多發(fā)性硬化診斷和治療中國專家共識(2018版)

中國免疫學(xué)會神經(jīng)免疫分會中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)免疫學(xué)組

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c的免疫介導(dǎo)性疾病，病變主要累及白質(zhì)。其病因尚不明確，可能與遺傳、環(huán)境、病毒感染等多種因素相關(guān)。MS病理上表現(xiàn)為CNS多發(fā)髓鞘脫失，可伴有神經(jīng)細胞及其軸索損傷，MRI上病灶分布、形態(tài)及信號表現(xiàn)具有一定特征性。MS病變具有時間多發(fā)(DIT)和空間多發(fā)(DIS)的特點[1-3]。

1 MS的臨床分型

MS好發(fā)于青壯年，女性更為多見，男女患病比例為1∶1.5～1∶2[3]。CNS各個部位均可受累，臨床表現(xiàn)多樣。其常見癥狀包括視力下降、復(fù)視、肢體感覺障礙、肢體運動障礙、共濟失調(diào)、膀胱或直腸功能障礙等[3]。臨床分型如下[4]：

1.1復(fù)發(fā)緩解型MS(relapsingremittingmultiplesclerosis，RRMS) 此型疾病表現(xiàn)為明顯的復(fù)發(fā)和緩解過程，每次發(fā)作后均基本恢復(fù)，不留或僅留下輕微后遺癥。MS患者80%～85%最初病程中表現(xiàn)為本類型。

1.2繼發(fā)進展型MS(secondaryprogressivemultiplesclerosis，SPMS) 約50%的RRMS患者在患病10～15年后疾病不再有復(fù)發(fā)緩解，呈緩慢進行性加重過程。

1.3原發(fā)進展型MS(primaryprogressivemultiplesclerosis，PPMS) 此型病程大于1年，疾病呈緩慢進行性加重，無緩解復(fù)發(fā)過程。約10%的MS患者表現(xiàn)為本類型。

1.4其他類型根據(jù)MS的發(fā)病及預(yù)后情況，有以下2種少見臨床類型作為補充，其與前面國際通用臨床病程分型存在一定交叉。

1.4.1良性型MS(benign MS)：少部分MS患者在發(fā)病15年內(nèi)幾乎不留任何神經(jīng)系統(tǒng)殘留癥狀及體征，日常生活和工作無明顯影響[5]。目前對良性型MS無法做出早期預(yù)測[6]。

1.4.2惡性型MS(malignant MS)：又名爆發(fā)型MS(fulminant MS)或Marburg變異型MS(marburg variant MS)，疾病呈爆發(fā)起病，短時間內(nèi)迅速達到高峰，神經(jīng)功能嚴(yán)重受損甚至死亡[5]。

2 MS的診斷

2.1診斷原則首先，應(yīng)以客觀病史和臨床體征為基本依據(jù)；其次，應(yīng)充分結(jié)合各種輔助檢查特別是MRI與腦脊液(CSF)特點，尋找病變的空間多發(fā)與時間多發(fā)證據(jù)；第三，還需排除其他可能疾病。此外，除滿足以上3項條件外，應(yīng)盡可能尋找電生理、免疫學(xué)等輔助證據(jù)。

在考慮MS診斷時，所有患者均應(yīng)行頭部MRI檢查。目前推薦應(yīng)用1.5 T及以上場強MRI掃描儀；頭部基本序列應(yīng)該包括平掃(2D矢狀面FLAIR序列，2D橫斷面T1、T2、DWI)及增強(橫斷面T1)；掃描層數(shù)為全腦覆蓋(約30～32層)，層厚4 mm；中心定位線為平行胼胝體膝部、壓部下緣連線；推薦注射造影劑后延遲5 min做增強掃描。有條件的單位，除DWI外，推薦其他所有序列的MRI檢查采用3D掃描后薄層重建。脊髓MRI檢查對于所有患者并非必要，但在脊髓受累為首發(fā)癥狀、原發(fā)性進展性病程以及在MS少見的人群(老年人或亞種人群)中考慮MS，或者需要進一步資料增加診斷的可靠性時，應(yīng)行脊髓MRI檢查。推薦序列包括矢狀面T1、T2，連續(xù)橫斷面T1、T2，以及增強后矢狀面、橫斷面T1。

