乳腺癌相關(guān)抑郁的研究進(jìn)展

鄭晨輝王蓓董曉雪高秀飛（指導(dǎo)）

癌癥患者常見(jiàn)的心理不良應(yīng)激反應(yīng)有焦慮、恐懼、抑郁及憤怒等，其中以抑郁障礙最為常見(jiàn)。癌癥相關(guān)性抑郁（cancer-related depression，CRD）的發(fā)病率可達(dá)65%～78%[1]。由于乳腺癌絕大多數(shù)發(fā)生于女性群體，其心理容易受到影響，接受手術(shù)后又會(huì)改變其乳房外形，影響外貌形象及夫妻關(guān)系，從而導(dǎo)致患者產(chǎn)生抑郁的癥狀。因此，抑郁障礙在乳腺癌患者中更容易發(fā)生。建立一套全面的、切實(shí)可行的綜合治療體系，對(duì)乳腺癌患者的生活質(zhì)量、生存時(shí)間能起到莫大的作用?，F(xiàn)就乳腺癌相關(guān)抑郁的危害、可能機(jī)制、中西醫(yī)治療進(jìn)行綜述。

1 乳腺癌相關(guān)抑郁的危害

乳腺癌的確診可導(dǎo)致抑郁癥狀水平升高和生活質(zhì)量下降。在確診乳腺癌后，亞臨床抑郁癥狀比重度抑郁癥更容易發(fā)生。乳腺癌相關(guān)抑郁患者通常比普通人群更難以遵守規(guī)范的藥物治療，抑郁癥狀還會(huì)對(duì)身體功能和醫(yī)療保健系統(tǒng)產(chǎn)生不利的影響[2]。接受乳房切除術(shù)的患者比正常人更容易患上抑郁癥[3]。相關(guān)研究[4]發(fā)現(xiàn)與普通人群相比，癌癥患者的抑郁癥狀水平會(huì)升高，重癥抑郁障礙的患病率也隨之增高。除此之外，還會(huì)導(dǎo)致癌癥人群更容易發(fā)生炎癥反應(yīng)[5-6]。上述結(jié)果表明抑郁癥已經(jīng)是癌癥患者的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。

抑郁也會(huì)明顯影響乳腺癌患者的生理功能，并可加重乳腺癌患者對(duì)藥物治療的副反應(yīng)，眾多研究表明，抑郁與乳腺癌治療的副作用緊密相連并相互影響，抑郁可能加重這些副反應(yīng)，而副反應(yīng)的加重又可引發(fā)更嚴(yán)重的抑郁癥狀[7]。

乳腺癌患者抑郁和家庭成員的負(fù)擔(dān)和痛苦更是家庭中的重大問(wèn)題，乳腺癌患者的家庭成員常常經(jīng)歷與患者本身相同或更高程度的情緒及心理困擾[8]。抑郁癥更是破壞了家庭中原有的日常生活及情感關(guān)系[9]。

2 乳腺癌相關(guān)抑郁可能的機(jī)制

癌癥相關(guān)抑郁的機(jī)制尚不明確，可能涉及神經(jīng)、免疫、社會(huì)心理等諸多因素。疾病可以通過(guò)作用于神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)來(lái)影響抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展[10]，而心理活動(dòng)產(chǎn)生于腦，通過(guò)大腦影響神經(jīng)、內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)，進(jìn)而影響疾病的發(fā)生和發(fā)展。

