腸易激綜合征相關(guān)致病因素研究進展

包玲珊 余穎聰（通訊作者）

（溫州醫(yī)科大學(xué)溫州市第三臨床學(xué)院 溫州市人民醫(yī)院 浙江 溫州 325000）

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一種常見的腸道功能紊亂性疾病，以腹痛、腹脹、排便習(xí)慣和（或）大便性狀改變?yōu)橹饕呐R床表現(xiàn)，常常伴發(fā)有其他胃腸道功能紊亂性疾病如功能性消化不良。根據(jù)臨床表現(xiàn)，IBS可分為腹瀉型、便秘型、混合型、不定型四類。目前，IBS尚缺乏特異性的診斷方法，我國普遍采用2016年頒布的羅馬Ⅳ標(biāo)準對其進行診斷。近年來，隨著生活方式的不斷改變，本病的發(fā)病率有逐年升高趨勢。據(jù)相關(guān)調(diào)查顯示，IBS在全球的總體發(fā)病率為8.8%[1]，其中拉丁美洲最高，為17.5%，非洲地區(qū)最低，為5.8%。而中國人群IBS總患病率[2]為6.5%，且女性患病率高于男性(8.1%比6.8%)。IBS的發(fā)病機制較為復(fù)雜，尚沒有一種病因和發(fā)病機制可以解釋IBS的所有臨床表現(xiàn)，所以，IBS被認為是一種生物-心理-社會病癥。目前認為，IBS的發(fā)病機制可能與遺傳、性別、內(nèi)臟高敏性、腦腸肽、感染、飲食、精神心理等因素有關(guān)。本文將針對其可能的病因及發(fā)病機制做一綜述。

1.遺傳因素

Whorwell等[3]最先發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，IBS患者有更加明顯的家族史（33%比2%），這提示IBS可能存在遺傳易感性。一項日本研究[4]也提出類似的證據(jù)，他們發(fā)現(xiàn)IBS患者與健康對照組相比有更加明顯的陽性家族史（33.9%比12.6%，P＜0.001）。近幾年來，隨著基因組學(xué)的不斷發(fā)展，關(guān)于IBS的基因多態(tài)性的研究也日益增多，主要圍繞IL-10基因多態(tài)性、線粒體組基因多態(tài)性、5-羥色胺轉(zhuǎn)運體的基因多態(tài)性和大麻素受體1基因多態(tài)性等。已有研究[5]表明，IBS患者5-羥色胺轉(zhuǎn)運體(SERT)基因表達減少，這可能是腸道壁5-HT升高導(dǎo)致腹瀉發(fā)生的原因。關(guān)于IL-10基因多態(tài)性研究[6]發(fā)現(xiàn)：西方人種IL-10-1082位點GG型基因與IBS遺傳易感性相關(guān)，IL-10-592位點A等位基因和IL-10-819位點T等位基因可能會增加?xùn)|方人種患IBS的危險性。李潔等[7]研究發(fā)現(xiàn)腸易激綜合征患者大麻素受體1基因的等位基因頻率出現(xiàn)最高的為 AAT13，其最廣泛的基因型為13/13。基因組學(xué)的發(fā)展為IBS的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療提供了新的思路，隨著科學(xué)水平的不斷提高和實驗儀器的不斷更新，基因?qū)贗BS早期診斷中發(fā)揮重要的作用。

2.性別因素

相關(guān)研究[8]顯示，在中國人群中IBS患病存在性別差異，女性患病率高于男性，男女發(fā)病率約為1∶2。一項對南寧某社區(qū)居民調(diào)查[9]示女性的IBS患病率比值比(OR)為1.419，明顯高于男性。另外一項研究[10]對8600名海軍某部官兵進行問卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)女性患病率為20.37%，男性為15.73%。IBS女發(fā)病率的差異可能與體內(nèi)性激素水平、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對應(yīng)激反應(yīng)不同、胃腸動力、焦慮導(dǎo)致內(nèi)臟高敏感性等因素有關(guān)。崔楠等[11]研究發(fā)現(xiàn)男性IBS患者和女性IBS患者外周血中睪酮激素、雌激素含量分別下降，這表明IBS發(fā)病與性激素水平有關(guān)。劉紅霞等[12]研究發(fā)現(xiàn)雌激素可使小鼠遠端結(jié)腸組織NO含量升高、結(jié)腸平滑肌收縮活動減弱。此外，女性較男性而言，心理承受能力差，更易遭受焦慮、抑郁狀態(tài);雌激素作用下女性免疫功能可能弱于男性，促炎細胞因子更易升高也可能是一項重要因素；女性的雌、孕激素通過改變腸道的傳輸時間、提高腸道的敏感性、激活腸壁的肥大細胞以及造成腸道免疫功能的紊亂等機制引起IBS[13]。