2.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.2.1成人MS：推薦使用2017年McDonald MS診斷標(biāo)準(zhǔn)(表1)[7]，其適合于典型發(fā)作MS的診斷，如果患者滿足2017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)，并且臨床表現(xiàn)沒有更符合其他疾病診斷的解釋，則診斷為MS；如有因臨床孤立綜合征懷疑為MS，但并不完全滿足2017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)，則診斷為可能的MS；如果評估中出現(xiàn)了另一個可以更好解釋臨床表現(xiàn)的診斷，則排除MS診斷

表1 2017年McDonald MS診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]

注：CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng)；MS：多發(fā)性硬化；PPMS：原發(fā)進展型MS

a：不需要額外的檢測來證明空間和時間的多發(fā)性。然而除非MRI不可用，否則所有考慮診斷為MS的患者均應(yīng)該接受腦MRI檢查。此外，臨床證據(jù)不足而MRI提示MS，表現(xiàn)為典型臨床孤立綜合征以外表現(xiàn)或具有非典型特征的患者，應(yīng)考慮脊髓MRI或腦脊液檢查，如果完成影像學(xué)或其他檢查(如腦脊液)且結(jié)果為陰性，則在做出MS診斷之前需要謹慎，并且應(yīng)該考慮其他可替代的診斷

b：基于客觀的2次發(fā)作的臨床發(fā)現(xiàn)做出診斷是最保險的。在沒有記錄在案的客觀神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)的情況下，既往1次發(fā)作的合理歷史證據(jù)可以包括具有癥狀的歷史事件，以及先前炎性脫髓鞘發(fā)作的演變特征；但至少有一次發(fā)作必須得到客觀結(jié)果的支持。在沒有神經(jīng)系統(tǒng)殘余客觀證據(jù)的情況下，診斷需要謹慎

c：盡管腦脊液特異性寡克隆帶陽性本身并未體現(xiàn)出時間多發(fā)性，但可以作為這項表現(xiàn)的替代指標(biāo)

以往2001年、2005年及2010年McDonald MS診斷標(biāo)準(zhǔn)同樣適用。對于存在NMO譜系疾病(NMO spectrum disorders，NMOSD)可能的人群，如脊髓受累超過3個椎體節(jié)段以上、典型第三腦室周圍器官(CVO)受累癥狀、顱內(nèi)缺乏典型MS病變、嚴(yán)重視神經(jīng)炎、合并多項自身免疫疾病或相關(guān)抗體陽性者，包括復(fù)發(fā)性長節(jié)段性橫貫性脊髓炎(recurrent longitudinally extensive transverse myelitis，rLETM)和復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎(recurrent optic neuntis，rON)等疾病，MS應(yīng)與其進行鑒別。建議疾病急性復(fù)發(fā)期及免疫治療前進行血清水通道蛋白4(AQP4)抗體的檢測。

因不同國家/種族人群中的驗證研究并無證據(jù)顯示2010年版McDonald標(biāo)準(zhǔn)不能用于這些人群。因此，2017年McDonald MS診斷標(biāo)準(zhǔn)同樣適合不同國家/種族人群，但應(yīng)注意排除與其相似的疾病，尤其是在非洲裔美國人、亞裔、拉丁美洲裔和兒童患者中排除NMOSD。

2017年版McDonald MS診斷標(biāo)準(zhǔn)對CSF的診斷價值作了更新，強烈建議下列情況下進行CSF檢查：臨床和MRI證據(jù)不足以支持MS的診斷，尤其是考慮開始治療時；發(fā)病癥狀不典型，包括進展性病程(PPMS)；臨床、影像學(xué)和實驗室檢查不符合典型的MS；MS少見人群(如兒童、老年人和非白種人)。亞洲國家(包括中國)MS患者CSF寡克隆區(qū)帶陽性率低于白種人，其在亞洲MS中的診斷價值仍有待更多研究證實。

