抗生素新靶位的研究進(jìn)展

李國(guó)梁，曹榮月，顧覺奮

目前臨床上應(yīng)用的大多數(shù)抗生素只能殺死或抑制指數(shù)方式增長(zhǎng)的細(xì)菌，而對(duì)慢速生長(zhǎng)的菌株沒有好的效果，因而容易產(chǎn)生二次感染，即疾病感染的持久性。而且大多數(shù)藥物是原有抗生素的衍生物，不能從根本上解決細(xì)菌的耐藥性。另外，臨床上許多致病菌不斷表現(xiàn)出耐藥性與多藥耐藥性（MDR），讓臨床治療微生物感染疾病更加捉襟見肘。致病菌常見的耐藥機(jī)制包括：①阻止藥物進(jìn)入細(xì)胞；②外排泵；③改變或修飾藥物作用的靶位；④產(chǎn)生鈍化酶；⑤形成救護(hù)機(jī)制，即形成新的代謝途徑代替原來被阻斷的代謝途徑來合成原來的代謝產(chǎn)物；⑥快速增長(zhǎng)和緩慢增長(zhǎng)的細(xì)菌，增殖和不增殖的細(xì)菌共存。要成為一種潛在的新穎的抗生素，其作用靶位一般應(yīng)具有如下特點(diǎn)：①靶點(diǎn)在真菌、細(xì)菌等微生物中廣泛存在；②靶點(diǎn)在真核細(xì)胞中不存在，即沒有毒性作用；③靶點(diǎn)參與真菌、細(xì)菌的致病過程；④能通過高通量篩選的方法篩選獲得活性化合物；⑤不產(chǎn)生交叉耐藥性。本綜述主要對(duì)多種潛在的新穎的藥物作用靶點(diǎn)進(jìn)行介紹，希望能為新型抗生素藥物的研發(fā)提供方向。

1 抗真菌藥物的新作用靶點(diǎn)

現(xiàn)階段臨床上應(yīng)用的抗真菌藥物主要有：丙烯胺類（如特比萘芬）、多烯類（兩性霉素 B 及制霉菌素）、唑類（如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等）和嘧啶類（如 5-氟胞嘧啶），它們的功能依次是作用于角鯊烯環(huán)氧化酶、真菌細(xì)胞膜、真菌細(xì)胞 P450 依賴酶以及干擾真菌核酸合成。但是這些抗真菌藥都對(duì)人體產(chǎn)生毒副作用，比如兩性霉素 B 對(duì)腎有一定的毒性，唑類藥物同時(shí)作用于真菌 P450 依賴酶和哺乳動(dòng)物的 P450 依賴酶，因此會(huì)對(duì)肝有一定的毒性等。新型作用靶點(diǎn)的研究將可以降低藥物毒副作用，目前研究較為集中的有如下幾點(diǎn)。

1.1 真菌細(xì)胞壁

細(xì)胞壁只存在于真菌細(xì)胞，哺乳動(dòng)物細(xì)胞不具有，真菌細(xì)胞壁的代謝在真菌生長(zhǎng)和分裂過程中發(fā)揮重要作用。細(xì)胞壁的功能是維持細(xì)胞內(nèi)滲透壓的平衡以及菌體的完整性，一旦遭破壞，菌體將溶解死亡。真菌細(xì)胞壁由幾丁質(zhì)、β-(1,3)-D-葡聚糖和甘露糖蛋白三種成分組成。抑制細(xì)胞壁組分的合成或破壞其結(jié)構(gòu)，可以達(dá)到抑制、殺滅真菌的效果。

尼柯霉素類藥物與棘白菌素類藥物是典型的以真菌細(xì)胞壁為靶點(diǎn)的抗真菌藥[1-2]。尼柯霉素類藥主要抑制真菌細(xì)胞壁專有的幾丁質(zhì)合成酶，干擾幾丁質(zhì)的合成。棘白菌素類藥能特異性抑制真菌細(xì)胞壁 β-(1,3)-D-葡聚糖的合成，是β-(1,3)-D-葡聚糖抑制劑。兩者通過破壞真菌細(xì)胞壁的完整性與細(xì)胞內(nèi)滲透壓使真菌細(xì)胞溶解死亡[3]。

