大腦中動脈粥樣硬化性狹窄與腦白質(zhì)病變的相關(guān)性研究

蔣絲麗 羅華

腦白質(zhì)病變(white matter lesions，WML)是由加拿大神經(jīng)科學(xué)家Hachinski于1987年首次提出的影像學(xué)概念，其在磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)上表現(xiàn)為分布于腦室周圍及半卵圓中心腦白質(zhì)的斑點(diǎn)狀或斑片狀改變，T1WI呈低或等信號，T2WI呈高信號，F(xiàn)LAIR呈邊界不清的高信號。研究發(fā)現(xiàn)存在WML的患者腦卒中、認(rèn)知功能障礙、癡呆的明顯增加， WML因此而備受關(guān)注[1-2]。目前WML的確切病理生理機(jī)制仍不明確，顱內(nèi)外動脈粥樣硬化性狹窄可能為WML的危險因素之一[3]。研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)外動脈粥樣硬化狹窄患者經(jīng)血管內(nèi)治療后，WML及認(rèn)知功能明顯改善[4]。但動脈粥樣硬化性狹窄與WML的關(guān)系尚無一致結(jié)論，且既往多針對顱外動脈粥樣硬化性狹窄與WML的相關(guān)性分析，近期研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動脈狹窄與WML關(guān)系更大[5]。因此有必要進(jìn)一步探討顱內(nèi)動脈狹窄與腦白質(zhì)病變的關(guān)系。大腦中動脈狹窄是國內(nèi)缺血性腦卒中最常見的顱內(nèi)血管狹窄，本研究旨在探討大腦中動脈粥樣硬化性狹窄與WML的關(guān)系。

1 對象和方法

1.1觀察對象本研究收集從2017-05-2018-04期間于我院行頭頸部減影數(shù)字血管造影(digital subtraction angiography，DSA)或CT血管造影(computed tomography angiography，CTA)或磁共振血管造影(magnetic resonance angiography， MRA)發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)外血管狹窄患者465例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①首次發(fā)病，年齡≥40歲；②入院后48 h內(nèi)完善頭顱MRI。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除多發(fā)性硬化、腦炎、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病患者；②中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病；③妊娠；④排除血管造影提示動脈夾層、煙霧病所致狹窄或閉塞。⑤患有急性或陳舊性大面積腦梗死(>1/3大腦中動脈供血區(qū))。

1.2方法

1.2.1一般資料采集：所有入選患者采集其年齡、性別、是否有高血壓病史、是否有2型糖尿病史、是否有吸煙史及血脂情況〔包括：甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)〕，以及臨床診斷急性缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)[6]或體檢發(fā)現(xiàn)血管狹窄的情況。

1.2.2WML程度的評定：根據(jù)頭顱MRI(德國西門公司1.5T超導(dǎo)磁共振掃描儀)，液體衰減反轉(zhuǎn)成像(FLAIR相)。采用Fazekas量表[7]，由兩名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分別對患者頭顱MRI進(jìn)行WML程度(WMLs)評定。腦室旁白質(zhì)病變評分(periventricular white matter lesions，p-WML)標(biāo)準(zhǔn)：0分：無病變；1分：帽狀或者鉛筆樣薄層病變；2分：病變呈光滑的暈圈；3分：不規(guī)則的腦室旁高信號，延伸到深部白質(zhì)。深部WML(deep white matter lesions，d-WML)：0分：無病灶；1分：點(diǎn)狀病灶；2分：病灶開始融合；3分：片狀融合病灶。腦室旁白質(zhì)病變延伸到深部腦白質(zhì)，腦室旁白質(zhì)病變及深部WML均評分3分。當(dāng)雙側(cè)大腦半球腦梗死時選擇梗死灶較小的一側(cè)進(jìn)行白質(zhì)病變的評估。腔隙腦梗死(lacunar infraction，LI)定義為3 mm<直徑<15 mm，T2高信號，相應(yīng)FLAIR也為高信號的病損。