相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)功能降低被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)病的重要機(jī)制之一。細(xì)胞因子可通過(guò)影響突觸內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的濃度或影響突觸后受體的數(shù)量及功能、或作用于神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體而引起神經(jīng)遞質(zhì)功能下降。研究[11]發(fā)現(xiàn)，接受白細(xì)胞介素 2（IL-2）或干擾素 α（IFN-α）治療后的患者出現(xiàn)抑郁癥狀的嚴(yán)重程度與其血漿中色氨酸濃度下降的程度呈正相關(guān)。這提示細(xì)胞因子可通過(guò)激活吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）導(dǎo)致色氨酸分解、5-羥色胺（5-HT）合成減少而促成抑郁癥的發(fā)生。CRD還與炎癥因子增加有關(guān)，癌癥的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致炎癥因子，例如血漿白細(xì)胞介素6（IL-6）水平的升高[12]。也有研究[13]顯示，抑郁癥患者的漢密爾頓抑郁量表評(píng)分與腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-6濃度呈正相關(guān)，與白細(xì)胞介素18（IL-18）濃度呈負(fù)相關(guān)。炎癥因子在乳腺癌患者中長(zhǎng)期存在，甚至可持續(xù)至治療后的3～5年，高于正常血漿的IL-6濃度可能與CRD的診斷相關(guān)，這可能是由于IL-6會(huì)導(dǎo)致與抑郁癥有相似癥狀的疾病行為[14]。中樞神經(jīng)的炎癥系統(tǒng)主要由小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞組成，其可能在抑郁中過(guò)度活化，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞使用IL-6作為關(guān)鍵的抗神經(jīng)源性信號(hào)，通過(guò)IL-6受體與神經(jīng)祖細(xì)胞直接作用，起到抑制增殖和存活的作用，從而加重抑郁的癥狀[5]。另外，當(dāng)外周免疫系統(tǒng)的激活持續(xù)增加時(shí)，例如在全身感染，癌癥或自身免疫性疾病期間，隨之而來(lái)的免疫信號(hào)可導(dǎo)致疾病的惡化和抑郁癥狀的發(fā)展。這些作用可能會(huì)導(dǎo)致患者的臨床抑郁癥患病率增加[15]。乳腺癌患者抑郁高發(fā)也可能與服藥后雌激素水平下降和乳腺癌好發(fā)于圍絕經(jīng)期有關(guān)。乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療進(jìn)一步降低絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女的雌激素水平。體內(nèi)雌激素水平的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致5-HT信號(hào)通路的傳導(dǎo)異常及突觸后反應(yīng)性的降低，這些變化使得人體更容易產(chǎn)生抑郁癥狀[16]。

多數(shù)乳腺癌患者術(shù)后出現(xiàn)的形體改變，放、化療所引起的副作用以及家庭角色和關(guān)系的改變等均給患者造成巨大的心理壓力，致使患者長(zhǎng)期處于焦慮、抑郁、恐懼等不良的情緒狀態(tài)中。抑郁癥是心理抑郁障礙水平發(fā)展到一定程度的診斷，乳腺癌患者術(shù)后有10%～25%的患者會(huì)發(fā)生抑郁癥[2]。

3 西醫(yī)對(duì)乳腺癌抑郁癥的治療

研究[17]表明，雖然抗抑郁藥物能改善乳腺癌術(shù)后抑郁癥狀，但是會(huì)發(fā)生降低他莫昔芬療效、肝功能減低、脫發(fā)發(fā)生率增加等不良反應(yīng)。由于三環(huán)類抗抑郁藥物如帕羅西汀和氟西汀是細(xì)胞色素CYP2D6的強(qiáng)抑制劑，所以應(yīng)避免接受他莫昔芬的患者使用。安非他酮、度洛西汀和舍曲林是細(xì)胞色素CYP2D6的中度抑制劑，雖然不是禁忌，但一般不推薦。推薦西酞普蘭、去甲文拉法辛、依他普侖、米那普侖和文拉法辛，因?yàn)樗鼈儾挥绊懰舴业拇x和臨床療效，并且藥物相互作用較少[18]。目前這些可用的抗抑郁藥用于治療抑郁癥時(shí)通常需要約4周才能達(dá)到臨床反應(yīng)，甚至更長(zhǎng)的治療時(shí)間才達(dá)到緩解[19]。國(guó)外一項(xiàng)RCT研究顯示，褪黑素對(duì)抑郁癥有早期預(yù)防的作用，褪黑素可以降低手術(shù)后3個(gè)月內(nèi)乳腺癌患者抑郁癥狀的風(fēng)險(xiǎn)[20]。

4 中醫(yī)對(duì)乳腺癌抑郁的認(rèn)識(shí)與治療

4.1 中醫(yī)對(duì)乳腺癌相關(guān)抑郁的認(rèn)識(shí) 乳腺癌相關(guān)抑郁屬中醫(yī)“郁證”范疇。張景岳認(rèn)為，郁與病是相互關(guān)聯(lián)的，情志在郁病發(fā)病中起著重要的作用，《景岳全書(shū)》：“凡五氣之郁，則諸病皆有，此因病而郁也。至若情志之郁，則總由乎心，此因郁而病也?！薄峨s病源流犀燭·諸郁源流》:“諸郁，臟氣病也，其原本于思慮過(guò)深，更兼臟氣弱，故六郁之病生焉?！薄芭K氣弱”是郁證發(fā)病的內(nèi)在因素。七情過(guò)極，刺激過(guò)于持久，超過(guò)機(jī)體的調(diào)節(jié)能力，導(dǎo)致情志失調(diào)，尤以悲憂惱怒最易致病?！秼D人大全良方》：“乳巖，此屬肝脾郁怒，氣血虧損?！薄锻饪剖娇肌罚骸叭閹r，則因七情氣郁而成?！鄙鲜鲠t(yī)家名著都表明乳腺癌的發(fā)生與情志存在著密不可分的關(guān)系。

