性發(fā)育異常19例的臨床診治分析

史 策，賈贊慧，孫 鴿，沈歆旸，鄭桂英*

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科,吉林 長春130041；2.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 婦產(chǎn)科,廣東 廣州510282)

性發(fā)育異常(DSD)包括一大組疾病，這些疾病的病人在性染色體、性腺、外生殖器或性征方面存在一種或多種先天性異?；虿灰恢?。既往稱兩性畸形，2006年歐洲及美國兒科內(nèi)分泌學(xué)會(ESPE/LWPES)提出DSD的概念，并建議摒棄帶有歧視含義的傳統(tǒng)命名。該病較為罕見，臨床發(fā)病率約為1/(4500-5500)[1]。根據(jù)染色體核型可將DSD疾病分成3大類，即染色體異常型DSD，46，XX型DSD和46，XY型DSD。本文收集了2008年1月至2016年7月本院婦產(chǎn)科與泌尿外科收治DSD共19例，對其行回顧性分析。

1 病例資料

本次收集DSD患者共19例。社會性別為男性者2例，女性17例。就診年齡3-31歲，平均(17.63±7.88)歲。其中11例為首次確診，8例曾于外院確診，平均首次確診年齡(13.84±6.78)歲。

本組19例患者表型男型2例，女型17例，主要以青春期后無月經(jīng)或發(fā)現(xiàn)外陰畸形為原因就診。19例均行染色體核型分析；18例行婦科超聲檢查，10例探及子宮樣回聲；19例患者均行腎輸尿管超聲，均未發(fā)現(xiàn)異常。4例行雙側(cè)腎上腺CT，3例可見腎上腺回聲增粗。除2例兒童期患者外，均行性激素6項檢測，10例同時行皮質(zhì)醇、醛固酮及ACTH檢測(見表1)。

17例選擇女性社會性別，選擇男性社會性別者1例，全部接受手術(shù)治療；1例患者年齡較小，未作出性別選擇。接受皮質(zhì)醇替代治療者10例，術(shù)后輔助性激素補充治療者11例(見表2)。

46,XX型DSD 13例。其中先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)10例，就診年齡3-31歲，平均(18.20±8.48)歲，社會性別均為女性。呈女性表型，有不同程度男性化及月經(jīng)失調(diào)。陰蒂肥大、陰唇不同程度融合并伴陰道狹窄。10例患者性激素檢測結(jié)果示T增高，4例伴E2減低。超聲檢查可見子宮、卵巢，3例行CT檢查見腎上腺增粗。該組患者均行外陰整形術(shù)。并予皮質(zhì)醇激素替代，5例患者術(shù)后行雌、孕激素周期序貫療法。

尿生殖竇發(fā)育異常1例，出生后即發(fā)現(xiàn)外陰似男型，至青春期月經(jīng)正常來潮，外陰畸形未見加重，陰蒂肥大似小陰莖，長約1.0 cm，尿道外口與陰道外口融合，陰道上2/3形態(tài)正常。超聲檢查見正常子宮、卵巢，內(nèi)分泌6項均正常范圍。行外陰矯形術(shù)、陰蒂海綿體切除術(shù)。

2例社會性別為男，1例患兒因隱睪、尿道下裂行陰莖直立術(shù)、尿道修補術(shù)及腹股溝腫物切除術(shù)，術(shù)中意外發(fā)現(xiàn)輸卵管組織，家屬選擇男性社會性別，拒絕探查性腺。1患兒超聲檢查未探及子宮、卵巢等，外陰男型，陰囊空虛，患兒家屬拒絕手術(shù)探查性腺。

表1 19例性發(fā)育異?；颊叩呐R床特征

注：T睪酮，E2雌二醇，ACTH促腎上腺皮質(zhì)激素，尿17-KS 尿17-酮類固醇

表2 18例手術(shù)患者的臨床診斷及治療方案

該組病例共6例，社會性別均為女性。雄激素不敏感綜合征(AIS)5例，其中完全性雄激素不敏感綜合征(CAIS)3例，女性表型，乳腺發(fā)育良好，外陰女型，可探及盲端陰道3-7 cm不等。不完全性雄激素不敏感綜合征(PAIS)2例，女性表型，但有男性化表現(xiàn)，體格較同齡女性高大，腋毛、陰毛濃密，乳腺發(fā)育不良，有小喉結(jié)。陰蒂肥大，大小陰唇不同程度融合，陰道為盲端。5例患者超聲檢查均未探及子宮及卵巢回聲。行隱睪切除術(shù)，術(shù)后行雌激素替代治療維持女性第二性征。2例PAIS患者行外陰整形術(shù)切除肥大陰蒂及陰道成形術(shù)。

5-α還原酶缺陷1例，15歲，出生時外陰正常女型。青春期始出現(xiàn)陰蒂增大，似小陰莖，長約6 cm?？商郊懊ざ岁幍篱L5 cm，無月經(jīng)來潮及第二性征發(fā)育。內(nèi)分泌6項示T呈男型水平。腹腔鏡探查雙側(cè)腹股溝管內(nèi)口處見睪丸及附睪，無子宮、輸卵管。行雙側(cè)睪丸切除術(shù)、陰蒂海綿體切除術(shù)，術(shù)后予雌激素替代治療。