2.2.2兒童MS：兒童MS中95%為RRMS，80%與成人MS特點相似，其MRI相關(guān)空間多發(fā)、時間多發(fā)標(biāo)準(zhǔn)同樣適用；但約15%～20%的兒童MS，尤其是小于11歲的患兒，疾病首次發(fā)作類似于急性腦病或急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)過程，所有MS患兒中約10%～15%可有長節(jié)段脊髓炎的表現(xiàn)，推薦對患兒進行動態(tài)MRI隨訪，當(dāng)觀察到新的、非ADEM樣發(fā)作方可診斷MS[8]。髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白(MOG)抗體在兒童MS檢出率高于成人MS。

2.2.3臨床孤立綜合征(clinical isolated syndrome，CIS)：CIS系指由單次發(fā)作的CNS炎性脫髓鞘事件組成的臨床綜合征。臨床上既可表現(xiàn)為孤立的視神經(jīng)炎、腦干腦炎、脊髓炎或某個解剖部位受累后導(dǎo)致的臨床事件，亦可出現(xiàn)多部位同時受累的復(fù)合臨床表現(xiàn)。其常見的臨床表現(xiàn)有視力下降、肢體麻木、肢體無力、尿便障礙等；病變表現(xiàn)為時間上的孤立，并且臨床癥狀持續(xù)24 h以上[9]。神經(jīng)系統(tǒng)查體、影像(MRI或視覺相干斷層成像)或神經(jīng)生理學(xué)檢查(視覺誘發(fā)電位)所示應(yīng)與CIS的解剖位置相對應(yīng)。臨床應(yīng)當(dāng)謹慎將僅有患者主觀改變的癥狀作為當(dāng)前或以前的疾病發(fā)作證據(jù)。一半以上的歐美CIS患者最終發(fā)展為MS。CIS的臨床表現(xiàn)與預(yù)后密切相關(guān)，預(yù)后良好者多表現(xiàn)為：僅有感覺癥狀，臨床癥狀完全緩解，5年后仍沒有活動障礙，MRI表現(xiàn)正常。預(yù)后較差者往往表現(xiàn)為：多病變，運動系統(tǒng)受累，不完全緩解，有大病變者[10-15]。

表2 需與MS鑒別的疾病

注：MS：多發(fā)性硬化；NMOSD：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病；ADEM：急性播散性腦脊髓炎

2.3.4放射學(xué)孤立綜合征(RIS)：患者無神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)或其他明確解釋，MRI中出現(xiàn)強烈提示MS的表現(xiàn)時，可考慮為RIS。目前多數(shù)專家認為，需要臨床受累才能診斷MS，而一旦發(fā)生典型RIS，既往時間和空間多發(fā)性的MRI證據(jù)即能夠支持MS的診斷。大約1/3 RIS患者發(fā)病后5年內(nèi)能夠診斷MS，通常為RRMS[7]。

3 鑒別診斷

對于早期的MS，尤其應(yīng)注意與其他臨床及影像上同樣具有時間多發(fā)和空間多發(fā)特點的疾病進行鑒別(表2)，盡可能完善實驗室及其他相關(guān)輔助檢查，如AQP4抗體、其他自身免疫相關(guān)抗體篩查，排除其他疾病可能，切忌僅憑腦室周圍多發(fā)長T2信號就片面做出MS診斷。

4 MS的治療

對于MS應(yīng)該在遵循循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合患者的經(jīng)濟條件和意愿，進行早期、合理治療。MS的治療分為：(1)急性期治療；(2)緩解期治療：即疾病修正治療(disease modifying therapy，DMT)；(3)對癥治療；(4)康復(fù)治療。本文中研究證據(jù)及治療推薦分級，均參考美國神經(jīng)病學(xué)會針對免疫修正治療中的分級[16]。