3.腦腸肽異常

中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸道神經(jīng)系統(tǒng)通過腦腸肽完成神經(jīng)傳遞活動，組成神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)成腦腸軸。機體通過腦腸軸之間的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的雙向環(huán)路進行胃腸功能的調(diào)節(jié)稱為腦腸互動。與IBS發(fā)病相關(guān)的腦腸肽有很多，5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、生長抑素(Somatostatin，SS)、膽囊收縮素(Cholecystokinin，CCK)、胃動素(Motilin，MOT)等。腦腸肽的分泌和表達的異常均可能導(dǎo)致IBS的發(fā)生。5-HT在維持內(nèi)臟的高敏感性和調(diào)節(jié)胃腸運動方面起重要作用，SS可以抑制胃酸及胃腸激素的分泌，抑制胃腸蠕動，CCK則促進胃酸及但值得分泌，是重要的進食控制介質(zhì)，MOT則強烈刺激胃腸道的活動。腦腸肽的功能并非單一的、孤立的，腦腸肽之間也可相互影響從而促進IBS的發(fā)生發(fā)展。張璐等[14]研究發(fā)現(xiàn)抑制CRF-R1信號通路或激活CRF-2信號通路均可上調(diào)腦組織5-HT表達，進一步降低內(nèi)臟敏感性。雖然腦腸肽的具體作用機制還有待研究，但腦腸肽相關(guān)受體拮抗劑已廣泛應(yīng)用于用于IBS的治療，5-HT4受體普卡必利(Prucalopride)[15]可以刺激腸道蠕動、加速腸道轉(zhuǎn)運、降低內(nèi)臟敏感性，在減輕腹痛腹脹、提高生活質(zhì)量上具有良好效果。一項[16]對716例慢性便秘患者的研究發(fā)現(xiàn)，卡托普利組病人的緩解率遠遠高于安慰劑組。5-HT3受體的拮抗劑如昂丹司瓊(Ondansetron)[17]應(yīng)用于腹瀉型腸易激綜合癥患者，這些藥物可以減緩蠕動，減輕內(nèi)臟過敏，減輕腹部疼痛。

4.內(nèi)臟高敏性

內(nèi)臟高敏性[18]是指對疼痛和不適的閾值降低，呈多部位、彌漫性分布。董文珠等[19]研究發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，IBS患者感覺閾值、排便閾值、疼痛閾值以及直腸順應(yīng)性均明顯低于健康對照組，進一步證實IBS與內(nèi)臟高敏性的聯(lián)系。近年來，針對內(nèi)臟高敏性的研究越來越深入，它也被認為是IBS的病理生理機制之一。目前認為，腦腸軸、心理因素、炎癥等均與內(nèi)臟高敏密切相關(guān)。蔡倫等[20]研究表明IBS大鼠模型伴隨著IL-6、IL-1β水平升高，下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸功能亢進，結(jié)腸5-HT含量增高，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體1(CRH-R1)mRNA的表達升高，內(nèi)臟敏感性顯著增加，說明炎癥與內(nèi)臟高敏性有一定關(guān)聯(lián)。劉懿萱等[21]實驗發(fā)現(xiàn)先天抑郁的大鼠與正常大鼠在經(jīng)過乙酸刺激后表現(xiàn)出更加明顯的內(nèi)臟高敏感，且其5-HT陽性細胞數(shù)、吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)表達、腹壁回測反射評分升高、黏膜肥大細胞(MC)數(shù)目均增加，這提示抑郁狀態(tài)可能在內(nèi)臟高敏感的形成中起重要作用。隨著內(nèi)臟高敏研究的不斷深入，降低內(nèi)臟高敏性成為治療IBS的一個新方向。研究[22]發(fā)現(xiàn)，服用痛瀉要方后，大鼠內(nèi)臟疼痛閾值升高，而大鼠內(nèi)臟高敏感性則有所降低，進一步研究表明痛瀉要方可能通過調(diào)控海馬和結(jié)腸的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)mRNA表達來緩解IBS-D大鼠的內(nèi)臟高敏。

5.精神心理因素

精神心理因素作為IBS的病因之一，其具體作用機制還有待進一步闡明。目前尚無足夠證據(jù)證明精神因素是直接導(dǎo)致IBS的原因，但其在誘發(fā)或加重IBS方面起重要作用。各種精神心理因素如為焦慮、抑郁、疑病狀態(tài)、孤獨、敵對狀態(tài)、睡眠障礙等都與IBS發(fā)病相關(guān)。在我國汶川地震災(zāi)區(qū)IBS中學(xué)生焦慮情緒障礙調(diào)查[23]中發(fā)現(xiàn)，地震災(zāi)區(qū)的IBS學(xué)生的焦慮性情緒障礙發(fā)生率高于非IBS學(xué)生，也高于非地震災(zāi)區(qū)患IBS的學(xué)生。瞿勇等[24]用問卷調(diào)查的方式對已確診IBS的患者60例，正常對照60例進行焦慮、抑郁、社會支持、生活事件進行評價，研究表明IBS組患者有較高的焦慮、抑郁發(fā)生率。劉羽等[25]調(diào)查發(fā)現(xiàn)兒童期受虐可能是IBS發(fā)生的社會心理學(xué)因素之一，并可能對IBS患者的心理狀況、生活質(zhì)量產(chǎn)生不良的影響。目前認為，精神心理因素可以在腦腸軸、炎癥、內(nèi)臟疼痛等不同的層面影響IBS發(fā)生發(fā)展。精神刺激可導(dǎo)致體內(nèi)促炎因子和抑炎因子之間的失衡，使內(nèi)臟呈高敏狀態(tài)。同時下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失調(diào)，導(dǎo)致體內(nèi)腦腸肽水平的異常，最終通過腦腸軸作用于腸道，通過改變腸道的運動功能及敏感性導(dǎo)致IBS的發(fā)生。此外，Vanner等[26]提出焦慮抑郁狀態(tài)可能會導(dǎo)致疼痛與不適的慢性化，而慢性疼痛又會導(dǎo)致負性情緒的放大，從而產(chǎn)生負面情緒和疼痛之間的惡性循環(huán)。在對60例伴焦慮抑郁的IBS患者實施正念療法心理干預(yù)后[27]，實驗組患者的IBS專用生活質(zhì)量量表評分顯著高于對照組，進一步證實心理治療在IBS中的治療效果。