2 討論

性發(fā)育是一個復(fù)雜的連續(xù)過程，包括了原始性腺形成睪丸或卵巢(性別決定)和內(nèi)外生殖器分化(性分化)及發(fā)育。此過程中任何步驟異常均可導(dǎo)致DSD的發(fā)生。

DSD的發(fā)病機制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，但病因與臨床表現(xiàn)不存在嚴(yán)格對應(yīng)關(guān)系。患者主要表現(xiàn)為內(nèi)外生殖器發(fā)育異常、第二性征發(fā)育異常以及性腺功能異常的伴隨癥狀，如身高發(fā)育異常、骨質(zhì)疏松等，CAH患者可同時合并腎上腺皮質(zhì)功能減低及水鹽代謝失衡。大部分DSD患者出生時即可出現(xiàn)外陰性別模糊，且隨著年齡增長，這種外陰發(fā)育異常體內(nèi)異常激素水平作用下進行性加重，但亦有部分類型DSD如46，XY型DSD中5-α還原酶缺陷、CAIS患者，出生時外陰可為完全女型，青春期起始出現(xiàn)不同程度男性化。接近60%的5α-還原酶缺陷患者及全部CAIS患者出生時均被認(rèn)定為女性性別[2,3]，至青春期性腺功能啟動后，因女性原發(fā)性閉經(jīng)或出現(xiàn)進行性加重的男性化體征而就診，此時患者已形成性心理及性別角色，易造成性別認(rèn)知的混亂。同時進行性加重的男性化體征也增加了手術(shù)矯形的難度。故而對于DSD患者早期診斷是改善預(yù)后的重要因素。

DSD患者的明確診斷有賴于實驗室診斷、染色體核型及基因?qū)W檢測，對于出生后存在外陰性別模糊、女性生殖器陰蒂肥大、腹股溝或陰唇腫物、男性生殖器伴明顯小陰莖或雙側(cè)隱睪及尿道下裂者、有DSD家族史等疑有性發(fā)育異常的新生兒；或青春期發(fā)育延遲、女性男性化、第二性征不發(fā)育、男性乳房發(fā)育或周期性血尿等癥狀的患兒，應(yīng)注意行DSD評估。一線檢查包括X/Y染色體核型及特異性探針檢測、盆腹腔影像學(xué)檢查、17-羥孕酮、睪酮及促行性腺激素、抗苗勒氏管因子、血清離子及尿液化驗等[4]。對于一線篩查存在異常者，應(yīng)根據(jù)異常指標(biāo)選擇進一步檢查化驗，如對疑為CAH者行ACTH興奮試驗評估腎上腺分泌功能，疑有隱睪或需鑒定性腺類型則可先行hCG興奮試驗，必要時需行性腺探查。分子水平的基因?qū)W檢測有助于DSD的病因?qū)W診斷，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)80%的46，XX卵睪型性發(fā)育異?；颊叽嬖赟RY基因，另外20%患者可通過基因芯片技術(shù)檢測到SOX9或SOX3重拍或SOX9拷貝數(shù)異常[5]。盡管近年來基因檢測研究不斷深入，但由于現(xiàn)有基因?qū)W檢測成本較高、質(zhì)量管理難度大，臨床上開展較為困難。

DSD患者的治療關(guān)鍵是性別選擇，影響性別選擇的主要因素包括DSD的類型、生殖器表型、手術(shù)方法、潛在生育能力、是否需要長期激素替代治療、患者及家屬心理認(rèn)同及某些特殊文化習(xí)俗等[6]。確定性別后，對于異常發(fā)育的外陰可行手術(shù)整形，目前對于DSD患者的手術(shù)時機選擇仍有爭議，基于尊重人權(quán)的原則，延遲至青春期后手術(shù)似乎更有利于患者本人基于個人意愿做出合理性別選擇[7]。但在卵睪型DSD中，發(fā)不良睪丸及卵睪中睪丸組織約2.6%合并具有潛在惡性的生殖細胞腫瘤[8]，性腺發(fā)育不全者約30%-60%發(fā)生生殖細胞腫瘤，因此診斷明確后應(yīng)盡早切除未分化的性腺、卵睪或發(fā)育不良的睪丸[9]。

性腺功能低下、性腺發(fā)育不全或分配性別后切除性腺者應(yīng)給予性激素補充療法，促進身高發(fā)育、維持第二性征并預(yù)防骨質(zhì)疏松。CAH患者因皮質(zhì)醇合成功障礙，T合成增多，過量雄激素加速骨骺愈合，患者兒童期身高發(fā)育較早，但最終身高往往矮小。需終生皮質(zhì)醇替代治療，治療效果與診治時機密切相關(guān)，及時正確的治療可以使患者達到理想的最終身高，避免不必要的男性化，并有望恢復(fù)正常排卵及生育功能[10]。

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