4.1急性期治療

4.1.1治療目標(biāo)：MS的急性期治療以減輕惡化期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥為主要目標(biāo)。

4.1.2適應(yīng)證：并非所有復(fù)發(fā)均需處理。有客觀神經(jīng)缺損證據(jù)的功能殘疾癥狀，如視力下降、運動障礙和小腦/腦干癥狀等方需治療。輕微感覺癥狀無需治療，一般休息或?qū)ΠY處理后即可緩解[17]。

4.1.3主要藥物及用法：(1)糖皮質(zhì)激素(以下簡稱“激素”)：一線治療。①研究和推薦級別：幾項研究證實，激素治療期內(nèi)能促進急性發(fā)病的MS患者神經(jīng)功能恢復(fù)(Ⅰ級推薦)，但延長激素用藥時間對神經(jīng)功能恢復(fù)無長期獲益(Ⅱ級推薦)[18]。②治療原則：大劑量，短療程。③推薦用藥方法：大劑量甲潑尼龍沖擊治療(A級證據(jù)，Ⅰ級推薦)[18]，具體用法如下：a.成人從1 g/d開始，靜脈滴注3～4 h，共3～5 d，如臨床神經(jīng)功能缺損明顯恢復(fù)可直接停用。如臨床神經(jīng)功能缺損恢復(fù)不明顯，可改為口服醋酸潑尼松或潑尼松龍60～80 mg，1次/d，每2 d減5～10 mg，直至減停，原則上總療程不超過3～4周。若在減量的過程中病情明確再次加重或出現(xiàn)新的體征和(或)出現(xiàn)新的MRI病變，可再次給予甲潑尼龍沖擊治療或改用二線治療。b.兒童按體質(zhì)量20～30 mg/(kg·d)，靜脈滴注3～4 h，1次/ d，共5 d，癥狀完全緩解者，可直接停用，否則可繼續(xù)給予口服醋酸潑尼松或潑尼松龍，1 mg/(kg·d)，每2 d減5 mg，直至停用[19]?？诜に販p量過程中，若出現(xiàn)新發(fā)癥狀，可再次甲潑尼龍沖擊治療或給予1個療程靜脈大劑量免疫球蛋白治療(IVIG)[20]。激素治療的常見不良反應(yīng)包括電解質(zhì)紊亂，血糖、血壓、血脂異常，上消化道出血，骨質(zhì)疏松，股骨頭壞死等。(2)血漿置換：二線治療。急性重癥或?qū)に刂委煙o效者可于起病2～3周內(nèi)應(yīng)用5～7 d的血漿置換(D級證據(jù)，Ⅲ級推薦)[18]。(3)IVIG：缺乏有效證據(jù)，僅作為一種備選治療手段，用于妊娠或哺乳期婦女不能應(yīng)用激素治療的成人患者或?qū)に刂委煙o效的兒童患者[20]。推薦用法為：靜脈滴注0.4 g/(kg·d)，連續(xù)用5 d為1個療程，5 d后，如果無效，則不建議患者繼續(xù)使用，如果有效但療效不是特別滿意，則可繼續(xù)每周用1 d，連用3～4周[21]。

4.1.4注意鑒別假復(fù)發(fā)：假復(fù)發(fā)是指在感染或其他導(dǎo)致體溫升高的狀態(tài)、壓力或疲勞下出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀，但查體無新體征、影像學(xué)檢查無客觀病灶的現(xiàn)象。典型假復(fù)發(fā)癥狀一般持續(xù)<24 h，但個別情況下(如感染未控制、持續(xù)處于高溫狀態(tài)、長時間壓力較大和長期睡眠剝奪等)，也可持續(xù)超過24 h。治療上除消除引起假復(fù)發(fā)的誘因外，無須其他治療。

