體外膜肺氧合治療免疫功能異?；颊叩难芯窟M展

陳 良，龍 村，樓 松

體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO） 是體外循環(huán)（extracorporeal circulation，ECC）技術(shù)范圍的擴大和延伸的典型范例，是治療頑固性心肺功能衰竭的有效手段［1-2］。免疫功能異?；颊叱Ｒ娪袃深悾皇敲庖咝约膊。喊ㄗ陨砻庖咝约膊。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡）和原發(fā)性免疫缺陷?。ㄈ缏匀庋磕[疾?。欢抢^發(fā)性免疫功能異常：如腫瘤放化療之后的患者；另外，一些哮喘患者，因長期使用激素也會出現(xiàn)免疫抑制。長期以來，醫(yī)學(xué)界認為ECMO治療免疫功能異常的患者是不合理的，而腫瘤曾被認為是ECMO使用的禁忌證。但隨著ECMO相關(guān)技術(shù)的發(fā)展及管理策略的提高，ECMO適應(yīng)證在不斷拓寬，隨著ECMO治療成功病例的不斷報道，ECMO治療小兒難治性呼吸衰竭已經(jīng)沒有絕對的禁忌證［3］?，F(xiàn)就ECMO治療免疫功能異?；颊叩倪M展做簡要綜述。

1 腫瘤

基于目前的研究，腫瘤患者使用ECMO有兩種情況，一是ECMO作為腫瘤（主要是胸肺部腫瘤或頸部腫瘤）手術(shù)過程中的輔助手段，為患者提供氧合功能。二是在癌癥患者合并難治性心和／或肺功能障礙時，ECMO作為一種治療方法，為自身心肺功能恢復(fù)提供時間。臨床工作中，應(yīng)根據(jù)實際病情，盡量選擇靜脈-靜脈（V-V）ECMO，畢竟靜脈-動脈（V-A）ECMO相對于前者有增加插管處出血、下肢缺血和栓塞等風(fēng)險。

Smith等人［4］首次報道了2例ECMO輔助下行氣管乳頭狀瘤切除術(shù)的成人患者：第1例是46歲聲帶乳頭狀瘤男性肥胖患者，入院前發(fā)生2次心臟驟停，經(jīng)胸部CT發(fā)現(xiàn)氣管隆突上2.5 cm處可見2.3 cm×2.8 cm氣管內(nèi)腫塊，幾乎完全阻塞氣管，在全身麻醉聯(lián)合V-V ECMO下成功實施腫塊切除術(shù)；第2例為57歲氣管乳頭狀瘤男性肥胖患者，合并嚴重的支氣管擴張和慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）、高血壓、糖尿病、慢性腎臟疾病，曾因腫瘤少量出血阻塞氣管，并發(fā)缺氧性心臟驟停，在V-V ECMO輔助下成功實施腫塊切除術(shù)后順利出院。ECMO此時最大的優(yōu)勢在于在保證手術(shù)視野清晰且不被干擾的情況下提供氣體交換，特別是對于嚴重肥胖的、氣道梗阻的患者獲益更大。