4.2 中醫(yī)對(duì)乳腺癌相關(guān)抑郁的治療 乳腺癌相關(guān)抑郁與一般的抑郁癥在發(fā)病機(jī)制上有所不同，需要辨證施治，在控制抑郁的同時(shí)更要抗腫瘤治療。中醫(yī)對(duì)乳腺癌抑郁癥的辨證已有了較為明確的認(rèn)識(shí)，大致可概括為肝郁脾虛，肝郁氣滯，肝腎陰虛，心脾兩虛。其中以肝郁脾虛最為常見(jiàn)[21]。中醫(yī)認(rèn)為，乳巖是因憂郁傷肝，思慮傷脾，積想在心，所愿不得志，致經(jīng)絡(luò)痞澀，聚結(jié)成核。因此中醫(yī)對(duì)于乳腺癌術(shù)前的治療以調(diào)肝理氣為主。術(shù)后因?yàn)榛颊邭庋潛p，體虛，氣郁質(zhì)，治療以補(bǔ)益解郁為主，常用方劑有百合知母湯、逍遙散及柴胡疏肝散等。

百合知母湯始見(jiàn)于《金匱要略》，以精神恍惚不定，情緒低落，夜寐難安等為臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，病因病機(jī)為熱病以后余熱未清，情志不遂郁而化火，導(dǎo)致陰虛內(nèi)熱[22]。而乳腺癌術(shù)后患者一方面情緒不穩(wěn)定，情志不遂，亦致肝氣郁結(jié)，化火傷陰。另一方面術(shù)后放療、化療之熱毒易傷津耗氣而致氣陰兩虧。兩者致百脈失和，陰虛內(nèi)熱。而且乳腺癌發(fā)生的平均年齡為50歲左右，本為陰虛內(nèi)熱之體，有失眠、心煩易怒等更年期綜合征癥狀[23]。這些表現(xiàn)表明百合病與抑郁癥有較明顯的相似之處，百合知母湯為治療百合病的經(jīng)典方劑，能通過(guò)提高血清多巴胺及促腎上腺皮質(zhì)激素的含量治療抑郁癥[24]，能有效改善心煩、情緒低落、夜寐難安等癥狀。

中醫(yī)認(rèn)為，乳腺癌患者因多為肝郁脾虛的特點(diǎn)，建議治療使用疏肝健脾法。臨床上常采用逍遙散及柴胡疏肝散治療，取得較好的臨床效果[25]。逍遙散出自《太平惠民和劑局方》，具有調(diào)和肝脾，疏肝解郁，養(yǎng)血健脾之功效，再此基礎(chǔ)上加減進(jìn)行對(duì)癥施治，可以明顯改善患者的生活質(zhì)量,其可能機(jī)制是通過(guò)提高5-羥色胺、促腎上腺皮質(zhì)激素、多巴胺的含量以減輕抑郁癥狀[26]，這與上述的百合知母湯類似。柴胡疏肝散出自《景岳全書(shū)》，具有疏肝理氣，活血止痛之功效，主治肝氣郁滯證。劉展華等[27]研究表明柴胡疏肝散能有效的改善乳腺癌患者抑郁癥的評(píng)分，提高生活質(zhì)量。

對(duì)乳腺癌患者的抑郁狀態(tài)要及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。心理干預(yù)，即認(rèn)知行為治療（CBT），相關(guān)研究表明,對(duì)乳腺癌患者實(shí)施心理干預(yù)可以降低其多種心理障礙的發(fā)生率及反應(yīng)程度,對(duì)緩解患者緊張程度、減少患者生物治療的不良反應(yīng)、恢復(fù)良好的心理及社會(huì)功能,具有較為積極的作用[28]。CBT能對(duì)某些心理結(jié)果，特別是焦慮，抑郁和情緒障礙產(chǎn)生有利的影響。其中許多患者顯示出抑郁癥狀的改善[29]。抑郁癥通常與生活質(zhì)量較差相關(guān)。因此，CBT還有利于通過(guò)降低其抑郁癥狀來(lái)改善患者的生活質(zhì)量。薈萃分析[30]結(jié)果表明，CBT對(duì)于減少乳腺癌手術(shù)后患者的主要抑郁癥有顯著療效。此外，CBT是一套可行的方案，容易被乳腺癌患者接受，也容易讓心理治療師及護(hù)士進(jìn)行操作。

