病理生物學導向是抗血小板治療的未來方向

顏紅兵 霍勇

長期以來，在早期和強化期以阿司匹林為基礎加用一種P2Y12抑制劑（替格瑞洛、普拉格雷或氯吡格雷）的雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT），是急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者的標準治療［1］。ACS的病理基礎是由冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂導致血栓形成所致，而炎癥引起膠原結構減弱導致薄帽狀纖維粥樣瘤破裂是斑塊不穩(wěn)定的機制。與穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者比較，ACS患者的特征為高炎癥狀態(tài)（導致抗血小板藥物吸收延遲）、高致血栓狀態(tài)（需要強化抗栓）、60%患者為多支冠狀動脈病變（住院死亡風險增高50%）、30%患者合并糖尿病、合并腎功能不全和（或）心房顫動等（缺血與出血風險均增高）［2］。這種以斑塊破裂占主導地位的ACS病理生物學長期影響著臨床實踐。

目前，認為ACS的發(fā)生主要有斑塊破裂（50%）、斑塊侵蝕（31%）和無血栓斑塊（20%）3種機制，這些機制在一些患者中可能重疊和共存［3-6］。斑塊破裂又可以分為伴全身炎癥性和不伴全身炎癥性，二者機制不同。顯然，目前的臨床實踐遠遠落后于對ACS病理生物學機制的認識。ACS病理生物學機制包括冠狀動脈斑塊類型和患者的炎癥狀態(tài)，早期評估病理生物學機制對ACS患者抗血小板治療的時機、強度和時間具有指導意義。

1 伴全身炎癥性斑塊破裂

炎癥機制是纖維帽易損和脂質核致血栓的關鍵調節(jié)因子。適應性免疫也可以改變冠狀動脈斑塊的不穩(wěn)定性。因此，對于伴全身炎癥性斑塊破裂的患者，宜選擇替格瑞洛這種具有抗炎作用的多效性P2Y12抑制劑。

2 不伴全身炎癥性斑塊破裂

當缺乏全身炎癥反應時，心理應激和劇烈體力活動也可能導致斑塊破裂。罪犯病變微環(huán)境中的亞臨床炎癥，可能是導致冠狀動脈斑塊不穩(wěn)定的一個原因。但這種局部炎癥的觸發(fā)和效應，可能不同于全身炎癥患者，對于這類患者的最佳抗血小板治療方案，還需要有更多的臨床研究。

3 斑塊侵蝕

與斑塊破裂不同，斑塊侵蝕缺乏特征性改變。侵蝕斑塊具有不規(guī)則的表面，內皮細胞單層不連續(xù)，無纖維帽破裂，通常缺乏壞死核心。斑塊侵蝕似乎主要與富含血小板的“白色”血栓形成有關。對于斑塊侵蝕患者的最佳抗血小板治療方案，同樣需要有更多的臨床研究。

4 無血栓斑塊

在無血栓斑塊的ACS患者中，冠狀動脈循環(huán)功能的改變可能導致急性心外膜冠狀動脈或冠狀動脈微循環(huán)缺血。冠狀動脈內給予乙酰膽堿引起近50%患者發(fā)生冠狀動脈痙攣［4］。尚不能確定這類患者的最佳抗血小板治療方案。

早期評估病理生物學機制對ACS患者的缺血與出血風險分層同樣具有指導意義。目前主要采用腔內影像來評估斑塊類型。然而，腔內影像評估的有創(chuàng)性、費用以及對器械和技術的要求，不可能被廣泛應用于臨床。因此，尋找評估斑塊類型特異而敏感的血清標志物，同時結合目前臨床常用抗血小板治療缺血與出血風險分層的方法，對于早期動態(tài)評估斑塊類型和生物學狀態(tài)（炎癥與致血栓狀態(tài)），以及對于確定抗血小板治療的時機、強度和時間，具有重要臨床指導意義。雖然近幾年出現(xiàn)了針對ACS患者DAPT的降階梯治療策略，但嚴格意義上仍然是一種“歸類”治療，而不是精準治療［7］。

總之，長期以來單一關注斑塊破裂過度簡化了對ACS的認識，掩蓋了ACS其他機制，可能忽視了不同治療策略。將來ACS抗血小板治療一定會根據(jù)病理生物學機制對ACS進行分類，為優(yōu)化、分層和治療提供個性化、精準化的策略依據(jù)。