1.2 延長(zhǎng)因子

延長(zhǎng)因子是蛋白合成時(shí)需要的水溶性蛋白因子，真菌細(xì)胞延長(zhǎng)因子主要包括：延長(zhǎng)因子 EF-1、EF-2 和 EF-3。它們是蛋白質(zhì)合成所必需的，參與 mRNA 核糖體解碼和多肽合成。真菌和哺乳動(dòng)物細(xì)胞中只有 EF-1 和 EF-2，并且其結(jié)構(gòu)與真菌細(xì)胞 EF-1 和 EF-2 差異很大，而 EF-3 為真菌所特有（哺乳動(dòng)物細(xì)胞中不存在），說明 EF-3 是抗真菌藥物設(shè)計(jì)中的重要靶點(diǎn)。至今還沒有發(fā)現(xiàn)選擇性作用于 EF-3的化合物，這暗示選擇性 EF-3 抑制劑將是一類很有潛力的廣譜抗真菌藥物。

目前已研發(fā)出的選擇性 EF-2 抑制劑，作用于蛋白質(zhì)的翻譯過程，比如糞殼菌素及其衍生物，在念珠菌和新型隱球菌中抑制蛋白合成效果較好[4]。另外研究發(fā)現(xiàn)，新型糞殼菌素及其衍生物 GM2211676、GM2237354 和 GM2193663在小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞真菌模型中有很好的體外抑制活性。

1.3 雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)

雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)通過影響相關(guān)基因的表達(dá)，從而間接地參與細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育與致病過程。雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)主要由組氨酸激酶（HK）和反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白（RR）組成。由于只有細(xì)菌、真菌細(xì)胞編碼 HK 與 RR 基因，而在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中不編碼，所以雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)是一種潛在的新型藥物靶位[5]。通過研發(fā)雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)抑制劑，開發(fā)出新型的藥物來應(yīng)對(duì)臨床常見耐藥菌將成為可能。

雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)作用過程：細(xì)胞膜的感受器激酶接收刺激信號(hào)后，自動(dòng)磷酸化一個(gè)保守的組氨酸殘基，然后該磷酸基轉(zhuǎn)移到反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白接受域一個(gè)保守的天冬氨酸殘基上，進(jìn)而活化或抑制反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白，最后激活或抑制基因表達(dá)。

目前，雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)在白色念珠菌中研究比較清楚，通過基因敲除技術(shù)，HK 及 RR 的功能已基本被確定，這些雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白在菌絲-孢子形態(tài)轉(zhuǎn)換、細(xì)胞適應(yīng)高滲透壓及氧化刺激、細(xì)胞壁生物合成以及毒力方面有著重要作用[6]。分別靶向 HK 與 RR 的藥物，都能很好地抑制雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)功能活性。但是，靶向雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中 HK 感受域由于選擇性較差將被淘汰，而靶向感受器的傳感域（傳出信號(hào)結(jié)構(gòu)）與靶向 RR 因其更加有選擇性與效果而成為研究重點(diǎn)。

2 抗細(xì)菌藥物的新作用靶點(diǎn)

2.1 雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)蛋白

雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)不僅存在于真菌細(xì)胞中，同時(shí)也存在于細(xì)菌細(xì)胞中，其機(jī)制與 1.3 相似。

2.2 細(xì)菌細(xì)胞分裂蛋白

細(xì)菌細(xì)胞分裂蛋白（FtsZ）是細(xì)胞分裂關(guān)鍵的蛋白，廣泛作用于細(xì)菌的細(xì)胞分裂。當(dāng)細(xì)胞分裂時(shí)，單體 FtsZ 蛋白依次連接，GTP 結(jié)合位點(diǎn)位于連續(xù)亞基軸連接界面，組裝形成極纖維，進(jìn)而在分裂位點(diǎn)形成與細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)表面鑲嵌的Z-ring（Z 環(huán)），此環(huán)所在的平面恰好平分待分裂母細(xì)胞。在 GTP 水解供能及眾多調(diào)節(jié)蛋白的作用下，Z-ring 參與DNA 的分離和細(xì)胞生長(zhǎng)等重要生理過程[7]。因此，F(xiàn)tsZ 蛋白為探尋抗菌新靶位提供方向，通過抑制 FtsZ 蛋白的組裝達(dá)到抗菌作用。

