α-硫辛酸輔助治療特發(fā)性炎性脫髓鞘病的臨床療效分析

吳巖 董會卿

特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病包括多發(fā)性硬化(MS)、視神經(jīng)脊髓炎(NMO)等疾病，是青年人中致殘率較高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其病理基礎(chǔ)是腦和(或)脊髓內(nèi)有多灶性炎性脫髓鞘病灶及軸索變性[1]。α-硫辛酸(alpha lipoic acid，LA)可通過血-腦屏障且結(jié)構(gòu)穩(wěn)定[2]，其主要通過清除強氧化物及自由基、螯合金屬離子、降低炎性因子水平和再生其他抗氧化物，提高線粒體功能，促進氧化損傷的修復，從而達到保護髓鞘的作用[1]。一些臨床試驗證實LA作為輔助治療藥物，對特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病病情有一定的緩解作用，對感覺障礙、肢體無力等一些脫髓鞘癥狀的緩解有促進作用，同時LA作為輔助治療也有助于改善患者認知功能，現(xiàn)有的一些動物試驗也佐證了LA的抗氧化能力。本文就α-硫辛酸對特發(fā)性炎性脫髓鞘病輔助治療的療效及其可能機制進行綜述。

1 α-硫辛酸對于特發(fā)性炎性脫髓鞘病的作用機制

LA是目前已知的抗氧化劑藥物中抗氧化作用最強者之一[3]，其作為線粒體代謝的關(guān)鍵輔酶，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為還原型的二氫硫辛酸(dihydrolipoic acid，DHLA)。LA和DHLA在丙酮酸脫氫酶復合體、α-酮戊二酸脫氫酶復合體及其他線粒體酶中起輔酶作用，參與體內(nèi)能量的分解代謝，在糖有氧氧化的兩個關(guān)鍵性的氧化脫羧反應(yīng)中起作用，催化?；漠a(chǎn)生和轉(zhuǎn)移[1]。

1.1清除強氧化物及自由基在MS小鼠模型實驗性自身免疫性脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)的動物試驗中，烷氧基(ROS)能夠?qū)е律偻荒z質(zhì)細胞凋亡，是導致髓鞘損傷的重要因素，LA可降低ROS在血清中的濃度，同時也能降低中性粒細胞和單核吞噬細胞在炎性反應(yīng)中產(chǎn)生的次氯酸[4]。同時，ROS、烷過氧基(ROOS)、次氯酸等活性氧化物在體內(nèi)產(chǎn)生的自由基能被LA抵消，從而減少對少突膠質(zhì)細胞及其他大分子物質(zhì)的損傷[4]。LA可降低MS患者血漿中非對稱性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)的水平[5]。ADMA是一種內(nèi)源性一氧化氮合酶抑制劑，現(xiàn)有研究盡管沒有直接證據(jù)證明ADMA濃度與MS疾病嚴重程度相關(guān)，但已發(fā)現(xiàn)ADAM由患者氧化應(yīng)激狀態(tài)產(chǎn)生，可導致炎性反應(yīng)增加。另一方面，LA在體內(nèi)可作為過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferators-activated receptors-γ ，PPAR-γ)對抗氧化應(yīng)激，上調(diào)體內(nèi)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的適應(yīng)性免疫能力[3]；在銅中毒誘導的脫髓鞘小鼠模型中，LA可促進少突膠質(zhì)細胞再生從而使成熟少突膠質(zhì)細胞數(shù)量增加[4]，這些研究均表明LA對于髓鞘細胞有著較強的保護作用。

1.2螯合金屬離子LA與金屬離子形成穩(wěn)定的螯合物，阻止金屬離子破壞細胞釋放自由基，減少對髓鞘的損傷[4]。LA和DHLA能與亞鐵離子、銅離子等螯合，阻止催化脂質(zhì)體過氧化反應(yīng)，減少對細胞膜的損傷，促進細胞修復。金屬蛋白酶9(metalloprotease-9，MMP-9)作為炎性反應(yīng)的下游產(chǎn)物，對許多促炎因子發(fā)揮正反饋作用。LA和DHLA還可和鋅離子結(jié)合，減少鋅離子與MMP-9結(jié)合，降低MMP-9的活性。LA還能有效阻止T細胞產(chǎn)生MMP-9，改善炎性反應(yīng)[6]。