4.2緩解期治療

4.2.1治療目標(biāo)：MS為終身性疾病，其緩解期治療以控制疾病進展為主要目標(biāo)，推薦使用DMT治療。

4.2.2主要藥物及用法：國際上現(xiàn)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的DMT藥物共有13種(表3)。目前中國食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)國內(nèi)上市的DMT藥物有口服特立氟胺(teriflunomide)和注射用重組人β-1b干擾素。

(1)特立氟胺：為DMT中的一線口服治療藥物。全球多中心TOWER研究(入選1169例復(fù)發(fā)型MS，其中包括1138例RRMS和9例有復(fù)發(fā)的SPMS患者，A級證據(jù))顯示，與安慰劑相比，特立氟胺7 mg/d和14 mg/d均可有效降低RRMS和有復(fù)發(fā)的SPMS患者的年復(fù)發(fā)率(22.3%和36.3%)，14 mg/d治療組還可有效延遲持續(xù)12周殘疾進展的發(fā)生時間[22]。中國32家醫(yī)院參與了TOWER研究，共入組148例RRMS患者，與安慰劑相比，特立氟胺14 mg/d顯著降低中國RRMS患者年復(fù)發(fā)率71.2%，而7 mg/d治療組未能有效降低年復(fù)發(fā)率，14 mg/d治療組還延遲了持續(xù)12周殘疾進展的發(fā)生時間，風(fēng)險率相對降低68.1%，與總體人群分析結(jié)果的趨勢一致[23]。TOPIC研究(A級證據(jù))顯示，與安慰劑相比，特立氟胺7 mg/d和14 mg/d均可有效降低CIS患者進入臨床確診的MS(CDMS)的風(fēng)險，降低復(fù)發(fā)或新發(fā)MRI病灶的風(fēng)險[24]。

1)推薦意見：已確診的復(fù)發(fā)型MS患者(RRMS和有復(fù)發(fā)的SPMS患者)可給予特立氟胺治療。2)治療原則：早期、長期。3)推薦用法：中國患者推薦14 mg，口服，1次/d。4)常見不良反應(yīng)及處理：常見不良反應(yīng)為腹瀉、嘔吐、頭發(fā)稀疏、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平升高[22-24]。腹瀉和嘔吐可適當(dāng)給予對癥處理。重度肝損傷患者不應(yīng)給予特立氟胺治療。開始治療前，應(yīng)檢測患者ALT

表3 國際上已批準(zhǔn)上市的用于MS的DMT藥物

注：MS：多發(fā)性硬化；DMT：疾病修正治療；RRMS：復(fù)發(fā)進展型MS；PPMS：原發(fā)進展型MS；SPMS：繼發(fā)進展型MS；CIS：臨床孤立綜合征和膽紅素水平，開始治療后，應(yīng)每月監(jiān)測ALT水平，至少持續(xù)6個月。因特立氟胺具有潛在致畸性，因此，妊娠或正在計劃妊娠患者禁用特立氟胺。特立氟胺可以通過藥物加速消除程序，在11 d內(nèi)達到風(fēng)險最小的血藥濃度(0.02 mg/L)[24]。開始用藥前，育齡女性應(yīng)行妊娠試驗，陰性者方可開始用藥。開始治療后，發(fā)現(xiàn)妊娠的患者或者計劃妊娠的女性和男性患者應(yīng)停用特立氟胺，并連續(xù)11 d采用考來烯胺或活性炭粉治療，以加速藥物清除，血清特立氟胺濃度<0.02 mg/L之前應(yīng)避免妊娠[24]。

