烏頭堿心臟毒性作用機制的研究進展

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毛莨科烏頭屬植物的主要藥用成分為二萜類生物堿，烏頭堿為主要活性代表成分，研究表明，烏頭堿具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤等藥理作用，具有極高的藥用價值[1-5]。烏頭屬植物是一類非常重要的藥用植物，用作中藥已有約2000年的歷史[6]。截至2006年，世界上已知烏頭屬植物超300種[7]，而我國約有200種，多數(shù)分布于四川西部、云南北部以及西藏東部的高山地帶；2015版中國藥典[8]中收載了附子、川烏等烏頭屬植物，烏頭屬植物在臨床中應(yīng)用極為廣泛。然而烏頭堿的治療窗窄，藥效與毒性并存，限制了烏頭屬植物的臨床應(yīng)用。根據(jù)烏頭堿不同給藥途徑，小鼠的半數(shù)致死量(LD50)值分別為[9-12]：0.1 mg/kg～0.12 mg/kg(靜脈注射)、0.22 mg/kg～0.27 mg/kg(腹腔注射)、0.27 mg/kg～0.31 mg/kg(皮下注射)、1.0 mg/kg～1.8 mg/kg(口服)，小鼠在給予烏頭堿后，均表現(xiàn)出口吐白沫、大小便失禁、呼吸急促、抽搐、僵直等中毒癥狀，嚴(yán)重者致死，解剖死亡小鼠可見心肌肥大、肺部水腫、胃脹、肝臟發(fā)黑等毒理表現(xiàn)，可見烏頭堿的毒性強烈，臨床上應(yīng)該謹慎使用。2015版《中國藥典》規(guī)定[8]，烏頭堿的總量應(yīng)為0.1%～0.5%，附子中所含雙酯型生物堿(烏頭堿、新烏頭堿和次烏頭堿)不得超過0.02%，以控制藥物毒性，確保臨床安全用藥。早在幾千年前，古人對烏頭類中藥的毒性就有明確的認識，《本草綱目》中便載有“烏附毒藥，非危病不用”[13]；《神農(nóng)本草經(jīng)》以上中下品來區(qū)分藥物毒性，并將附子列為下品。事實上，誤服烏頭類藥物導(dǎo)致烏頭堿中毒的案例屢見不鮮。國外也早有記錄[14]，17例誤服草烏頭的病人均在2 h就表現(xiàn)出明顯的烏頭堿中毒癥狀，如心律失常、室性心動過速、心房顫動等，且最終導(dǎo)致2例病人死亡；Liu等[15]報道了7例烏頭堿中毒病人，其中6例是飲用了含烏頭的藥液，另1例則是直接服用了含有烏頭的中藥導(dǎo)致死亡；2008年有報道稱一名北美男子因食用烏頭類藍色花朵導(dǎo)致死亡[16]。

因其毒性，烏頭堿在臨床上的應(yīng)用大大受限。對于烏頭堿中毒，目前治療上尚無特效解毒劑，僅只能對癥治療。循環(huán)系統(tǒng)損害是急性烏頭堿中毒最顯著特點，而室性心律失常是最多見、最致命的危險因素和救治重點。心臟負責(zé)血液運行和輸送氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)及代謝產(chǎn)物，人體攝入的化學(xué)物質(zhì)，多先經(jīng)吸收入血，再由心血管系統(tǒng)運送到靶器官或靶組織進而發(fā)揮效用，心臟通常是最早與吸收物質(zhì)接觸的器官，研究藥物是否具有心臟毒性以及作用機制對臨床上安全合理用藥有重要意義。因此將重點放在對烏頭堿心臟毒性的作用機制研究上是有依據(jù)可循的。本文對烏頭堿心臟毒性的作用機制進行總結(jié)分類，為烏頭堿的減毒、解毒方法以及臨床上安全使用烏頭屬類植物提供一定的參考思路。

1 烏頭堿心臟毒性作用機制

烏頭堿毒性強烈，烏頭堿中毒的癥狀多表現(xiàn)為心律失常，但心臟毒性的作用機制不明。目前，通過研究鈉離子通道(INa)、能量代謝、氧化損傷等方面，烏頭堿心臟毒性的作用機制取得了一定的進展。

