接觸蛋白相關(guān)性蛋白2抗體相關(guān)疾病睡眠障礙臨床研究

黃顏 關(guān)鴻志 柳青 郝紅琳 孫鶴陽(yáng) 任海濤 盧強(qiáng) 金麗日 周立新 張君怡 彭斌 崔麗英

電壓門(mén)控鉀通道(voltage-gated potassium channel，VGKC)復(fù)合物是一組跨細(xì)胞膜蛋白，2010年Irani等[1]發(fā)現(xiàn)了富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(LGI1)和接觸蛋白相關(guān)蛋白2(CASPR2)。LGI1抗體相關(guān)腦炎主要表現(xiàn)為邊緣性腦炎。而CASPR2廣泛分布于中樞神經(jīng)和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)，所以CASPR2抗體相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床表現(xiàn)更復(fù)雜，2016年Van Sonderen等[2]的一個(gè)病例系列研究顯示，CASPR2抗體相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀依次為認(rèn)知功能障礙、睡眠障礙、神經(jīng)性肌強(qiáng)直、自主神經(jīng)功能損害等，可見(jiàn)在CASPR2抗體相關(guān)疾病中睡眠障礙非常常見(jiàn)。CASPR2抗體相關(guān)疾病按照綜合征分類則包括莫旺綜合征、神經(jīng)性肌強(qiáng)直、邊緣性腦炎、癲癇和小腦性共濟(jì)失調(diào)等[2-3]。目前在CASPR2抗體相關(guān)疾病相關(guān)的睡眠障礙的研究主要集中在莫旺綜合征[4]，其睡眠障礙非常突出，以嚴(yán)重失眠伴有肢體不自主運(yùn)動(dòng)及夢(mèng)樣異常行為為特征。因本綜合征少見(jiàn)，國(guó)外其睡眠障礙研究主要為個(gè)例報(bào)告[4]。而以CASPR2抗體相關(guān)神經(jīng)疾病患者為研究對(duì)象的睡眠障礙研究，尚未見(jiàn)報(bào)道。本文結(jié)合作者醫(yī)院收治的9例CASPR2抗體陽(yáng)性患者的臨床資料和相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)其臨床特征和睡眠障礙表現(xiàn)及視頻多導(dǎo)睡眠圖(polysomnography，PSG)特點(diǎn)進(jìn)行討論。

1 對(duì)象和方法

1.1觀察對(duì)象2014-12—2017-06期間在作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的9例CASPR2抗體陽(yáng)性患者，臨床特點(diǎn)包括神經(jīng)精神癥狀、神經(jīng)性肌強(qiáng)直、失眠和自主神經(jīng)功能異常和小腦性共濟(jì)失調(diào)等。男6例、女3例。年齡40～70歲。病程1～3個(gè)月。

1.2方法回顧分析9例患者的病史資料，分析其臨床特點(diǎn)及其伴發(fā)的睡眠障礙特點(diǎn)。9例患者進(jìn)行了詳細(xì)的內(nèi)科和神經(jīng)系統(tǒng)查體，并完成詳細(xì)的輔助檢查，包括血尿便的常規(guī)檢查、血肝腎功能檢查、甲狀腺功能檢查、免疫相關(guān)檢查、腫瘤篩查，腰穿檢查腦脊液。其他檢查包括胸片或胸部CT、心電圖、頭MRI。5例患者完成視頻PSG檢查，2例完成體動(dòng)記錄儀檢查。8例患者完成肌電圖檢查。4例完成全身PET-CT檢查。

參考相關(guān)文獻(xiàn)[2]，周?chē)窠?jīng)興奮性增高(神經(jīng)性肌強(qiáng)直) 被定義為自發(fā)性肌肉過(guò)度活動(dòng)(即肌肉顫搐)，由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生在體檢或電生理學(xué)檢查中確定。莫旺綜合征被定義為：(1)認(rèn)知障礙或癲癇發(fā)作；(2)神經(jīng)性肌強(qiáng)直；(3)自主神經(jīng)功能障礙或失眠。邊緣性腦炎被定義為有邊緣系統(tǒng)損害的癥狀(短期記憶損失，難以形成新記憶，行為障礙)或 MRI發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)顳葉異常信號(hào)。