1.2.3腦血管評估：根據(jù)頭頸部DSA、CTA或MRA結(jié)果將患者分為顱內(nèi)動脈粥樣硬化顯著狹窄(intracranial artery significant atherosclerotic stenosis，ICAS)組、顱外動脈粥樣硬化顯著狹窄 (extracranial artery significant atherosclerotic stenosis，ECAS)組及無動脈粥樣硬化性狹窄(no cerebral atherosclerotic stenosis，NCAS)組。顱內(nèi)動脈粥樣硬化顯著狹窄組再根據(jù)是否伴大腦中動脈顯著狹窄分為大腦中動脈粥樣硬化顯著狹窄(middle cerebral artery significant atherosclerotic stenosis，MCAS)組及非大腦中動脈粥樣硬化顯著狹窄(no middle cerebral artery significant atherosclerotic stenosis，NMCAS)組。具體分組標(biāo)準(zhǔn)如下： MCAS是指：大腦中動脈顯著狹窄，伴或不伴包括大腦前動脈、大腦后動脈、頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段、基底動脈及椎動脈V4段在內(nèi)的動脈狹窄；NMCAS是指大腦前動脈、大腦后動脈、頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段、基底動脈及椎動脈V4段顯著狹窄，大腦中動脈無/輕度狹窄。顱外動脈粥樣硬化顯著狹窄(ECAS)是指：包括頸內(nèi)動脈顱外段、椎動脈V1-V3段動脈顯著狹窄；無動脈粥樣硬化性狹窄(NCAS)是指：顱內(nèi)外動脈均無狹窄或輕度狹窄。同時完善DSA、CTA、MRA中兩種檢查者以DSA檢查結(jié)果為準(zhǔn)(本研究中未納入同時完善CTA與MRA的患者)。動脈狹窄程度評估標(biāo)準(zhǔn)采用北美癥狀性頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)試驗(yàn)(NASCET)標(biāo)準(zhǔn)：血管狹窄程度=(狹窄遠(yuǎn)端正常直徑-狹窄段最窄直徑)/狹窄遠(yuǎn)端正常直徑×100%，NASCET法計(jì)算狹窄程度≥50%者為顯著狹窄，狹窄程度<50%為輕度狹窄，狹窄程度0%為無動脈狹窄。血管顯影不佳不認(rèn)為是動脈狹窄。

表1 各組四組一般資料及WML比較 (±s)

注：TG：甘油三酯；TC：膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白；HDL-C：高密度脂蛋白；NCAS：無動脈粥樣硬化性狹窄；ECAS：顱外動脈粥樣硬化顯著狹窄；MCAS：大腦中動脈粥樣硬化顯著狹窄；NMCAS：非大腦中動脈粥樣硬化顯著狹窄。后表同

比較四組間WML情況是否有差異；分析各組中血管病變數(shù)(1、2及≥3)與WML程度(Fazekas評分 0、1、2、3分)是否具有相關(guān)性；同時分別比較有無WML患者M(jìn)CAS及其他危險因素是否有差異，明確WML的獨(dú)立危險因素。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以率表示，兩組及多組間比較采用卡方檢驗(yàn)。將各組病變血管數(shù)(1、2及≥3)與WML程度(Fazekas評分 0、1、2、3分)行Spearsman相關(guān)分析，分析各組病變血管數(shù)與WML程度是否相關(guān)。將p-WML及d-WML兩組間比較P值<0.05的自變量納入多因素logistic回歸模型確定p-WML及d-WML的獨(dú)立危險因素。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1各組一般資料比較研究共納入患者共465例，男273例、女192例，平均年齡(61.1±11.9)歲；ECAS、NCAS、MCAS、NMCAS組四組間比較年齡，女性、吸煙、高血壓病、2型糖尿病比例，TG、TC、LDL-C、HDL-C水平，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。MCAS組d-WML及p-WML的檢出率高于其他三組(均P<0.05)。具體見表1。

2.2MCAS組與ECAS組及NCAS組患者WML嚴(yán)重程度比較MCAS組患者的d-WML及p-WML程度均較ECAS組及NCAS組程度更重(P<0.05)(表2、表3)。

表2 MCAS組與ECAS組患者WML的Fazekas評分比較(±s)