(2)注射用重組人β-1b干擾素：為DMT中的一線治療藥物。BENEFIT研究(A級證據(jù))證實，與安慰劑相比，注射用重組人β-1b干擾素可有效降低CIS患者進入CDMS的比例(28% 和45%，HR=0.5，95%CI：0.36～0.70)，顯著減少MRI T2活動病灶數(shù)目和T2病灶容積[26]。關(guān)鍵研究(A級證據(jù))顯示，與安慰劑相比，注射用重組人β-1b干擾素可有效降低RRMS患者年復(fù)發(fā)率34%，顯著減少新增T2病灶數(shù)目83%和T2病灶容積17.3%，并有延緩殘疾進展〔以擴充殘疾功能量表(EDSS)評分評價〕的趨勢[26-29]。兩項有關(guān)SPMS的研究均發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，注射用重組人β-1b干擾素可顯著降低患者的年復(fù)發(fā)率、MRI新增T2病灶數(shù)目和T2病灶容積，但在延緩殘疾進展方面，結(jié)論不一[30-31]。來自歐洲的研究顯示注射用重組人β-1b干擾素可有效減少肯定1分EDSS進展的患者比例和延緩患者進入坐輪椅的時間，但來自北美的研究卻未能證實該藥可有效延緩患者殘疾進展的時間[30-31]。此外，一項來自國內(nèi)的多中心回顧性研究顯示，注射用重組人β-1b干擾素可減少中國CIS和RRMS患者臨床復(fù)發(fā)和MRI病灶活動，改善RRMS患者殘疾程度[32]。

1)推薦意見：①有可能發(fā)展為MS的高危CIS(不滿足MS診斷標(biāo)準(zhǔn)但MRI病灶高度提示MS)或已確診的RRMS或仍有復(fù)發(fā)的SPMS患者可給予注射用重組人β-1b干擾素治療(Ⅰ級推薦)。②注射用重組人β1b干擾素對臨床無復(fù)發(fā)的SPMS患者的療效不清(Ⅳ級推薦)[33]。2)治療原則：早期、序貫、長期。推薦用法：推薦劑量為250 μg，皮下注射，隔日1次。起始劑量為62.5 μg，皮下注射，隔日1次，以后每注射2次后，增加62.5 μg，直至推薦劑量。3)常見不良反應(yīng)及處理：①注射部位反應(yīng)：常見，嚴(yán)重者甚至可引起注射局部壞死。注射前30 min將藥物從冰箱取出、用藥前后冰敷、變更注射部位、注射部位皮膚避免直接日照和加強無菌注射技術(shù)等可有效改善注射部位反應(yīng)。②流感樣癥狀：常見于首次注射或增加劑量時。隨著注射時間的延長，流感樣癥狀可逐漸減輕直至完全消失。應(yīng)從小劑量開始、睡前給藥和適當(dāng)應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛類藥物(如對乙酰氨基酚、布洛芬等)可改善流感樣癥狀。應(yīng)注意避免常規(guī)使用對乙酰氨基酚，因其可能增加注射用重組人β1b干擾素相關(guān)肝功異常的發(fā)生。③無癥狀肝功能異常：多為一過性，減量或停藥后可恢復(fù)正常。應(yīng)注意定期監(jiān)測肝功能。④其他：部分患者還可出現(xiàn)白細胞減少和甲狀腺功能異常，應(yīng)注意定期監(jiān)測血常規(guī)和甲狀腺功能，推薦開始用藥的前6個月每月進行檢查。

(3)阿侖珠單抗(Alemtuzumab)：在RRMS患者中評價阿侖珠單抗12 mg/d的2項研究(CARE-MS 1和CARE-MS 2，A級證據(jù))中，證明了阿侖珠單抗的療效。兩項研究均為為期2年的隨機化、開放性、評定者設(shè)盲、活性對照藥(44 μg 每周3次皮下給予干擾素β-1a)對照研究。與干擾素β-1a 44 μg治療組相比，阿侖珠單抗治療組年復(fù)發(fā)率相對降低54.9%(CARE-MS 1，P<0.0001)及49.4%(CARE-MS 2，P<0.0001)，第2年時發(fā)生殘疾進展的患者相對風(fēng)險降低42%(CARE-MS 2，P=0.0084)及30%(CARE-MS 1，P=0.22)[32]。