2 結(jié)果

2.1臨床表現(xiàn)具體見(jiàn)表1。9例患者首發(fā)癥狀：肌肉顫搐和肢體疼痛5例，記憶下降或精神行為異常3例，嚴(yán)重失眠1例。7例患者符合莫旺綜合征：(1)神經(jīng)精神癥狀：包括智能或記憶下降5例，伴有幻視或幻聽(tīng)4例，精神行為異常4例，癲癇發(fā)作3例(全面性強(qiáng)直陣攣2例、復(fù)雜部分性發(fā)作1例)；(2)神經(jīng)性肌強(qiáng)直7例，并伴有全身或肢體疼痛；(3)自主神經(jīng)功能異常6例：多汗6例、尿便功能障礙4例；(4)失眠7例，嚴(yán)重失眠并伴有夢(mèng)樣異常行為4例，睡眠中肢體活動(dòng)增多2例；(5)其他癥狀：包括走路不穩(wěn)3例、體重下降5例。(6)體征：5例有記憶力、計(jì)算力、定向力等高級(jí)神經(jīng)功能減退。6例可見(jiàn)肌肉顫搐。3例Romberg征(+)。1例雙下肢腱反射減低。1例雙下肢病理征陽(yáng)性。9例患者中1例主要癥狀為神經(jīng)性肌強(qiáng)直表現(xiàn)，伴有肢體疼痛和失眠，同時(shí)有排尿困難，無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)。1例符合邊緣性腦炎，以精神行為異常和記憶下降為突出表現(xiàn)，未見(jiàn)肌肉顫搐和肢體疼痛，發(fā)病時(shí)頭痛伴失眠，后期出現(xiàn)睡眠增多。

2.2血清相關(guān)指標(biāo)低鈉血癥4例，血鈉125～134 mmol/L(正常參考值范圍135～145 mmol/L)； 1例低血鉀 3.3 mmol/L(正常參考值范圍3.5～4.5 mmol/L)；2例血肌酸激酶增高297～990 U/L(正常參考值范圍25～196 U/L)；所有患者肝腎功能、血糖、甲狀腺功能正常，血清結(jié)締組織病相關(guān)抗體(抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體、抗可提取性核抗原抗體等)、腫瘤標(biāo)志物(癌胚抗原、糖類抗原系列、甲胎蛋白等)均未見(jiàn)異常。

表1 9例患者的臨床特征

注：/：未檢查。表2同

2.3自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測(cè)9例患者均血CASPR2抗體強(qiáng)陽(yáng)性，其中6例血富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(LGI1)抗體陽(yáng)性，其滴度均低于CASPR2抗體，3例LGI1抗體陰性。腦脊液CASPR2抗體和LGI抗體陽(yáng)性2例，陰性7例。兩種抗體在腦脊液中滴度均低于在血中的滴度。血及腦脊液抗水通道蛋白4(AQP4)、抗視神經(jīng)脊髓炎抗體(NMO)、抗N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體(NMDAR)抗體、抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體(GM1)均為陰性。副腫瘤相關(guān)抗體(抗Hu、抗Yo、抗Ri、抗Ma2抗體)均陰性。

2.4腦脊液檢查9例患者行腰椎穿刺檢查，腦脊液壓力正常。病毒抗體(單純皰疹病毒Ⅰ和Ⅱ型、風(fēng)疹、巨細(xì)胞病毒)、細(xì)菌、真菌涂片和培養(yǎng)均陰性。5例可見(jiàn)輕度異常，白細(xì)胞增加3例，分別是8×106/L～16×106/ L(正常參考值范圍<6×106/L)；蛋白輕度增高3例，0.53 g/L～0.67 g/L(正常參考值范圍<0.45 g/L)。

2.5頭MRI檢查1例可見(jiàn)雙顳內(nèi)側(cè)異常信號(hào)，其他8例未見(jiàn)明顯異常。

2.6全身PET-CT檢查4例完成檢查，其中3例異常。1例雙側(cè)基底節(jié)、丘腦及中腦、腦干等皮層下核團(tuán)代謝增高，皮層彌漫代謝減低。其他2例全大腦皮層代謝減低，雙側(cè)基底節(jié)代謝增高，一側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)代謝增高。1例神經(jīng)性肌強(qiáng)直患者未見(jiàn)異常。

2.7腦電圖檢查3例可見(jiàn)異常。1例清醒期背景可見(jiàn)少量慢波活動(dòng)，左側(cè)枕葉導(dǎo)聯(lián)偶見(jiàn)尖波。1例前部導(dǎo)聯(lián)散見(jiàn)低-中波幅4～7 cps θ波及θ活動(dòng)，散見(jiàn)少量低-中波幅2～3 cps δ波及δ活動(dòng)；進(jìn)行24 h長(zhǎng)程視頻腦電監(jiān)測(cè)，可見(jiàn)2次復(fù)雜部分性發(fā)作，右顳起源癲癇放電。1例右枕和后顳散在尖波。其余6例腦電圖檢查未見(jiàn)異常。