FtsZ 蛋白分子與真核微管蛋白有類似的結(jié)構(gòu)折疊，是結(jié)構(gòu)同族體。FtsZ 多聚體纖維結(jié)構(gòu)，N端擁有 GTPase 活性域和核苷酸連接域，兩者之間是一較長(zhǎng)間隙（cleft），而 C 端沒有特殊活性區(qū)域，部分序列可以進(jìn)入 cleft，調(diào)節(jié)N 端兩活性區(qū)域。而后形成的 FtsZ-ring 緊密拴住質(zhì)膜內(nèi)側(cè)，經(jīng) GTP 的重復(fù)水解，為質(zhì)膜收縮提供動(dòng)力并順利分裂細(xì)胞。

研究者普遍認(rèn)為，配基若結(jié)合單體蛋白更趨向抑制組裝，而結(jié)合多聚體上則促進(jìn)組裝過程。所以，可以直接以FtsZ 為靶位，如靶向 N 端的 GTPase 活性域和核苷酸連接域，從而影響或抑制組裝。另外，有研究表明，單體 FtsZ中都植入了啟動(dòng) FtsZ 組裝的開關(guān)（switch），而 C 端序列移向 N 端并關(guān)閉兩活性結(jié)構(gòu)域之間的 cleft 是組裝開關(guān)啟動(dòng)所必需的[7]。所以，尋找適合的配基，靶向此 cleft，阻止它的關(guān)閉，可達(dá)到抗菌作用。

2.3 氫化酶

氫化酶（hydrogenase）催化可逆氧化反應(yīng)（H22H +2e），在微生物（古生菌與細(xì)菌）生存中起到多種作用。研究表明，H2是一種潛在的抗氧化劑，并且能特異中和 OH·（羥基自由基）。已有研究預(yù)測(cè)，OH· 是抗生素與非特異性免疫系統(tǒng)誘導(dǎo)的殺菌的主要物質(zhì)[8]。除了靶點(diǎn)抗生素，其他主要的抗生素都能促進(jìn) G–與 G+菌產(chǎn)生高度有毒的OH·，最終導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞的死亡。OH· 主要通過改變?nèi)人嵫h(huán)（TCA）與超活化電子傳遞鏈（ETC）系統(tǒng)而殺菌。另外，通過（超氧陰離子）清除細(xì)菌也是非特異免疫系統(tǒng)抵抗病菌感染的重要機(jī)制。當(dāng)細(xì)菌被相應(yīng)的吞噬細(xì)胞吞沒，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH oxidase）就能產(chǎn)生。進(jìn)而破壞鐵硫族，將亞鐵離子進(jìn)行 fenton 反應(yīng)，產(chǎn)生 OH·，OH· 反過來損壞細(xì)菌 DNA、蛋白質(zhì)與脂類，從而殺滅細(xì)菌（圖 1）。但由于細(xì)菌本身氫化酶的存在，產(chǎn)生 H2，中和大部分 OH·，從而產(chǎn)生抗性。因此，靶向抑制氫化酶的生物活性分子有待發(fā)現(xiàn)。

2.4 維生素 H 蛋白連接酶

圖1 OH· 介導(dǎo)細(xì)菌死亡的共同途徑

維生素 H 蛋白連接酶（BPL）普遍存在于金黃色葡萄球菌、大腸桿菌及人體內(nèi)，主要是將輔因子 biotin 連接到依賴 biotin 的酶上，從而啟動(dòng)相應(yīng)酶的活性[9]。另外，BPL是所有 biotin 參與調(diào)節(jié)的生物事件的主要調(diào)節(jié)蛋白。如脂肪酸的生物合成是生物膜不可或缺的，而 BPL 又是脂肪酸的生物合成必不可少的。所以，在抗生素研究中，BPL 是種潛在新穎的藥物靶點(diǎn)。