1.3降低炎性因子水平LA可通過血-腦屏障，抑制T細胞增殖，從而降低T淋巴細胞、單核細胞通過血-腦屏障內(nèi)皮細胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的遷移[7]。Wang等[8]的EAE小鼠研究顯示，LA限制炎性細胞進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，抑制導致腦炎的Th1和Th17細胞，增加PPAR-γ、調(diào)控T細胞(T-reg cell)，改善組織炎性反應(yīng)。Shirani等[9]在LA對于MS的輔助治療的Ⅰ期藥物臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，患者血液中炎性細胞因子有所下降。LA可以通過刺激前列腺素受體-2(prostaglandin receptor-2，EP2)、EP4等因子產(chǎn)生一系列免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，抑制T細胞、自然殺傷細胞(NK)功能[7]，降低轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)水平從而抑制炎性反應(yīng)[6]，降低白細胞介素2(IL-2)、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17水平[10]，降低炎性細胞因子及γ干擾素產(chǎn)生的自身免疫反應(yīng)，阻止細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、血管細胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule -1，VCAM-1)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)皮細胞表達[11]，并保持血管通透性穩(wěn)定。

1.4促進其他抗氧化物再生LA能促進體內(nèi)部分內(nèi)源性抗氧化劑再生，增加腦內(nèi)谷胱甘肽(glutathion，GSH)的濃度，同時增加T淋巴細胞內(nèi)GSH的濃度[4]。賈云峰等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)LA治療的EAE大鼠脊髓組織炎性反應(yīng)和髓鞘損傷減輕，免疫組化染色IL-17表達降低，腦組織中丙二醛(malonaldehyde，MDA)含量顯著降低，GSH、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)等抗氧化物含量顯著升高。

2 α-硫辛酸對于特發(fā)性炎性脫髓鞘病的臨床療效

2.1疾病不同時期加用α-硫辛酸的臨床療效比較

2.1.1急性期加用α-硫辛酸的臨床療效比較：MS在急性期的常規(guī)治療包括糖皮質(zhì)激素(激素)、干擾素β、神經(jīng)營養(yǎng)劑等。高水平的氧化應(yīng)激與MS的炎性免疫過程有關(guān)，在發(fā)病機制中起著重要的作用。急性期激素與LA(靜脈或口服)聯(lián)合應(yīng)用可使神經(jīng)功能缺損恢復更快，更好地改善患者生活質(zhì)量。LA可改善MS患者血清總抗氧化能力(total antioxidant capacity，TAC)，增強機體的抗氧化能力。Khalili等[13]的一項隨機對照臨床試驗結(jié)果顯示在試驗組口服1.2 g/d LA 12周后，血清TAC顯著改善，試驗組的TAC值(-1511.5)與對照組TAC值(-584.1)相比下降(P=0.01)。

聯(lián)合應(yīng)用LA能明顯改善MS患者臨床癥狀，進而改善患者生活質(zhì)量。趙雷[14]通過觀察50例MS患者，對照組采用常規(guī)治療，試驗組加用LA 10～20 mL(相當于250～500 mg)靜脈滴注2周，患者擴展功能障礙狀態(tài)量表評分(expanded disability scale score，EDSS)、 簡易智力檢查量表評分(mini-mental state examination，MMSE)、日常生活活動能力(Barthel指數(shù)、Lindmark評分)量表評分改善程度好于對照組，兩組臨床療效總有效率〔(顯效+好轉(zhuǎn))/總病例數(shù)〕差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，因該文未具體評價EDSS各個系統(tǒng)評分的改善情況，無法具體了解LA對于哪一個系統(tǒng)的恢復作用更加明顯。聶新來[15]在激素沖擊聯(lián)合LA對進展型MS的治療中，得出感覺障礙、肢體無力、排尿(便)困難、視力障礙改善情況好于單純激素沖擊治療組，該文對于癥狀恢復程度僅通過患者主觀感覺評定，無客觀量表評價。梁國華[16]在地塞米松15～20 mg/d靜脈治療MS和NMO基礎(chǔ)上，增加口服LA 0.6 g/d 連續(xù)使用2個月，兩組患者的EDSS評分均低于治療前，生活質(zhì)量評分(軀體功能、社會功能、心理功能)均高于治療前。彭仕軍[17]選取120例MS患者，試驗組和對照組各60例，均給予甲潑尼龍沖擊治療，試驗組增加靜脈滴注LA 10～20 mL(相當于250～500 mg)連續(xù)使用1個月，觀察MS患者臨床功能及認知障礙改善情況。該研究結(jié)果提示，試驗組EDSS評分低于對照組(P<0.05)，同時MMSE評分增加，在治療后高分組(EDSS 6.5～9.0分)、中分組(EDSS 3.5～6.0分)減少的患者數(shù)量試驗組均多于對照組。脫髓鞘患者在急性期應(yīng)用激素沖擊治療可明顯改善患者癥狀，但患者的感覺障礙如感覺減退、感覺過敏易殘留，在此療法基礎(chǔ)上增加LA治療，可使患者癥狀改善更加明顯，癥狀相對嚴重的患者改善程度可能更好，另一方面LA增強線粒體代謝功能，在一定程度上改善患者認知功能。

