B 細(xì)胞瘤發(fā)生機(jī)制之一。

4 診斷

4.1 定性診斷

胰島素瘤的定性診斷主要依賴于 Whipple 三聯(lián)征、低血糖發(fā)作時(shí)胰島素和血糖的比值（IRI/G）、C 肽測(cè)定以及72 h 饑餓實(shí)驗(yàn)等。正常人禁食一夜 IRI/G ＜ 0.3，胰島素瘤患者一般 IRI/G ＞ 0.4，但應(yīng)注意與應(yīng)用了外源性胰島素的患者相區(qū)別。C 肽測(cè)定：胰島素合成的過(guò)程中也產(chǎn)生大量的 C 肽，因此患者血漿中 C 肽也升高，臨床上可測(cè)定C 肽水平，將胰島素瘤引起的低血糖癥狀與外源性胰島素引起的低血糖相鑒別。胰島激動(dòng)實(shí)驗(yàn)：正常人靜脈注射胰泌素（2 U/kg）后，胰島素水平升高可達(dá) 200%，但胰島素瘤患者由于正常胰島 B 細(xì)胞被抑制，血漿胰島素水平不升高或升高不明顯[26]。72 h 饑餓誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)可以用來(lái)鑒定患者低血糖與其癥狀之間的關(guān)系，還可用于檢測(cè)患者低血糖時(shí)胰島素的水平。

4.2 定位診斷

胰島素瘤的定位診斷對(duì)其治療具有指導(dǎo)性意義。近年來(lái)，隨著診斷技術(shù)飛速發(fā)展，方法越來(lái)越多，例如螺旋 CT、磁共振成像（MRI）、超聲內(nèi)鏡（EUS）、腹腔鏡超聲等技術(shù)的應(yīng)用大大提高了胰島素瘤術(shù)前定位診斷。胰島素瘤一般體積較小，定位相對(duì)困難，增強(qiáng)螺旋 CT 可作動(dòng)脈期甚至多期掃描，有利于提高胰島素瘤的檢出率[27]，而目前新出現(xiàn)的能譜 CT 可進(jìn)一步提高胰島素瘤的檢出率[28]。研究發(fā)現(xiàn)在抑脂序列下，動(dòng)態(tài)增強(qiáng) MRI 檢查能提高胰島素瘤的診斷敏感性，胰島素瘤與周圍正常胰腺組織信號(hào)差異在 MRI 抑脂序列上較為明顯，掃描有利于病灶的檢出[29]。超聲內(nèi)鏡（EUS）術(shù)前定位胰島素瘤有更高的靈敏度。腹腔鏡超聲結(jié)合了腹腔鏡探查和術(shù)中超聲的優(yōu)勢(shì)，分辨率高，可以發(fā)現(xiàn)小于 l cm 的隱匿病灶。有研究證實(shí)，腹腔鏡超聲不但在術(shù)中定位準(zhǔn)確，有效地指導(dǎo)腫瘤的腹腔鏡手術(shù)摘除，避免損傷周圍組織結(jié)構(gòu)，而且創(chuàng)傷小、術(shù)中操作時(shí)間短，實(shí)現(xiàn)了胰島素瘤的微創(chuàng)治療[30]。螺旋 CT 聯(lián)合 EUS 或聯(lián)合超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺被認(rèn)為是對(duì)胰島素瘤最有效的檢查手段，其敏感性可高達(dá) 100%[31]，這可作為胰島素瘤的首選定位診斷方法。

5 治療

以往認(rèn)為外科手術(shù)切除腫瘤是治療胰島素瘤唯一有效的根治方法，但隨著診斷技術(shù)的進(jìn)步，定位診斷越來(lái)越明確，治療手段也更趨多樣化。腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，成為治療胰島素瘤的新方法，腹腔鏡下胰島素瘤剜除術(shù)可治療良性胰島素瘤，但對(duì)一些腫塊較大的良性胰島素瘤和懷疑惡性的胰島素瘤仍需開腹手術(shù)治療。李慶賀等[32]研究發(fā)現(xiàn)在術(shù)中向胰管插管注入美藍(lán)，聯(lián)合應(yīng)用全頻超聲乳化吸引刀切除腫瘤可明顯降低術(shù)后并發(fā)癥。對(duì)失去手術(shù)機(jī)會(huì)的惡性胰島素瘤及轉(zhuǎn)移者可選擇藥物局部化療和栓塞，除傳統(tǒng)藥物外，還有新藥如依維莫司和舒尼替尼等。最新報(bào)道的超聲引導(dǎo)下行針刺注射無(wú)水酒精也可治療胰島素瘤[33]。

總之，了解胰島素瘤的最新研究，對(duì)其早期診斷和治療方案的選擇具有十分重要的意義，但胰島素瘤發(fā)生機(jī)制還不是十分清楚，仍有待于進(jìn)一步的研究。

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