基于腫瘤干細胞學說分析惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移機制

楊穎穎

【摘要】臨床治療過程中對于腫瘤體積的縮小雖然具備較高的療效，甚至也存在完全消解的可能性，但是并未將腫瘤干細胞完全消除，因此存在了惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的客觀事實。本研究通過分析EMT上皮細胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的結果，結合相關研究結論描述了惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移機制，旨在為惡性腫瘤的理論研究提供參考。

【關鍵詞】腫瘤干細胞；惡性腫瘤；轉(zhuǎn)移機制

【中圖分類號】R733.4 【文獻標識碼】B 【文章編號】2095-6851（2017）12-0-01

引言

腫瘤是目前對于人類生命安全最大的威脅，其腫瘤干細胞的轉(zhuǎn)移或復發(fā)也是臨床治療失敗的主要因素，繼而導致患者不治身亡。研究腫瘤轉(zhuǎn)移一直以來都是醫(yī)學領域的研究焦點，近些年來腫瘤干細胞學說對于其轉(zhuǎn)移機制產(chǎn)生了全新認知，認為幾乎所有腫瘤中都存在腫瘤干細胞，同時認為這樣的情況是形成組細胞的主要因素。

一、腫瘤干細胞學說的起源與進程

早在上世紀中葉，相關研究提出腫瘤存在有可能來自部分干細胞的轉(zhuǎn)化。而上世紀上世紀80年代部分學者提出具有織特異性的干細胞是主要引發(fā)腫瘤的起源細胞。之后相關研究表明，腫瘤形成機理與干細胞成熟和停滯存在較大關聯(lián)性。以上所有研究僅局限于體外擴增的情況，而并非干細胞自我更新。

干細胞生物學進程中，驗證干細胞的自我更新能力，是基于動物模型為進行實證研究的總結與發(fā)展，同時也對驗證腫瘤干細胞創(chuàng)造了辯證分析的實踐基礎。在此基礎之上1997年時，Bonnet等針對白血病患者進行了體內(nèi)分離急性髓樣細胞，并未發(fā)現(xiàn)成熟細胞的特征或標志物。其中，CD34+CD38-白細胞占細胞群體比例的5%左右，而將此細胞類型注射到小鼠模型體內(nèi)，則可以形成AML急性髓細胞白血病特征，此項實驗能夠證明此類細胞具有自我更新能力，從而分化成為腫瘤細胞。這也是醫(yī)學領域首次證實腫瘤細胞內(nèi)存在干細胞的證據(jù)。直到2003年AI-Hajj在實體乳腺腫瘤細胞中分離出了CD44+與CD24-Aow的乳腺干細胞。之后相繼有研究證實了前列腺癌、腦腫瘤、肺癌等腫瘤中存在干細胞。

2006年美國癌癥研究協(xié)會對CSCs腫瘤干細胞進行了定義，明確指出腫瘤干細胞是腫瘤組織中具有復制能力和自我更新能力，以及潛在分化能力的子代原始細胞中癌細胞亞群?，F(xiàn)階段對于干細胞的作用機制并未形成完全統(tǒng)一。部分學者認為腫瘤干細胞源于已經(jīng)發(fā)生癌性病變的原始祖細胞。其理論依據(jù)集中在祖細胞的瞬間擴增狀態(tài)，并與腫瘤細胞的擴散繁殖具備同一特征，而且在保留部分具備著同等更新能力。而部分研究提出，腫瘤干細胞出現(xiàn)在正常干細胞組織中，其表型改變或者存在基因突變的累計才會形成腫瘤干細胞。藝術兩種學術觀點是目前對于腫瘤干細胞的理論解釋，但腫瘤干細胞與正常干細胞的表型極為相似，而且能夠呈現(xiàn)出形態(tài)擴增、更新復制、以及歸巢和潛在的分化能力，因此后者學術觀點并非完全沒有理論根據(jù)。同時也有少數(shù)學者認為，腫瘤干細胞是正常干細胞在產(chǎn)生致癌突變后形成的，或者由分化細胞在分化成為成熟細胞后，以去分化形式產(chǎn)生的腫瘤干細胞。