2.1.2緩解期加用α-硫辛酸的臨床療效比較：在MS緩解期，應(yīng)用LA也可在一定程度改善臨床癥狀，但改善程度與急性期應(yīng)用LA與其他藥物合用相比療效稍差。Khalili等[5]的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗觀察24名復發(fā)緩解型MS患者，未納入處在臨床復發(fā)期及使用激素的患者。該研究中患者被隨機分為兩組，其中一組給予口服LA 1.2 g/d連續(xù)使用12周，另一組給予安慰劑，觀察兩組EDSS評分。在試驗初始試驗組EDSS平均分略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。12周后試驗組的EDSS平均分有小幅下降，而對照組中有16.5%的患者EDSS評分增加(P<0.05)。Khalili等[10]的另一項研究中，治療前試驗組EDSS平均分高于對照組(P<0.05)，治療后試驗組EDSS平均分有所下降，對照組EDSS平均分略有上升，但兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。李珉等[18]觀察應(yīng)用LA治療緩解期MS，發(fā)現(xiàn)試驗組較對照組EDSS改善程度更明顯(P<0.05)，表明LA可以在一定程度上改善緩解期的臨床癥狀。

2.2疾病持續(xù)不同時間加用α-硫辛酸的臨床療效比較對于反復發(fā)作、病程持續(xù)時間長的特發(fā)性炎性脫髓鞘病患者應(yīng)用LA，對改善神經(jīng)功能癥狀也有一定幫助，但改善程度較病程持續(xù)時間短的特發(fā)性炎性脫髓鞘病患者療效為差。李釗[19]觀察MS患者30例、NMO患者18例，根據(jù)總病程時間分為總病程小于1年的短病程組和總病程大于1年的長病程組，在急性期加用口服LA 0.6 g/d 3月，得出兩組在治療后1個月、3個月EDSS評分較治療前顯著下降(P<0.05)，長病程組EDSS評分改善程度顯著差于相應(yīng)時間段的短病程組(P<0.05)。趙海龍等[20]觀察MS和NMO疾病緩解期應(yīng)用口服LA的療效，結(jié)果顯示短病程組和長病程組均有較好療效，但短病程組改善程度好于長病程組。張月等[21]觀察LA治療緩解期MS及NMO的臨床療效，患者均連續(xù)口服LA 3個月，EDSS評分較治療1個月時均有改善(P<0.05)。這些研究均提示長病程組可能累積的神經(jīng)功能缺失程度更嚴重，早期治療脫髓鞘疾病更有利于神經(jīng)功能缺失的改善與恢復，提示越早期治療，神經(jīng)功能缺失改善程度越明顯；無論長病程或短病程，在脫髓鞘疾病緩解期應(yīng)用LA均可能有效恢復神經(jīng)功能；長時間口服LA，臨床功能評分會進一步改善，LA的治療作用可持續(xù)存在。

綜上可見，LA對于特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病的輔助治療有一定的理論基礎(chǔ)，在對于MS的激素沖擊治療、緩解期治療、疾病持續(xù)不同時間上加用LA，臨床癥狀及認知功能均有所改善。目前尚無探討LA對人體各個系統(tǒng)療效觀察的相關(guān)研究；亦無明確證據(jù)顯示LA可以縮短疾病病程、降低遠期復發(fā)率；其治療脫髓鞘疾病的敏感性和特異性，作為脫髓鞘疾病常規(guī)治療的可能性，以及更長時間口服療效是否持續(xù)存在均需進行進一步理論及實踐探討。此外，對于NMO譜系疾病加用口服LA的藥物研究、臨床觀察試驗相對較少，需要進一步探索研究。