1.1 離子通道 心肌細胞膜上有多種離子通道，包括鈉通道、鉀通道和鈣通道，離子通道功能異常時，心肌中各通道間的比例會受到破壞，進而誘發(fā)心臟疾病。

1.1.1 對鈉離子通道的影響 當(dāng)前普遍研究認為，烏頭堿的心臟毒性與鈉通道有關(guān)，烏頭堿能誘導(dǎo)心肌細胞鈉離子通道開放，加速鈉離子內(nèi)流，促使細胞膜去極化，從而引發(fā)心律失常[17]。龔冬梅等[18]通過研究發(fā)現(xiàn)，烏頭堿對INa有促進作用，導(dǎo)致動作電位時程延長，加大快速性心律失常的發(fā)生風(fēng)險；Zhou等[19]發(fā)現(xiàn)氯離子通道阻斷劑通過降低烏頭堿導(dǎo)致的INa升高，進而抑制烏頭堿所致的心律失常發(fā)生；劉巖[20]應(yīng)用RT-PCR觀察SCN5A離子通道基因mRNA的表達，烏頭堿染毒心肌細胞組的SCN5A基因mRNA水平明顯高于正常組，表明烏頭堿能增強SCN5A的表達，而SCN5A是心臟鈉通道的基因，SCN5A的異常增高會導(dǎo)致鈉離子內(nèi)流增加，進而誘發(fā)嚴(yán)重心律失常。

1.1.2 對鈣離子通道的影響 另外，大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)烏頭堿除了影響鈉通道導(dǎo)致心臟毒性，對鈣通道也有影響。陳龍等[21]發(fā)現(xiàn)心肌細胞染毒50 μg/mL烏頭堿后，L型鈣通道(ICa-L)的活動受到明顯抑制，表現(xiàn)為開放時間縮短，開放頻率下降，關(guān)閉時間延長，表明烏頭堿具有顯著的鈣通道阻滯作用；龔冬梅等[18]研究發(fā)現(xiàn)烏頭堿能促進L型鈣通道作用，證明烏頭堿能促進鈣內(nèi)流；Sun等[22]發(fā)現(xiàn)烏頭堿能導(dǎo)致鈣離子超載并通過p38 絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路導(dǎo)致心肌細胞凋亡，推測烏頭堿可能對大鼠心肌細胞內(nèi)Ca2+水平進行調(diào)控，使胞漿處于持續(xù)性高[Ca2+]i狀態(tài)，引起胞漿鈣超載，導(dǎo)致心律失常；Fu等[23]認為烏頭堿打亂了細胞中Ca2+的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，進而增加心律失常的發(fā)生，2型利阿諾定受體(type 2 ryanodine receptor，RyR2)是心臟鈣離子釋放通道之一，他們發(fā)現(xiàn)烏頭堿可增加RyR2蛋白的表達，且在RyR2敲除的心肌細胞中，基本消失的Ca2+自發(fā)性振動可被烏頭堿重新誘導(dǎo)，因此，認為烏頭堿誘導(dǎo)心律失常與RyR2有關(guān)聯(lián)性。

1.1.3 對鉀離子通道的影響 鉀離子通道同樣受到烏頭堿的影響，李宏杰等[24]用1 μmol/L烏頭堿建立心律失常模型，發(fā)現(xiàn)烏頭堿可引起大鼠心室肌細胞內(nèi)向整流鉀通道(Ik1)異常；龔冬梅等[18]研究發(fā)現(xiàn)烏頭堿有促進Ik1作用，同時對瞬時外向鉀電流(Ito)有抑制作用；董晞等[25]應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)法檢測烏頭堿誘導(dǎo)大鼠心肌細胞Ito通道上Kv4.3的mRNA表達，發(fā)現(xiàn)烏頭堿可降低Kv4.3 mRNA的表達，引起大鼠心肌細胞Ito電流通道的改變，最終誘發(fā)心律失常。