表3 MCAS組與NCAS組患者WML Fazekas評分比較(±s)

2.3WML嚴(yán)重程度與顱內(nèi)外病變血管數(shù)的關(guān)系MCAS組病變血管數(shù)(1、2、≥3支)與p-WML/d-WML的嚴(yán)重程度(Fazekas評分 0、1、2、3分)均呈正相關(guān)(P<0.05)，而NMCAS組及ECAS組的病變血管數(shù)(1、2、≥3支)與p-WML及d-WML的嚴(yán)重程度(Fazekas評分 0、1、2、3分)無明顯線性相關(guān)(表4)。

2.4d-WML患者一般資料及血管狹窄情況比較有d-WML患者與無d-WML比較在糖尿病、吸煙史的發(fā)病率及LDL-C、HDL-C、TC、TG無明顯差異(P>0.05)。有d-WML的患者年齡、女性、高血壓病史、LI、IS、MCAS的比例均高于無d-WML患者(P<0.05)。具體見表5。

表4 各組病變血管數(shù)與WML嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析

注：p-WML：腦室旁白質(zhì)病變；d-WML：腦深部白質(zhì)病變

2.5有p-WML患者與無p-WML患者比較兩組間糖尿病、吸煙史、IS的發(fā)病率及LDL-C、HDL-C、TC、TG無明顯差異(P>0.05)。有p-WML患者年齡、女性、高血壓病史、LI、MCAS的比率均高于無p-WML患者(P<0.05)。具體見表6。

2.6各種危險因素與WML的多因素logistic回歸分析具體見表7。年齡、高血壓、腔隙性腦梗死、MCAS為d-WML/ p-WML共同的獨(dú)立危險因素。女性是p-WML的獨(dú)立危險因素。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)MCAS組p-WML及d-WML的檢出率均較ECAS、NMCAS及NCAS組高，且MCAS組患者p-WML及d-WML嚴(yán)重程度較ECAS及NCAS組更重。四組患者在年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、血脂等危險因素方面無明顯差異。Park等[8]研究認(rèn)為顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄較顱外動脈粥樣硬化狹窄與WML相關(guān)性更大。Nam 等[5]通過對健康人群顱內(nèi)動脈粥樣硬化與WML情況分析，認(rèn)為顱內(nèi)動脈粥樣硬化是WML獨(dú)立危險因素。本研究將顱內(nèi)動脈粥樣硬化顯著狹窄患者進(jìn)一步分為MCAS組和NMCAS組，分析MCAS與WML關(guān)系。頸內(nèi)動脈是腦組織主要的供血來源，供應(yīng)約2/3大腦半球的血供，但現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)即使是一側(cè)頸內(nèi)動脈重度狹窄甚至閉塞患者仍可保證大腦半球的血供而不出現(xiàn)任何臨床癥狀，目前認(rèn)為是由于willis環(huán)代償?shù)慕Y(jié)果[9]。Saba等[10]通過對頸內(nèi)動脈顯著狹窄的患者willis環(huán)開放情況進(jìn)行分析，認(rèn)為頸內(nèi)動脈顯著狹窄患者WML的嚴(yán)重程度與willis的變異有關(guān)?？梢奧illis環(huán)對頸動脈嚴(yán)重狹窄的代償作用，與腦灌注密切相關(guān)。MCA開口于willis環(huán)后，因此并不能夠得到willis環(huán)的代償，當(dāng)MCA狹窄，尤其是伴其他多個顱內(nèi)動脈同時受累時，更容易導(dǎo)致腦灌注降低，導(dǎo)致WML。這個觀點(diǎn)也曾經(jīng)被一個血流動力學(xué)的觀察性研究證實(shí)，大腦中動脈閉塞所致的低灌注損害較頸內(nèi)動脈閉塞更為持久[11]。同時，對p-WML及d-WML進(jìn)行危險因素分析發(fā)現(xiàn)，有p-WML與無p-WML比較、有d-WML與無d-WML比較，MCAS組患病率更高(P<0.05)。多因素logistics分析發(fā)現(xiàn)MCAS為p-WML〔OR：4.99(95%CI：2.30～10.85)，P<0.001〕及d-WML〔OR：6.47(95%CI：2.58～16.22)，P<0.001〕獨(dú)立危險因素。