1)推薦意見：已確診的復(fù)發(fā)型MS患者(RRMS和有復(fù)發(fā)的SPMS患者)可給予阿侖珠單抗治療。2)推薦用法：12 mg/d，靜脈輸注，持續(xù)2個療程。首個療程：12 mg/d，連續(xù)5 d(總劑量60 mg)。第二療程：首個療程12個月后，給予12 mg/d，連續(xù)3 d(總劑量36 mg)。3)主要不良反應(yīng)及處理：主要不良反應(yīng)為輸液反應(yīng)、感染和自身免疫性疾病。為了監(jiān)測潛在嚴(yán)重不良作用的早期體征，在治療基線時和末次治療后48個月進行下述定期實驗室檢查：①全血細胞計數(shù)(CBC)及其分類計數(shù)(治療開始前和隨后每月1次)。②血清肌酐水平(治療開始前和隨后每月1次)。③尿液分析與尿細胞計數(shù)(治療開始前和隨后每月1次)。④甲狀腺功能檢查，如促甲狀腺激素(TSH)水平測定(治療開始前和隨后每3個月1次)。⑤進行基線和每年1次的皮膚檢查，以監(jiān)測黑素瘤。

(4)米托蒽醌(mitoxantrone)：第一個被FDA批準(zhǔn)用于治療MS的免疫抑制劑。

1)推薦意見：幾項研究證實，米托蒽醌治療可以減少RRMS患者的復(fù)發(fā)率(Ⅱ級推薦)；延緩RRMS、SPMS和PRMS患者的疾病進展(Ⅲ級推薦)，但由于其嚴(yán)重的心臟毒性和白血病等不良反應(yīng)，建議用于快速進展、其他治療無效的患者(Ⅱ級推薦)[34-38]。2)推薦用法：8～12 mg/m2，靜脈注射，每3個月1次，終身總累積劑量限制在104 mg/m2以下，療程不宜超過2年。3)主要不良反應(yīng)及處理：主要不良反應(yīng)為心臟毒性和白血病，2010年一項系統(tǒng)性綜述顯示應(yīng)用米托蒽醌治療，心臟收縮功能障礙、心力衰竭和急性白血病的發(fā)生風(fēng)險分別為12.0%、0.4%和0.8%[39]。使用時應(yīng)注意監(jiān)測其心臟毒性，每次注射前應(yīng)檢測左室射血分數(shù)(LVEF)，若LVEF<50%或較前顯著下降，應(yīng)停用米托蒽醌。此外，因米托蒽醌的心臟毒性有遲發(fā)效應(yīng)，整個療程結(jié)束后，也應(yīng)定期監(jiān)測LVEF。

4.2.3治療策略[32]：(1)DMT應(yīng)在能給患者提供隨訪、評估、監(jiān)測藥物不良反應(yīng)及毒性作用和及時妥善處理治療中問題的臨床機構(gòu)開展。(2)對于不滿足MS診斷標(biāo)準(zhǔn)但MRI病灶高度提示MS的CIS患者給予注射用重組人β1-b干擾素治療。(3)活動性RRMS患者(復(fù)發(fā)或MRI檢查發(fā)現(xiàn)強化病灶、新發(fā)T2病灶或原T2病灶容積增大)應(yīng)盡早開始DMT。(4)對于仍有復(fù)發(fā)的SPMS患者，在充分溝通藥物療效的不確定性、安全性和耐受性后可給予注射用重組人β-1b干擾素或米托蒽醌治療。

4.2.4治療評價：患者在接受正規(guī)DMT過程中，疾病出現(xiàn)頻繁復(fù)發(fā)或病情惡化(>3 次/年)，EDSS評分在1年內(nèi)增加1分以上或顱內(nèi)活動病變數(shù)量較前明顯增加，界定為治療無效或失敗[41]。評價治療失敗的最短治療時間為6～12個月。