心肌細胞上各種離子通道共同作用維持著心臟的正常電生理活動，因此心肌細胞上離子通道出現(xiàn)異常，會導(dǎo)致心臟的電生理活動出現(xiàn)異常，進而誘發(fā)心律失常。結(jié)合以上研究，可發(fā)現(xiàn)烏頭堿對細胞膜上的鈉、鉀和鈣電流均有不同程度的影響，以上離子通道在維持心臟電生理活動中都發(fā)揮著重要作用。就烏頭堿心臟毒性作用機制方面，一般主要認為是烏頭堿興奮鈉通道的作用結(jié)果，即烏頭堿誘導(dǎo)鈉通道開放，改變細胞內(nèi)鈉離子濃度；此外，烏頭堿對鉀、鈣離子通道的作用在烏頭堿心臟毒性方面也占有非常重要的位置，烏頭堿引起心律失常是由單獨的細胞內(nèi)鈉超載、鈣超載或鈉、鈣共同超載造成的依然存在爭議，關(guān)于烏頭堿對細胞膜上離子通道的影響仍需進一步研究，以揭示烏頭堿心臟毒性的作用機制，為臨床預(yù)防和治療烏頭堿引起的心律失常的藥物選擇提供理論支持。

1.2 能量代謝 早有報道稱烏頭堿會導(dǎo)致線粒體腫脹以及髓樣變化等形態(tài)變化[26]。李宏等[27-28]以1/6LD50的量灌服烏頭堿(1.46 mg/kg)制作大鼠烏頭堿中毒模型，染毒24 h后提取心肌組織，發(fā)現(xiàn)心肌細胞大部分線粒體細胞色素氧化酶(CCO)失活、琥珀酸脫氫酶(SDH)反應(yīng)為陰性，CCO是呼吸鏈的最后一個酶環(huán)節(jié)，代表烏頭堿干擾了呼吸鏈的電子傳遞，SDH是三羧酸循環(huán)的標(biāo)志酶之一，代表烏頭堿抑制心肌大部分線粒體的三羧酸循環(huán)，導(dǎo)致線粒體有氧代謝障礙。梁強榮等[29-30]以1/6LD50的量灌服烏頭堿(1.46 mg/kg)制作大鼠烏頭堿中毒模型，染毒后提取心肌組織，通過光鏡和電鏡觀察發(fā)現(xiàn)心肌細胞大部分還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸脫氫酶(NADHD)活性降低，乳酸脫氫酶(LDH)活性增強，NADHD是NADH氧化呼吸鏈的第一個酶環(huán)節(jié)，代表烏頭堿通過影響呼吸鏈對細胞能量代謝造成的影響，LDH是無氧氧化的標(biāo)志酶，心肌內(nèi)LDH表達增強代表糖酵解增強，進而引起心肌乳酸鹽含量增高，導(dǎo)致心功能異常。因此可進一步推測烏頭堿對心肌產(chǎn)生的毒性可能是通過調(diào)節(jié)心肌線粒體中4種呼吸酶的活性，從而抑制心肌三羧酸循環(huán)和呼吸鏈的氧化磷酸化作用，造成心肌有氧代謝障礙，導(dǎo)致心功能異常；此外，與對照組相比，烏頭堿染毒組中線粒體存在明顯的形態(tài)損害，酶反應(yīng)呈陰性，且多數(shù)酶定位異常。張雪等[31]對原代培養(yǎng)的心肌細胞給予烏頭堿，發(fā)現(xiàn)心肌細胞中糖原、CCO以及SDH含量均降低，LDH含量明顯增加，也表明烏頭堿對心肌細胞的能量代謝有阻礙作用。

心臟通過能量代謝將脂肪酸或葡萄糖中的化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機械能發(fā)揮其正常功能。一旦能量代謝出現(xiàn)異常，三磷酸腺苷(ATP)生成不足，心臟便會出現(xiàn)機械故障。而線粒體是細胞產(chǎn)能和供能的主要細胞器，因此心臟的功能與細胞中線粒體的狀態(tài)息息相關(guān)。從以前研究可以看出，烏頭堿對心肌細胞中線粒體的影響較大，無論是對線粒體形態(tài)還是對線粒體相關(guān)的呼吸酶均有不同程度的損害，推測烏頭堿心臟毒性的作用機制可能是通過影響線粒體進而造成心肌細胞的能量代謝異常，最后導(dǎo)致心臟的機械故障。