Felten等人［5］報道了1例縱膈肉瘤患者，因腫瘤巨大，麻醉師不能確定在插管后仍能維持氣道通暢，為安全起見，決定聯(lián)合V-A ECMO進行氣體交換，保證充分的氧合，最后成功實行肉瘤切除術(shù)。值得一提的是，奧地利Lang的醫(yī)療小組［6］的研究結(jié)果更讓人鼓舞，他們系統(tǒng)回顧分析了從2001年至2010年V-A ECMO支持下行胸部惡性腫瘤切除術(shù)的 9 名患者，平均年齡（54.8±7.5）歲，其中 7 名為非小細胞型肺癌，1名為類癌，1名為滑膜肉瘤。使用ECMO的原因包括復(fù)雜氣道、支氣管重建術(shù)（5名）、降主動脈切除術(shù)（2名）、下腔靜脈切除術(shù)（1名）；4名患者采用中心型插管，4名采用外周型插管，而另外1名為聯(lián)合插管；轉(zhuǎn)機平均時間為（110±19）min，僅1例患者出現(xiàn)ECMO并發(fā)癥：左側(cè)腹股溝淋巴瘺。除1名患者因嚴重肝損傷而死亡外，其他患者均順利出院。院外隨訪發(fā)現(xiàn)，3個月、5年的生存率為分別為88.9%和76.7%。作者認為 V-A ECMO是復(fù)雜胸部手術(shù)體外循環(huán)安全有效的替代方法。Lei等學(xué)者［7］在V-A ECMO輔助下，對1名支氣管鱗狀上皮細胞癌肺切除術(shù)后患者成功實施隆突切除成形術(shù)。該患者為55歲男性，術(shù)前曾化療接近10個月，頻繁出現(xiàn)咳血、氣短，經(jīng)支氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)左氣管黏膜粗糙伴有出血，病理證實為腺鱗癌，考慮患者隨時會出現(xiàn)窒息或猝死，不可能耐受長期的治療，最后醫(yī)療小組決定在V-A ECMO支持下行隆突切除成形術(shù)，術(shù)后10天出院。另外，有文獻［8］也報道了V-A ECMO可成功應(yīng)用于急性完全氣道梗阻的惡性腫瘤患者：該患者為39歲男性，右腿成骨性肉瘤肺轉(zhuǎn)移，因腫瘤壓迫右主支氣管近端出現(xiàn)嚴重呼吸困難后暈厥，自行恢復(fù)后急診入院，經(jīng)氣管插管后發(fā)現(xiàn)通氣受阻，血流動力學(xué)不穩(wěn)定，立即輔助V-A ECMO治療，成功行支氣管鏡腫瘤切除術(shù)。

臨床中，腫瘤患者因病情發(fā)展或放化療會出現(xiàn)一些心肺并發(fā)癥，如心臟毒性損傷、肺部感染、放射性肺炎、腫瘤相關(guān)的肺功能減退等等，其中約15%患者發(fā)生急性呼吸衰竭而入住ICU治療，死亡率高達50%［9］。常規(guī)治療方法包括高頻振蕩通氣（high frequency oscillation ventilation，HFOV）、激素、吸入一氧化氮等可明顯改善呼吸衰竭，但對于上述治療方法無效的急性呼吸衰竭，可考慮使用ECMO。數(shù)據(jù)顯示ECMO治療惡性腫瘤患兒的肺功能衰竭是合理可行的［10］。

ECMO除應(yīng)用于實體腫瘤外，也可應(yīng)用于白血病患者。白血病治療技術(shù)快速發(fā)展使白血病危重病患者生存率不斷提高［11］，其中，80%以上的淋巴母細胞白血病患兒可長期存活，而長期的激素治療和聯(lián)合化療引起骨髓抑制、中性粒細胞減少和免疫損傷，容易引發(fā)感染導(dǎo)致嚴重呼吸衰竭，是造成死亡的主要因素之一，需要一種有效的治療手段。令人鼓舞的是，隨著ECMO技術(shù)和經(jīng)驗的改善，其治療范圍已經(jīng)擴展到白血病所致的難治性呼吸衰竭，甚至是感染性休克。理論上ECMO能增加院內(nèi)感染的風(fēng)險，特別是免疫功能異常的患者更是如此，所以ECMO治療此類患者存在很大的醫(yī)療和道德挑戰(zhàn)。