5 小結(jié)

病因方面，乳腺癌與抑郁癥互為致病因素。抑郁癥會(huì)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移、導(dǎo)致患者幸福感的降低、治療依從性變差、生活質(zhì)量降低、心理及社會(huì)角色的轉(zhuǎn)變等一系列問(wèn)題。在許多癌癥患者中，抑郁癥均未被診斷和治療，容易被臨床醫(yī)生忽視。乳腺癌已經(jīng)不僅僅是一種軀體疾病，更是一種社會(huì)心理疾病，治療乳腺癌不僅要手術(shù)切除腫瘤更要治療抑郁、焦慮及失眠等心理疾病。乳腺癌相關(guān)抑郁已經(jīng)是治療中迫在眉睫的問(wèn)題，但由于目前沒(méi)有明確的指南指導(dǎo)如何治療乳腺癌相關(guān)抑郁，因此相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)有待于進(jìn)一步研究。近年來(lái)，盡管抗抑郁新藥不斷出現(xiàn)，但單純的藥物治療并不能很好的控制患者的抑郁癥狀，而且大多數(shù)抗抑郁藥有著明顯的副作用。中醫(yī)治療通過(guò)對(duì)患者的辨證論治、整體治療，具有副反應(yīng)少、效果好、安全性高等優(yōu)點(diǎn)。結(jié)合中醫(yī)特有的情志療法，應(yīng)用多種診療措施可以有效改善乳腺癌相關(guān)抑郁癥狀。在乳腺癌圍手術(shù)期、放化療期、內(nèi)分泌治療期間結(jié)合中醫(yī)藥治療能有效降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、提高患者生活質(zhì)量及生存率。西醫(yī)不會(huì)從乳腺癌的發(fā)病因素上治療乳腺癌，中醫(yī)治療會(huì)針對(duì)個(gè)體化辨證施治，調(diào)理體質(zhì)，這是西醫(yī)所沒(méi)有的，中醫(yī)治療彌補(bǔ)了西醫(yī)治療乳腺癌不足的一面，具有良好的發(fā)展前景。

［1］ Tulipani C，Morelli F，Spedicato MR，et al.Alexithymia and cancer pain：the effect of psychological intervention［J］.Psychotherapy and psychosomatics，2010，79（3）：156-163.

［2］ Fann JR，Thomas-Rich AM，Katon WJ，et al.Major depression after breast cancer：a review of epidemiology and treatment［J］.General hospital psychiatry，2008，30（2）：112-126.

［3］Kim MS，Kim SY，Kim JH，et al.Depression in breast cancer patients who have undergone mastectomy：A national cohort study［J］.PloS one，2017，12（4）：e0175395.

［4］ Mitchell AJ，Chan M，Bhatti H，et al.Prevalence of depression，anxiety，and adjustment disorder in oncological，haematological，and palliative-care settings：a meta-analysis of 94 interview-based studies［J］.The lancet oncology，2011，12（2）：160-174.

［5］Dowlati Y，Herrmann N，Swardfager W，et al.A meta-analysis of cytokines in major depression［J］.Biological psychiatry，2010，67（5）：446-457.

［6］ Howren MB，Lamkin DM，Suls J.Associations of depression with C-reactive protein，IL-1 and IL-6：a meta-analysis［J］.Psychosomatic medicine，2009，71（2）：171-186.

［7］張靖.個(gè)案管理模式對(duì)乳腺癌術(shù)后乳房重建患者生存質(zhì)量及焦慮、抑郁情緒的影響［J］.河南中醫(yī)，2016，36（9）：1668-1671.

［8］Hasson-Ohayon I，Goldzweig G，Braun M，et al.Women with advanced breast cancer and their spouses：diversity of support and psychological distress［J］.Psycho-ncology，2010，19（11）：1195-1204.