1.3 細胞凋亡 循環(huán)系統(tǒng)損害是急性烏頭堿中毒最顯著特點，而室性心律失常是最多見、最致命的危險因素和救治重點。謝曉芳[32]以不同烏頭堿濃度(3%、2%、1%、0.5%、0.2%、0.1%、0.05%、0.01%、0.001%)給予心肌細胞后進行MTT檢測，發(fā)現(xiàn)烏頭堿組OD值顯著低于正常組，表明烏頭堿對心肌細胞具有明顯毒性，造成心肌細胞凋亡；雷懷成等[33]通過灌胃烏頭堿(1.46 mg/kg)觀察大鼠的心肌病理變化，在大鼠中毒后的1 d、2 d、3 d、5 d分別取心臟進行形態(tài)學(xué)觀察，發(fā)現(xiàn)心肌間質(zhì)淤血，部分心肌嗜酸性變，核濃縮，通過免疫組化染色可見明顯的心肌細胞凋亡，且心肌細胞凋亡數(shù)明顯高于正常對照組。

Fornes等[34]對20例因致心律失常右室心肌病猝死的病人進行尸檢，認為心律失?？赡芘c細胞凋亡有關(guān)。細胞凋亡又稱程序性細胞死亡，是由體內(nèi)外多因素觸發(fā)細胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序而導(dǎo)致細胞死亡的過程。不同于細胞壞死，凋亡的變化多集中在細胞核上，有研究認為線粒體能通過釋放細胞色素c(CytC)和凋亡誘導(dǎo)因子使細胞凋亡，心肌細胞凋亡在心力衰竭、心律失常等相關(guān)心血管疾病中可能有著重要作用[35]。因此，烏頭堿可導(dǎo)致心肌細胞的大量凋亡，而細胞凋亡與心臟正常的功能維持息息相關(guān)，推測細胞凋亡也是烏頭堿的心臟毒性作用機制之一。

1.4 細胞縫隙連接通道 縫隙連接通道是脊椎動物體內(nèi)廣泛存在的一種細胞間連接形式，縫隙連接對細胞間的信號傳導(dǎo)具有重要作用。心臟的縫隙連接通道[36]多由Cx40、Cx43組成，在心室肌細胞中以Cx43含量最為豐富，而心房肌細胞中則以Cx40含量居多。

近年來，越來越多的研究都證實了縫隙連接通道對心血管疾病產(chǎn)生的影響。有研究表明Cx40表達的降低加大了房性心律失常的易感性[37]；此外，Gutstein等[38]研究敲除Cx43基因小鼠的心臟，發(fā)現(xiàn)心臟仍具有正常的結(jié)構(gòu)和收縮功能，但發(fā)現(xiàn)心室傳導(dǎo)速度明顯減慢，且成長至2周～3周后開始出現(xiàn)突發(fā)性小鼠死亡，認為Cx43表達的降低會加大自發(fā)性室性心律失常性猝死的風(fēng)險。

對于烏頭堿與心肌細胞縫隙連接通道的關(guān)系，Zhang等[39]研究發(fā)現(xiàn)用含烏頭堿的培養(yǎng)基培養(yǎng)心肌細胞后，雖然心肌細胞Cx43蛋白總量不變，但能誘發(fā)Cx43蛋白脫磷酸化，Cx43蛋白分子的構(gòu)象改變，且呈濃度依賴性，而Cx43蛋白磷酸化的主要作用是維持縫隙連接通道開關(guān)狀態(tài)的穩(wěn)定以及改變通道在兩種狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的動力學(xué)變化，異常的磷酸化狀態(tài)會導(dǎo)致心房電生理特性的改變，從而導(dǎo)致心律失常[20]；李志勇等[40]在給予心肌細胞次烏頭堿后發(fā)現(xiàn)心肌細胞內(nèi)游離的Ca2+濃度升高，Cx43蛋白表達下降，認為次烏頭堿通過增高細胞內(nèi)Ca2+濃度加大心肌細胞中Cx43蛋白的降解，致使Cx43蛋白表達降低，最終增加心律失常的患病風(fēng)險，而心律失常又能導(dǎo)致細胞縫隙連接的重構(gòu)、Cx43蛋白表達的異常，進一步加重心肌毒性損害，形成心臟毒性的惡性循環(huán)。