在轉(zhuǎn)移輔因子 biotin 反應(yīng)中，首先是 biotin 與 ATP作用產(chǎn)生 biotinyl-5'-AMP，然后 biotinyl-5'-AMP 將 biotin轉(zhuǎn)移到依賴 biotin 的某特定賴氨酸殘基上。在這過程中，biotin 主要是促進(jìn)代謝產(chǎn)物的羧化作用。

2.5 RNA 聚合酶

細(xì)菌 RNA 聚合酶（RNA polymerase）是大部分細(xì)菌RNA 合成的關(guān)鍵酶，且其亞基序列高度保守而在真核RNAP I、RNAP II、RNAP III 的亞基序列中高度不保守。

Switch region，是細(xì)菌 RNAP 中一保守結(jié)構(gòu)域，由switch 1～switch 5 組成。大部分的細(xì)菌都含有此結(jié)構(gòu)域，并且非常保守；在轉(zhuǎn)錄起始時(shí)，RNAP 將 DNA 載入到RNAP 活性中心縫隙結(jié)構(gòu)，在此過程中，switch region 中的五部分結(jié)構(gòu)發(fā)生一系列變化，即通過調(diào)節(jié)信息交換與接觸，RNAP 關(guān)閉復(fù)合物（RPc）構(gòu)型轉(zhuǎn)向 RNAP 開放復(fù)合物（RPo），進(jìn)而啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄。如果一些化合物與 switch region結(jié)合后，可抑制 RNAP RPc 向 Rpo 的異構(gòu)化過程，使RNAP 失去活性，從而阻止轉(zhuǎn)錄，達(dá)到抗菌的效果[10]。所以 switch region 是一個(gè)新穎的潛在藥物作用新靶位。另外，switch region 與其他抗菌劑的靶點(diǎn)不同，不會(huì)出現(xiàn)交叉耐藥性，如與利福霉素結(jié)合位點(diǎn)不重疊。圖 2A 為 RPo，B 為RPc。

2.6 RNA 降解

病原菌（G–與 G+菌）或宿主細(xì)胞 mRNA 的周轉(zhuǎn)更替（即降解）過程均有特異的多蛋白復(fù)合物組成的降解體參與其中，其降解機(jī)制如圖 3[11]所示。

圖2 RNA 聚合酶夾與轉(zhuǎn)換區(qū)構(gòu)象

圖3 G– 菌（A）、G+ 菌（B）與真核（C）細(xì)胞 mRNA 降解的機(jī)制

2.6.1 G–菌 mRNA 降解機(jī)制 G–菌 mRNA 降解體是多蛋白復(fù)合物，由RhlB、enolase、PNPase 和 RNase E 組成（圖 3A）。RNase E 的內(nèi)切作用啟動(dòng) mRNA 的降解，RNase E 靶向切割 5' 端的單磷酸轉(zhuǎn)錄子（由三磷酸化轉(zhuǎn)錄子經(jīng) RppH 水解而得）；mRNA 降解依賴 RNase G、RNase P、RNase I 和 RNase III 4 種內(nèi)切酶，前 3 個(gè)主要切割單鏈 RNA（ssRNA），而 RNase III 識(shí)別并切割雙鏈RNA 的二級(jí)結(jié)構(gòu)（dsRNA）；經(jīng) 4 種內(nèi)切酶酶切而得到的大片段進(jìn)一步被 PNPase 或 3' → 5' 外切酶 RNase R 和RNase II 降解成更小片段；最后 3' → 5' 外切酶 Orn 則將小片段降解成單核苷酸。