2.8PSG檢查部分結(jié)果見(jiàn)表2。5例患者(莫旺綜合征4例、神經(jīng)性肌強(qiáng)直1例)完成PSG檢查，2例莫旺綜合征患者(例2、例3)視頻PSG監(jiān)測(cè)顯示患者全夜無(wú)睡眠，可見(jiàn)患者夜間頻繁起床活動(dòng)，自言自語(yǔ)，似與人交談，并出現(xiàn)在空中抓取物品或進(jìn)食咀嚼的動(dòng)作(實(shí)際上手中并無(wú)任何東西)。其中1例患者(例3)完成體動(dòng)監(jiān)測(cè)儀：可見(jiàn)睡眠覺(jué)醒節(jié)律紊亂及嚴(yán)重失眠。另外2例莫旺綜合征患者(例1、例4)多導(dǎo)睡眠圖：睡眠結(jié)構(gòu)嚴(yán)重紊亂，入睡后覺(jué)醒次數(shù)明顯增多，睡眠連續(xù)性差，睡眠效率明顯降低(46.4%～71.7%，正常參考值范圍85%以上)，全程監(jiān)測(cè)中多數(shù)為N1期睡眠，可見(jiàn)頻繁慢速眼動(dòng)中突然插入片段快速眼動(dòng)，未見(jiàn)典型頂部尖波，可見(jiàn)少量睡眠紡錘，未見(jiàn)N3期睡眠，可見(jiàn)片段REM睡眠。例5神經(jīng)性肌強(qiáng)直患者睡眠時(shí)間縮短，睡眠效率42%，但可見(jiàn)慢波睡眠和REM睡眠；同時(shí)患者完成體動(dòng)監(jiān)測(cè)儀，可見(jiàn)睡眠覺(jué)醒節(jié)律紊亂。

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表2 5例患者睡眠障礙表現(xiàn)及PSG檢查結(jié)果

注：TST：總睡眠時(shí)間；SD：睡眠效率；N3：非快速動(dòng)眼睡眠3期；REM：快速眼動(dòng)睡眠；PLMI：周期性肢體運(yùn)動(dòng)指數(shù)； EEG：腦電圖

2.9肌電圖檢查8例患者完成檢查。7例可見(jiàn)異常，表現(xiàn)為靜息狀態(tài)可見(jiàn)成簇、多聯(lián)異常放電，和/或雙下肢F波后可見(jiàn)成串電位，提示周?chē)窠?jīng)興奮性增高。

2.10心電圖檢查6例異常，2例心電圖提示QT間期延長(zhǎng)，1例示預(yù)激綜合征，1例是室性早搏，2例示竇性心動(dòng)過(guò)速。

2.11腫瘤篩查9例患者通過(guò)胸腹部CT或PET-CT及血清腫瘤指標(biāo)篩查均未發(fā)現(xiàn)合并腫瘤。

2.12治療和隨診5例患者給予人免疫球蛋白和糖皮質(zhì)激素(激素)治療，其中2例同時(shí)服用嗎替麥考酚酯，另外2例僅予激素治療。以上7例患者出院時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及失眠均明顯減輕，隨訪半年到1年，5例仍在服用激素和/或驍悉治療中，2例停藥，未見(jiàn)癥狀復(fù)發(fā)。1例患者(例3)發(fā)病4個(gè)月后開(kāi)始治療，在6個(gè)月當(dāng)中反復(fù)給予人免疫球蛋白 0.4 mg/(kg·d)，5 d為1個(gè)療程，共4個(gè)療程，血漿置換1個(gè)療程，甲潑尼龍1000 mg/d靜脈滴注3 d，隨后500 mg/d靜脈滴注3 d后改為潑尼松60 mg/d口服，同時(shí)驍悉1 g/次，2次/d，患者病情遷延不愈，并發(fā)感染性休克，死亡。1例患者(例2)入院第4天因心源性猝死，未能進(jìn)行免疫治療。

3 討論

CASPR2抗體相關(guān)疾病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其臨床可以表現(xiàn)為多種綜合征，包括莫旺綜合征、神經(jīng)性肌強(qiáng)直、邊緣性腦炎和小腦性共濟(jì)失調(diào)等，并且這些綜合征均可有睡眠障礙表現(xiàn)。本研究對(duì)9例CASPR2抗體陽(yáng)性患者的睡眠障礙表現(xiàn)及PSG特點(diǎn)進(jìn)行研究。9例患者中，7例符合莫旺綜合征的診斷，1例診斷為神經(jīng)性肌強(qiáng)直伴自主神經(jīng)功能損害和失眠，1例診斷為邊緣性腦炎伴失眠。