［9］張飛艷，宋麗華.乳腺癌患者的心理狀況及其心理干預(yù)［J］.中華腫瘤防治雜志，2017，24（3）：212-216.

［10］高秀飛，王蓓，呂曉皚，等.乳腺增生病患者心理障礙的研究進(jìn)展［J］.浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，36（7）：849-851.

［11］Udina M，Moreno-Espaa J，Navinés R，et al.Serotonin and interleukin-6：the role of genetic polymorphisms in IFN-induced neuropsychiatric symptoms［J］.Psychoneuroen －docrinology，2013，38（9）：1803-1813.

［12］ Ataiekachoie P，Pourgholami MH，Richardson DR，et al.Gene of the month：Interleukin 6 （IL-6）［J］.Journal of Clinical Pathology，2014，67（11）：932-937.

［13］Fan N，Luo Y，Ou Y，et al.Altered serum levels of TNF-α，IL-6，and IL-18 in depressive disorder patients［J］.Hum Psychopharmacol Clin Exp，2017，32：e2588.

［14］陳帥.乳腺癌患者抑郁癥狀與血清IL-6的相關(guān)分析［J］.臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2016，3（7）：1195-1196.

［15］ Dantzer Robert，O'Connor Jason C，F(xiàn)reund Gregory G，et al.From inflammation to sickness and depression：when the immune system subjugates the brain［J］.Nature reviews.Neuroscience，2008，9（1）：46-56.

［16］Chhibber A，Woody SK，Rumi MAK，et al.Estrogen receptor β deficiency impairs BDNF-5-HT 2A signaling in the hippocampus of female brain：A possible mechanism for menopausaldepression［J］.Psychoneuroendocrinology，2017，82：107-116.

［17］ Kelly CM，Juurlink DN，Gomes T，et al.Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen：a population based cohort study［J］.BMJ，2010，340：c693.

［18］Irarrázaval OME，Gaete GL.Antidepressants agents in breast cancer patients using tamoxifen：review of basic and clinical evidence［J］.Revista medica de Chile，2016，144（10）：1326-1335.

［19］Papakostas GI.The efficacy，tolerability，and safety of contemporary antidepressants［J］.The Journal of clinical psychiatry，2010，71（Suppl E1）：e03-e03.

［20］Hansen MV，Andersen LT，Madsen MT，et al.Effect of melatonin on depressive symptoms and anxiety in patients undergoing breast cancer surgery：a randomized，doubleblind，placebo-controlled trial［J］.Breast cancer research and treatment，2014，145（3）：683-695.

［21］肖彬.乳腺癌抑郁癥的中醫(yī)病機(jī)及辨證治療臨床研究［D］.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2011.

［22］申秀麗，聞?dòng)琅e.百合知母湯臨床應(yīng)用概述［J］.宜春學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，30（2）：111-113.

［23］高秀飛，劉勝.劉勝運(yùn)用百合知母湯治療乳腺病的經(jīng)驗(yàn)［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2006，33（9）：1068-1069.

［24］賈丹，陳迎春，陳丹，等.百合知母湯抗抑郁的藥效研究［J］.北方藥學(xué)，2014，11（8）：4-6.

［25］念家云，于明薇，王笑民.健脾疏肝法治療乳腺癌的臨床研究概況［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2016，34（10）：2472-2474.

［26］孫士玲，楊麗萍，張紅瑞，等.逍遙散加味對(duì)乳腺癌術(shù)后化療患者抑郁癥的影響［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2016，31（4）：1499-1502.

［27］劉展華，陸嵩，趙燕.柴胡疏肝散干預(yù)乳腺癌術(shù)后伴發(fā)抑郁癥臨床觀察［J］.新中醫(yī)，2010，42（7）：63-64.

［28］張愛(ài)琴，曾憲紅，楊孫虎，等.乳腺癌術(shù)后抑郁癥患者綜合心理干預(yù)價(jià)值的研究［J］.中華乳腺病雜志（電子版），2010，4（2）：30-35

［29］ Jassim GA，Whitford DL，Hickey A，et al.Psychological interventions for women with non-metastatic breast cancer［J］.Cochrane Database Syst Rev，2015，6（5）：CD008729.

［30］Feng X，Xue S，Chen Q，et al.Effectiveness of Psychological Interventions on Depression in Patients After Breast Cancer Surgery：A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials［J］.Clinical Breast Cancer，2017，17（3）：171-179.