2.6.2 G+菌 mRNA 降解機(jī)制 G+菌 mRNA 降解體也是多蛋白復(fù)合物，由 RNase J1、RNase J2、RNase Y、enolase、RNA helicase（CshA）、PNPase、phosphofructokinase（pfk）與 RnpA 構(gòu)成（圖 3B）。RNase J1 的內(nèi)部切割啟動(dòng) mRNA降解，RNase J1 趨向切割 5' 端的單磷酸轉(zhuǎn)錄子（由三磷酸化轉(zhuǎn)錄子經(jīng) RppH 水解而得）；其他降解體中關(guān)鍵內(nèi)切酶有RNase J2、RNase Y、RnpA 與 RNase III，前 3 個(gè)主要切割單鏈 RNA（ssRNA），而 RNase III 識(shí)別并切割雙鏈 RNA的二級(jí)結(jié)構(gòu)（dsRNA）；內(nèi)切酶降解所得片段進(jìn)而被 3' → 5'外切酶 PNPase 與 RNase R 降解成小片段；這些小片段再由 5' → 3' 外切酶 RNase J1 徹底降解成單核苷酸。

表1 抗細(xì)菌潛在新作用靶點(diǎn)的作用機(jī)制及其抑制劑

2.6.3 真核細(xì)胞 mRNA 降解機(jī)制 真核細(xì)胞 mRNA 的降解由外切體介導(dǎo)，此外切體由 Rrp41、Rrp42、Mtr3、OIP2、Rrp46 與 PM-Sc175 依次相接而成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)和 Rrp4、Rrp40 與 Cs14 構(gòu)成的帽子結(jié)構(gòu)兩部分組成（圖 3C）。另外，外切體的中心部分連接了 3' → 5' 外切酶 DIS3、PM-Sc1100 和 DIS3L（同時(shí)具有內(nèi)切活性）。多聚腺苷酶水解多聚尾與 Dcp1/Dcp2 復(fù)合物或內(nèi)切酶 DIS3L 脫去5' 端的帽子結(jié)構(gòu)，促進(jìn) mRNA 降解起始；沒帽子和尾巴的mRNA 極易被 3' → 5' 外切酶 DIS3、PM-Sc1100、DIS3L和 5' → 3' 外切酶 XRN1 或 XRN2 降解。

通過了解上述 3 種機(jī)制，再考慮每種細(xì)菌降解體中酶的保守性和同源性，經(jīng) ESKAPE 病原體核糖核酸酶實(shí)驗(yàn)，得到結(jié)論：G+菌的 RNase J1、G–菌的 RNase E、G+及 G–菌的 RNase P 與 RnpA 兩者中的蛋白成分均是潛在的抗生素作用的新穎靶位。

2.7 rpoD 基因

rpoD（編碼 RNA 聚合酶起始因子 σ）廣泛存在于耐藥菌與多藥耐藥G–菌（MDR-GNB）等細(xì)菌中，高度保守，且在真核細(xì)胞的基因沒有同源序列，主要是編碼 DNA 轉(zhuǎn)錄過程中必不可少的 σ 因子[12]。rpoD 是有義鏈轉(zhuǎn)錄所得mRNA 的一段基因序列，反義鏈轉(zhuǎn)錄的 RNA 能與之完全互補(bǔ)配對(duì)。所以，通過提取、人為合成一段反義寡核苷酸序列，或再將其修飾，與 rpoD 互補(bǔ)配對(duì)，就可達(dá)到抑制或減弱 rpoD 的表達(dá)，獲得抗菌效應(yīng)，即反義抗生素（反義寡核苷酸序列或其衍生物）。PPNA06 是目前發(fā)現(xiàn)的一種反義肽核酸復(fù)合物，即一段反義 RNA 衍生物，能與 rpoD 互補(bǔ)配對(duì)，能很好地減弱或抑制 rpoD 基因的表達(dá)。

2.8 核糖開關(guān)