綜上所述目前可以完全證實的腫瘤干細胞特征，具備潛在分化能力和自我復制更新能力，同時具備較高的耐藥性和致瘤性。腫瘤干細胞的高致瘤性導致化療與放療措施在臨床治療中并非十分敏感，以至于部分患者在接受放化療后依然容易產(chǎn)生腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移情況，從而嚴重影響到患者康復與存活幾率。

二、EMT上皮細胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化

上皮細胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，是重新定義上皮細胞通在間質(zhì)表型產(chǎn)生的生物學特定轉(zhuǎn)化程序。在國際EMT會議和冷泉港實驗室會議中，將EMT的產(chǎn)生機制從生物學環(huán)境做出了區(qū)分，也再次提出了其轉(zhuǎn)化過程中產(chǎn)生癌變的可能性。當細胞分化程序在上皮細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化的過程中受到侵襲時，細胞也會失去獲得間質(zhì)特征與上皮細胞特性從而產(chǎn)生抗凋亡、轉(zhuǎn)移、以及侵襲的表型癌細胞特征。這樣的情況導致其細胞本身具備了較強的耐藥性，從而逃脫了免疫系統(tǒng)的全程監(jiān)控，同時獲得干細胞的復制性能。目前多數(shù)研究已經(jīng)證實上皮細胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化是影響腫瘤干細胞形成的重要因素，可以視為腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移情況的形成機制之一。相關研究利用小鼠模型針對起源癌細胞進行了來源追蹤，并在檢測時發(fā)現(xiàn)誘發(fā)癌癥的表皮同時存在不同部位突變而產(chǎn)生的基因表達。同時發(fā)現(xiàn)發(fā)毛囊中產(chǎn)生的腫瘤也通常發(fā)生在上皮細胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的過程中，并形成惡性的間葉細胞瘤，但是發(fā)源于毛囊表皮的癌細胞則是高度分化后產(chǎn)生的上皮細胞癌細胞。

此類研究數(shù)據(jù)已經(jīng)表明，在可能存在毛囊干細胞的上皮細胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化時產(chǎn)生過轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，也表明腫瘤細胞存在侵襲性特征。這樣的結論與癌癥表觀遺傳學，以及轉(zhuǎn)錄圖譜起源對于影響癌基因靶向轉(zhuǎn)變，從而得到上皮細胞發(fā)生高度分化，也能夠說明細胞起源過程中上皮細胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化起到了推動作用。癌細胞在上皮細胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的作用下被激活，形成了癌細胞的EMT過程。這樣的結果也說明EMT上皮細胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程對于啟動腫瘤干細胞具有促進作用。

三、腫瘤干細胞轉(zhuǎn)移機制的研究方向

（一）定植趨化作用

Hermann等在實驗中發(fā)現(xiàn)，當胰腺D133呈現(xiàn)出陽性腫瘤干細胞特征時，小部分細胞組織長期存在于系統(tǒng)的循環(huán)中，而腫瘤干細胞表達為CXCR4型趨化因子的形式，那么這部分細胞組織也是直接影響腫瘤細胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的客觀條件。相關研究已經(jīng)證實CXCR4的類型中，其蛋白表達在高度惡性的轉(zhuǎn)移過程中，并形成了腫瘤細胞的表面特征。同時在Hermann等研究中也發(fā)現(xiàn)類似情況，運用藥物拮抗CXCR4類型受到的腫瘤細胞影響，也會造成腫瘤細胞轉(zhuǎn)移能力下降的情況。那么干細胞減少勢必會造成腫瘤細胞的系統(tǒng)循環(huán)過程下對于腫瘤細胞轉(zhuǎn)移產(chǎn)生的推動作用，也是主要的關鍵因素。但是這樣的情況并不能完全說明轉(zhuǎn)移機制的所有特征，尤其部分觀點認為表達CXCR4對于腫瘤干細胞的形成并不具備理論依據(jù)，當配體SDF-1發(fā)生趨化作用時，在原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶之間也會同時產(chǎn)生相應的濃度指標和梯度分層。那么所有引導腫瘤干細胞進行轉(zhuǎn)移的過程，是否可以認為與循環(huán)系統(tǒng)本身存在一定的關聯(lián)性，并導致腫瘤干細胞發(fā)生最終的趨化作用，進而才產(chǎn)生了轉(zhuǎn)移的情況。但是特定細胞或組織器官內(nèi)，對于定向分化的腫瘤細胞而言并不具備完整的原始腫瘤特征。因此，現(xiàn)階段對于腫瘤細胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的所有理論研究尚無可靠證據(jù)，那么也就不能完全顯示出循環(huán)腫瘤干細胞是否存在干細胞的所有特性。endprint