4.2.5妊娠期和哺乳期治療：對于MS患者，因妊娠期有雌激素的保護作用，故不反對患者妊娠，但應(yīng)向患者明確告知除醋酸格列默外，任何DMT藥物均不建議在妊娠期應(yīng)用。對于計劃妊娠但復(fù)發(fā)風(fēng)險較高患者，可使用醋酸格列默或干擾素至確認妊娠前；對于計劃妊娠但復(fù)發(fā)風(fēng)險非常高的患者，可考慮整個妊娠期間應(yīng)用醋酸格列默或干擾素(弱推薦)治療[32]。對于病情持續(xù)高度活躍的患者，建議延遲妊娠；堅持妊娠或計劃外妊娠患者，在充分討論潛在風(fēng)險后，可考慮整個孕期使用那他珠單抗；若能在末次輸液至分娩4個月定期嚴(yán)格隨訪的患者，阿倫珠單抗亦可作為計劃妊娠而病情高度活躍患者的替代治療。哺乳期患者，由于其沒有了雌激素的保護，有可能進入疾病較為活躍階段，不建議人工哺乳，且產(chǎn)后應(yīng)盡早開始DMT治療，以預(yù)防復(fù)發(fā)。

4.3對癥治療

4.3.1痛性痙攣：可應(yīng)用卡馬西平、 替扎尼定、加巴噴汀、巴氯芬等藥物治療。

4.3.2慢性疼痛、感覺異常等：可用阿米替林、普瑞巴林、選擇性5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)及去甲腎上腺素能與特異性5-羥色胺能抗抑郁藥物(NaSSA)類藥物治療。

4.3.3抑郁、焦慮：可應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、SNRI、NaSSA類藥物以及心理輔導(dǎo)治療。

4.3.4乏力、疲勞(MS患者較明顯的癥狀)：可用莫達非尼、金剛烷胺治療。

4.3.5震顫：可應(yīng)用鹽酸苯海索、鹽酸阿羅洛爾等藥物治療。

4.3.6膀胱直腸功能障礙：配合藥物治療或借助導(dǎo)尿等處理。

4.3.7性功能障礙：可應(yīng)用改善性功能藥物等治療。

4.3.8認知障礙：可應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑等治療。

4.4康復(fù)治療及生活指導(dǎo)MS的康復(fù)治療同樣重要。對伴有肢體、語言、吞咽等功能障礙的患者，應(yīng)早期在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進行相應(yīng)的功能康復(fù)訓(xùn)練。在對疾病的認識上，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)耐心對患者及親屬進行宣教指導(dǎo)，強調(diào)早期干預(yù)、早期治療的必要性，合理交代病情及預(yù)后，增加患者治療疾病的信心，提高治療的依從性。醫(yī)務(wù)工作者還應(yīng)在遺傳、婚姻、妊娠、飲食、心理及用藥等生活的各個方面提供合理建議，包括避免預(yù)防接種，避免過熱的熱水澡、強烈陽光下高溫暴曬，保持心情愉快，不吸煙，作息規(guī)律，適量運動，補充維生素D等。

執(zhí)筆邱偉、徐雁

參與討論人員(按姓氏筆畫順序排序)

卜碧濤、王麗華、王佳偉、王津存、王維治、王滿俠、方樹友、龍友明、成江、劉廣志、劉衛(wèi)彬、劉洪波、安中平、許賢豪、杜彥輝、李宏增、李澤宇、李明利、李春陽、李柱一、李海峰、肖保國、吳衛(wèi)平、吳曉牧、汪鴻浩、沈帆霞、初曙光、張華、張旭、張星虎、張美妮、張曉君、陳少瓊、陳向軍、金濤、周文斌、周紅雨、鄭雪平、鄭維紅、趙玉武、胡學(xué)強、段瑞生、施福東、秦新月、莫雪安、高楓、高聰、郭力、唐玉蘭、黃德暉、戚曉昆、董會卿、程琦、楚蘭、管陽太、檀國軍、魏東寧