核糖開關(guān)（riboswitches）是 mRNA 中的某區(qū)域，能依據(jù)細(xì)胞內(nèi)各種代謝產(chǎn)物與第二信使的濃度大小調(diào)節(jié)相應(yīng)基因表達(dá)；riboswitches 廣泛存在于細(xì)菌中，而在真核細(xì)胞中幾乎不存在；riboswitches 調(diào)控致病菌中許多重要基因，并且它的配基結(jié)合口袋擁有多種多樣的識(shí)別微型分子機(jī)制[10]。Riboswitches 主要擁有適配區(qū)和表達(dá)平臺(tái)兩區(qū)域。通過設(shè)計(jì)微型分子與適配區(qū)結(jié)合，改變相應(yīng)核苷酸序列的折疊，從而改變對(duì)應(yīng)的功能活性；而表達(dá)平臺(tái)則是將微型分子與適配區(qū)結(jié)合的信號(hào)傳導(dǎo)至基因表達(dá)系統(tǒng)。兩者協(xié)同調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)，通常是抑制或衰減基因的表達(dá)，從而達(dá)到抗菌作用。通過高通量篩選技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了以核糖開關(guān)為靶點(diǎn)的幾種先導(dǎo)化合物，如玫瑰黃色素（roseoflavin）、吡啶硫胺（pyrithiamine，PT）、L-氨乙基半胱氨酸（L-aminoethylcysteine）、DL-4-氧代賴氨酸（DL-4-oxalysine）等[13]。

2.9 NDM-1

β-內(nèi)酰胺 B 類酶 NDM-1 廣泛存在于超級(jí)細(xì)菌中，能分解多種 β-內(nèi)酰胺類抗生素，是人類治療超細(xì)菌感染疾病的挑戰(zhàn)。以 NDM-1 為作用靶點(diǎn)，探尋抑制 NDM-1 酶活性的抗生素越來越受注視。經(jīng)研究表明，NDM-1 具有多種β-內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)合域，能將 β-內(nèi)酰胺類抗生素充當(dāng)?shù)孜?，并將其分解。這種底物結(jié)合的方式并不導(dǎo)致 NDM-1 的變構(gòu)，即活性不改變。所以，應(yīng)該尋求能與 NDM-1 以抑制劑結(jié)合的方式結(jié)合的微分子配基，并與 β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，達(dá)到抗菌效果。

小結(jié)抗細(xì)菌潛在新作用靶點(diǎn)的作用機(jī)制及其抑制劑，并歸納于表 1 中。

3 抗病毒、抗腫瘤藥物作用新靶點(diǎn)

逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）是 HIV 復(fù)制過程中不可或缺的，通過設(shè)計(jì)與 RT 結(jié)合的微型化合物，篩選能抑制 RT 活性的化合物，從而達(dá)到抗病毒的功效[8]。

HIV 復(fù)制期，逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）具有兩種活性：一是相當(dāng)于聚合酶參與病毒 RNA 逆轉(zhuǎn)錄合成DNA；二是相當(dāng)于核糖核酸酶降解親代 RNA 逆轉(zhuǎn)錄合成的 DNA。RT 的這兩種功能活性在 HIV復(fù)制期間是必不可少的。目前已知的RT 抑制劑，大多是抑制 RT 聚合活性，而不是抑制 RT 的降解活性。另外，加上 HIV 的經(jīng)常性變異，RT 的 RNase H 功能區(qū)在抗病毒藥物研究中將是個(gè)誘人的藥物靶點(diǎn)。

4 結(jié)論

由于細(xì)菌表現(xiàn)快速增長(zhǎng)和緩慢增長(zhǎng)、增殖和不增殖等多種生活特性，臨床上許多抗生素對(duì)真菌、細(xì)菌感染疾病的作用持續(xù)下降，并且通常存在一定的毒副作用。真菌、細(xì)菌的耐藥性與抗生素功效的局限性越來越成為挑戰(zhàn)。探索新的藥物作用靶點(diǎn)，研制新穎的高效、安全的抗菌藥物成了當(dāng)今的迫切要求。可喜的是，目前該領(lǐng)域的研究正在持續(xù)深入，相信不久的將來會(huì)有更多高效低毒的新型抗生素問世。

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