（二）轉(zhuǎn)移瘤形成機理

現(xiàn)階段相關研究對結腸癌中的腫瘤細胞進行了實驗分析，發(fā)現(xiàn)CD26在腫瘤干細胞中的形成機理與腫瘤受到轉(zhuǎn)移或者侵襲存在標記物預測的內(nèi)在關系性，然而在相關病例監(jiān)測中，結腸癌患者只有不超過29.63%的比例存在CD26陽性的現(xiàn)象。相對而言所有轉(zhuǎn)移后的肝病患者中，轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶的CD26陽性腫瘤細胞幾乎被同時發(fā)現(xiàn)。那么在部分研究中，對于NOD-SCID的成瘤動物模型試驗也產(chǎn)生了相似結論，當小鼠模型在接種了CD26的陰性或者陽性細胞時，都會產(chǎn)生成瘤的癌變結果，那么在接種過程的環(huán)境下，CD26對于小鼠模型已經(jīng)產(chǎn)生了腫瘤細胞的形成作用，并同時存在CD26陽性的腫瘤干細胞和循環(huán)腫瘤細胞。這樣的研究成果與此前Al-Hajj等的小鼠免疫模型接種方式得到的結論極為相似，在其研究中發(fā)現(xiàn)乳腺癌細胞中的CD44呈現(xiàn)出陽性特征，并且與CD24的表達甚至不表達的情況相近，那么腫瘤細胞也定然存在所有干細胞的臨床特征。除此之外，相關研究已經(jīng)通過ALDH1乙醛脫氫酶的研究，分析出乳腺癌腫瘤干細胞的標記物特征，以及富集腫瘤干細胞的特性。相關研究也對乳腺癌細胞進行了ALDH對比，認為富集腫瘤干細胞可以作為標記物特征，同時在NOD-SCID的小鼠模型接種實驗中，所有研究結果集中顯示出類似結果。ALDH的表達十分明顯，而CD44的陽性特征與陰性特征同時存在，但ALDH呈現(xiàn)出低表達時，腫瘤干細胞也同時產(chǎn)生腫瘤侵襲，并明顯存在轉(zhuǎn)移能力。然而新研究顯示，在肝細胞癌中ALDH1表達并未產(chǎn)生與肝癌腫瘤干細胞的明顯關聯(lián)性，因此可能僅為肝癌細胞產(chǎn)生分化結果的特定指標而不存在明顯共性。

結語

綜上所述，腫瘤干細胞的自我更新、分化、休眠、增殖、以及對于炎癥因子的趨化性是產(chǎn)生藥物抵抗作用的主導因素。所有研究對于調(diào)控機制的針對性也趨向于提供針對性治療方案，從而約束腫瘤干細胞的轉(zhuǎn)移能力和侵襲能力。那么同時運用放化療進行抵抗，才能夠降低患者腫瘤干細胞產(chǎn)生轉(zhuǎn)移的風險，從而改善臨床治療效果。

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