莫旺綜合征最早由Augustin Morvan于1890年報(bào)道，20世紀(jì)90年代后發(fā)現(xiàn)莫旺綜合征與自身免疫抗體抗電壓門(mén)控鉀通道抗體(VGKC)密切相關(guān)[5]。莫旺綜合征神經(jīng)系統(tǒng)廣泛受累：周?chē)窠?jīng)興奮性增高，可見(jiàn)肌肉顫搐和肌電圖神經(jīng)強(qiáng)直性放電；嚴(yán)重失眠；自主神經(jīng)功能異常；神經(jīng)精神癥狀常伴有幻覺(jué)。本病可合并胸腺瘤及橋本氏甲狀腺炎，同時(shí)出現(xiàn)低鈉及低鉀血癥[6-7]。多數(shù)患者血液中測(cè)出高滴度抗CASPR2抗體，可同時(shí)出現(xiàn)低滴度抗LGI1抗體，少數(shù)僅有抗LGI1抗體[6]。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，VGKC抗體相關(guān)邊緣性腦炎可出現(xiàn)REM睡眠行為障礙[11]，但莫旺綜合征主要表現(xiàn)為夢(mèng)樣狀態(tài)[8]，與REM睡眠行為障礙不同。莫旺綜合征的夢(mèng)樣狀態(tài)幾乎是持續(xù)整晚或頻繁發(fā)作，其動(dòng)作是比較溫和的日常活動(dòng)，PSG顯示睡眠結(jié)構(gòu)嚴(yán)重紊亂，REM期明顯減少甚至消失，夢(mèng)樣異常行為可以發(fā)生睡眠任一期和覺(jué)醒期。而REM睡眠行為障礙是短暫的，動(dòng)作比較劇烈，夢(mèng)境多與爭(zhēng)斗或打架等暴力行為相關(guān)，發(fā)生于REM期，PSG可見(jiàn)正常的睡眠結(jié)構(gòu)。

Van Sonderen 等[2]報(bào)道的38例CASPR2相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者中有5例表現(xiàn)為神經(jīng)性肌強(qiáng)直的患者中，其中2例合并失眠，該報(bào)告未描述失眠的具體表現(xiàn)和原因。本研究發(fā)現(xiàn)1例神經(jīng)性肌強(qiáng)直患者，主訴因肢體疼痛導(dǎo)致失眠。PSG研究顯示睡眠時(shí)間縮短，僅221 min，但與莫旺綜合征不同，仍保留一定的慢波睡眠和REM睡眠，可見(jiàn)頂部尖波和睡眠紡錘，睡眠結(jié)構(gòu)并未完全損害。該結(jié)果提示神經(jīng)性肌強(qiáng)直患者失眠的發(fā)生機(jī)制可能與莫旺綜合征不同，可能與疼痛影響睡眠有關(guān)，而并非睡眠調(diào)節(jié)中樞受損所致。

邊緣性腦炎與LGI1抗體密切相關(guān)，但CASPR2抗體相關(guān)的邊緣性腦炎也并不少見(jiàn)[2]。本研究中1例患者表現(xiàn)為邊緣性腦炎，患者主訴早期頭痛導(dǎo)致失眠，隨后出現(xiàn)睡眠增多。而LGI1抗體相關(guān)邊緣性腦炎可見(jiàn)多種睡眠障礙[12]，如失眠、嗜睡和REM睡眠行為障礙等，CASPR2抗體相關(guān)的邊緣性腦炎睡眠障礙特點(diǎn)是否與LGI1抗體相關(guān)邊緣性腦炎類似，需要更多的病例研究。

現(xiàn)有研究表明，大部分CASPR2抗體相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀免疫治療有效，1個(gè)月內(nèi)癥狀可以完全或部分緩解，少數(shù)免疫治療無(wú)效[2]，而莫旺綜合征中1/3患者死亡[6]。本研究9例患者中有2例莫旺綜合征患者死亡，1例未能進(jìn)行免疫治療，1例雖然給予多種積極免疫治療，仍不能阻止疾病進(jìn)展，與上述文獻(xiàn)報(bào)道相似。

綜上可見(jiàn)，睡眠障礙在CASPR2抗體相關(guān)疾病中并不少見(jiàn)，在CASPR2抗體相關(guān)疾病常見(jiàn)表現(xiàn)莫旺綜合征、神經(jīng)性肌強(qiáng)直、邊緣性腦炎等中均可能出現(xiàn)睡眠障礙。目前莫旺綜合征最受關(guān)注，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，失眠是其特征表現(xiàn)之一。早期識(shí)別其特征，盡早進(jìn)行相關(guān)抗體檢測(cè)，有助于明確診斷并及時(shí)進(jìn)行免疫治療，改善預(yù)后。