6.感染因素

隨著微生物學(xué)和分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，人們對腸道菌群的認識逐漸深入。Spiller[28]首次提出了感染后IBS(postinfectious irritable owel syndrome，PI-IBS)的概念，即有部分患者在腸道感染恢復(fù)后仍存在腹痛、腹部不適、腹瀉等癥狀。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，PI-IBS的發(fā)病率為4%～32%，平均為10%。這一概念一經(jīng)提出，腸道感染在IBS發(fā)病中的作用越來越受到大家關(guān)注，對其研究也日益深入。有研究[29]對國外305例細菌感染的胃腸炎兒童及162例未感染兒童進行8年的隨訪，發(fā)現(xiàn)實驗組的累積發(fā)病率(10.5%)高于對照組(2.5%)，這進一步證實了感染和IBS的關(guān)系。國內(nèi)屈天生等[30]研究發(fā)現(xiàn)Hp感染陽性患者IBS發(fā)病率顯著高于Hp感染陰性患者，提示HP可能參與IBS的發(fā)病。引起IBS的病原體種類很多，主要包括痢疾桿菌、旋毛蟲、巴西鉤蟲等。近幾年來，糞菌移植、補充益生菌等作為IBS的新興療法，越來越受到人們關(guān)注。魏晶晶等[31]發(fā)現(xiàn)經(jīng)腸鏡單次雙歧桿菌三聯(lián)活菌混懸液噴灑可安全有效地改善IBS-D患者的腸道癥狀，但對IBS-C患者無效。Pinn等[32]將糞菌移植研究表明用于治療難治性IBS，約70%的IBS患者糞菌移植治療后癥狀都有所緩解。在國內(nèi)，花月等[33]對12名IBS-D患者進行糞菌移植治療后，患者腹痛、腹瀉癥狀均得到明顯改善。由此可見，感染與IBS發(fā)病關(guān)系密切。隨著醫(yī)療水平的不斷發(fā)展，新的治療方法將會如雨后春筍般不斷涌現(xiàn)。

7.飲食因素

研究[34]顯示：約67%的IBS患者描述進食相關(guān)食物（比如辣椒、大米等食物）經(jīng)常出現(xiàn)胃腸道癥狀。國內(nèi)有研究[35]用問卷調(diào)查的方式對105例IBS患者和96例非IBS對照人群進行飲食習(xí)慣的調(diào)查研究，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)甜食、辛辣油膩食物、牛奶、肉類、飲酒、濃茶等可不同程度地誘發(fā)IBS。食物不耐受在IBS的發(fā)病機制中起著重要的作用，進食不耐受食物以后，機體產(chǎn)生特異性IgG抗體，激活免疫系統(tǒng)，進一步導(dǎo)致各種IBS相關(guān)癥狀。其次，進食大量高糖、高脂等食物以后，微生物和食物相互作用后發(fā)酵，增加的產(chǎn)氣菌易造成腹痛及腹脹等IBS癥狀，同時有害菌群的大量繁殖會刺激腸道黏膜免疫應(yīng)答及釋放炎性因子，提高腸道的通透性[36]。其次，辛辣食物中含有的香草酸亞型1可增加胃腸道敏感性，誘發(fā)胃腸痙攣、腹痛等IBS癥狀[37]。可發(fā)酵的低聚糖、雙糖、單糖和多元醇(FODMAP)在IBS治療中的作用越來越受到全世界的公認，有隨機對照試驗研究[38]表明，IBS患兒攝入低FODMAP飲食2天后，腹痛頻率和腹痛程度均明顯降低。而Oswicimska等[39]則認為即便是IBS類型相同的患者，飲食限制也應(yīng)該單獨調(diào)整。

綜上所述，IBS是遺傳、性別、內(nèi)臟高敏性、腦腸肽異常、感染、飲食和精神心理因素等共同作用的結(jié)果，然而其具體作用機制還有待更加深入的研究。目前，IBS的治療方法主要包括胃腸動力調(diào)節(jié)、抗炎、飲食和心理治療等，糞菌移植、補充療法等也有治療前景，但還需進一步的深入研究。研究IBS的病因和發(fā)病機制，對于指導(dǎo)IBS治療和節(jié)省醫(yī)療資源具有重要意義。