縫隙連接通道與心血管疾病的關(guān)系正日益受到關(guān)注，心肌細胞的縫隙連接通道[41]參與了心律失常及心肌損傷的發(fā)生和發(fā)展過程。烏頭堿可導(dǎo)致心肌細胞中Cx43蛋白脫磷酸化，而次烏頭堿能降低Cx43蛋白表達，都證明了烏頭堿對縫隙連接通道的影響，有理由推測烏頭堿致的心臟毒性作用機制與其影響心肌細胞中的縫隙連接通道的蛋白有關(guān)。

1.5 氧化損傷 細胞中存在大量的氧自由基時，膜脂中的不飽和脂肪酸會發(fā)生過氧化反應(yīng)，使細胞膜結(jié)構(gòu)受損，造成細胞凋亡[42]。超氧化物歧化酶(SOD)是生物體內(nèi)重要的抗氧化酶，它能特異性清除超氧陰離子自由基，是氧自由基的天然清除劑，SOD活性越低，代表細胞中氧自由基的清除能力越差；丙二醛(MDA)是一種膜脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，研究中常用MDA的含量來檢測細胞膜的破壞程度，MDA含量越高，代表細胞膜的受損程度越大。

張琦等[43]研究烏頭類生物堿對慢性心力衰竭模型大鼠心肌組織中SOD活性以及MDA含量的影響，發(fā)現(xiàn)烏頭類生物堿能顯著降低SOD活性，并能增加MDA的含量，這一結(jié)果表明烏頭類生物堿對心肌細胞具有氧化損傷；肖勇[44]發(fā)現(xiàn)附子能使心肌細胞抗氧化能力下降，并產(chǎn)生氧化損傷，LDH釋放率增高；王衍堂等[45]原代培養(yǎng)SD乳鼠心肌細胞，給予烏頭堿濃度在1 μg/mL及以上時，細胞存活率顯著下降，細胞內(nèi)MDA含量升高，出現(xiàn)明顯的氧化損傷反應(yīng)。

烏頭堿能夠?qū)е滦募〗M織中SOD活性降低，致使細胞中氧自由基的清除能力降低；而心肌細胞內(nèi)丙二醛含量的升高，提示烏頭堿對細胞膜具有一定程度的破壞?？傊?，烏頭堿心臟毒性的作用機制與心肌細胞的氧化損傷也有著密不可分的關(guān)系。

2 結(jié) 語

烏頭屬植物如附子、川烏、草烏等廣泛應(yīng)用于臨床，其主要成分雙酯型生物堿的毒性較大，一般通過炮制、煎煮等方法減少雙酯型生物堿的含量以降低其毒性，然而通常藥理作用下，雙酯型生物堿同時也為主要活性成分，毒性與藥效呈正相關(guān)，因此目前為保障臨床安全用藥，采取的措施為 “減毒減效”，如何做到“減毒存效”甚至“減毒增效” 是目前亟待解決的問題。明確毒性作用機制，進一步探討減毒或毒性作用保護的方法將有的放矢，毒性作用機制研究是進一步探討“減毒存效”或“減毒增效”的前提條件。

烏頭堿作為雙酯型生物堿的代表活性成分，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤、抗氧化等藥理活性，本文總結(jié)發(fā)現(xiàn)烏頭堿多通過影響離子通道、能量代謝、細胞凋亡、細胞縫隙連接通道、氧化損傷等方面致心律失常、心肌缺血，而烏頭堿心臟毒性作用機制的明確，對進一步尋找可靠的方法減毒、解毒以及充分發(fā)揮藥效有指導(dǎo)意義，為烏頭屬植物在臨床上安全、有效的使用奠定基礎(chǔ)。

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