表5 d-WML患者一般資料及血管狹窄情況比較

注：LI：腔隙腦梗死；IS：急性缺血性腦卒中；表6、7同

表6 p-WML患者一般資料及血管狹窄情況比較

表7 各種危險因素與WML的多因素logistic回歸分析

此外，本研究將腦白質(zhì)病變嚴(yán)重程度(fazekas評分 0、1、2、3分)與病變血管數(shù)(1、2、≥3支)行Spersman相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，MCAS組血管病變數(shù)與p-WML及d-WML嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，其中血管病變數(shù)與d-WML相關(guān)性更明顯，推測可能是由于三級側(cè)支循環(huán)受損，而導(dǎo)致腦灌注進(jìn)一步降低所致。大腦中動脈為腦白質(zhì)區(qū)主要供血動脈。深部腦白質(zhì)的血液供應(yīng)主要來自大腦中動脈發(fā)出的皮質(zhì)支的深穿支動脈供應(yīng)，而它們均為終末動脈，并且血管大多呈盤繞和螺旋樣走形的特點(diǎn)，吻合支很少，側(cè)支循環(huán)幾乎沒有，因此代償儲備能力差。腦室旁白質(zhì)由室管膜下的脈絡(luò)膜動脈及紋狀體動脈的終末支供應(yīng)。脈絡(luò)膜動脈包括脈絡(luò)膜前動脈及脈絡(luò)膜后動脈。脈絡(luò)膜前動脈最常見由頸內(nèi)動脈在后交通動脈遠(yuǎn)端2～5 mm處發(fā)出，個別由頸動脈分叉、大腦中動脈或前交通動脈發(fā)出。脈絡(luò)膜后動脈由大腦后動脈發(fā)出，可見腦室旁白質(zhì)血供來源于前后循環(huán)均有供應(yīng)，因此對缺血的耐受性較深部WML好。其次，深部WML多位于分水嶺區(qū)域，因此微栓子清除能力弱。因此深部腦白質(zhì)更容易受大腦中動脈粥樣硬化性狹窄的影響。

高血壓病及年齡是目前較為公認(rèn)的WML的危險因素[3]，本研究也發(fā)現(xiàn)高血壓病及年齡是p-WML及d-WML共同的危險因素，與既往研究結(jié)果一致。

關(guān)于糖尿病與WML的關(guān)系，本研究中p-WML較無p-WML患者中糖尿病患病率較高，但logistics回歸分析糖尿病并非WML危險因素。既往一項(xiàng)多中心大型研究認(rèn)為年齡在75歲以下，不伴有高血壓病的患者，糖尿病與WML呈正相關(guān)，而對老年高血壓病患者呈負(fù)相關(guān)[12]?？梢娞悄虿∨cWML關(guān)系受到年齡及高血壓等危險因素的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)LI是p-WML/d-WML共同的危險因素，與Park等[8]的研究一致，推測可能與穿支動脈減少有關(guān)。而IS并非p-WML/d-WML的危險因素，推測可能與病程長短有關(guān)，目前認(rèn)為腦白質(zhì)區(qū)慢性缺血性損害為WML主要的致病機(jī)制[13]。本研究中女性是p-WML的危險因素，可能與雌激素對缺血腦組織血腦屏障的保護(hù)作用有關(guān)，絕經(jīng)后女性失去雌激素的保護(hù)而導(dǎo)致p-WML。Kantarci等[14]的研究證實(shí)雌激素替代治療可減輕WML，但Michela Simoni等認(rèn)為在矯正了年齡及男性早逝，WML無明顯性別差異，因此關(guān)于性別與WML的相關(guān)性尚需高質(zhì)量的研究證實(shí)。

綜上所述，大腦中動脈顯著狹窄可能是WML的獨(dú)立危險因素，且伴大腦中動脈顯著狹窄的血管病變數(shù)越多，WML越重。