Meister和他的研究團隊［12］報道了4名白血病患兒，在住院期間發(fā)生了嚴重急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），3 名患者使用了V-V ECMO，1名使用A-V ECMO；其中2名患兒存活；同時白血病患者凝血功能異常及治療期間使用抗凝藥物增加了出血風(fēng)險，4名患者ECMO治療期間輸血量都增加，而且是多成分輸血。Li等人［13］報道了2例急性淋巴細胞白血病合并感染性休克患者，經(jīng)V-A ECMO治療后成功出院。第1例患者為13歲女性患者，血培養(yǎng)為大腸桿菌和熱帶念珠菌感染，經(jīng)積極抗感染，調(diào)整抗生素后，患者出現(xiàn)感染性休克和呼吸衰竭，使用V-A ECMO治療3天后好轉(zhuǎn)。第2例為21歲男性，外周干細胞移植術(shù)后6個月發(fā)生嚴重尿路感染，后出現(xiàn)感染性休克和室顫，心肺復(fù)蘇38 min后開始ECMO治療，5天后順利出院。值得一提的是，Gorjup醫(yī)療小組［14］則報告了1名病情極其兇險的急性淋巴細胞白血病患者，其在經(jīng)過3次化療后出現(xiàn)了中心靜脈置管的葡萄球菌感染，很快發(fā)展成感染性休克和ARDS，經(jīng)傳統(tǒng)方法治療后，氧合仍不能改善的情況下行V-V ECMO治療；因長期化療造成嚴重骨髓抑制，后者又引起凝血功能異常，患者出現(xiàn)了胃腸道出血、肺出血和插管處出血，導(dǎo)致了嚴重的出血性休克，立即停用肝素，在監(jiān)測活化凝血時間和部分凝血活酶時間的基礎(chǔ)上，輸入大量止血藥和血制品，更換3次膜肺，ECMO連續(xù)工作42天，停機后再使用Nova肺行體外二氧化碳清除（extracorporeal carbon dioxide removal，ECCO2R）；住院 57天后成功出院，1 年隨訪肺功能未見明顯異常。結(jié)合以上病例，研究者［12］認為兒童白血病引起的敗血癥、中性粒細胞減少癥、血小板減少癥不是ECMO治療的絕對禁忌證，對于合適的患兒，早期治療是成功的關(guān)鍵。

ECMO治療成人惡性血液病患者的效果也很明顯。最近，Wolfforth和他的團隊［15］報告了一組ECMO治療成年惡性血液病合并急性腎衰的患者。研究者回顧分析該醫(yī)療中心14名患者（平均年齡32歲），血液病包括惡性或高度惡性非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病、多發(fā)性骨髓瘤；3名患者接受V-A ECMO，其余患者行V-V ECMO治療，其中5名患者在ECMO治療期間第一次化療。結(jié)果顯示，所有的患者均出現(xiàn)血小板減少，5例患者出現(xiàn)大出血，ECMO支持平均為8.5天，院內(nèi)生存率為50%，隨訪36個月后所有患者均存活。由此可見，對于合適的惡性血液病患者，ECMO可明顯改善患者長期存活率。

造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是惡性血液病患者治療的重要手段，但總體來說，ECMO治療HSCT患兒的呼吸衰竭效果較差［16］，同時也是該領(lǐng)域爭議的熱點之一［17-18］。 最近，Di Nardo 等人［19］整理了從 1991 到2012年體外生命支持組織（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO）中 ECMO 治療的病例，篩選出年齡＜18歲的HSCT共29名患者，其中V-A ECMO 17例，V-V ECMO 11例，3名患者V-A ECMO轉(zhuǎn)換成V-V ECMO；ECMO治療平均時間為7.7天。結(jié)果顯示ECMO治療期間死亡率高達79%，出院率僅為10%，死亡原因主要是多器官功能衰竭，嚴重的出血；由此可見，ECMO治療HSCT心肺衰竭的成功率不高，甚至低于血液病和腫瘤患者。但研究者也指出，隨著近年來HSCT存活率的提高，ECMO治療HSCT心肺衰竭成功率會不斷改善。

Gow小組［20］的研究以ELSO數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)，所以其結(jié)果具有一定代表性。他們收集了從1992年至2008年注冊的ECMO病例，篩選出年齡＞21歲惡性腫瘤或HSCT的患者72名，其中47人（65%）為實體腫瘤，包括胸部、胸腹部、內(nèi)分泌、乳腺、生殖泌尿等多個系統(tǒng)等不同種類的腫瘤，21人（30%）為惡性血液病患者，包括白血病和淋巴瘤，剩余4名（6%）患者接受了HSCT治療。ECMO主要用于治療呼吸功能衰竭（75%）的患者和少量心功能衰竭患者（14%），V-A ECMO和V-V ECMO比例大致相同。最后72名患者共23人出院（32%）。統(tǒng)計分析表明ECMO治療腫瘤患者肺功能衰竭的死亡率相對較高，治療心功能衰竭效果較好，使用ECMO之前的嚴重異常呼吸參數(shù)意味著患者預(yù)后差。死亡率與性別、年齡、ECMO類型、ECMO持續(xù)時間、腫瘤類型等因素?zé)o關(guān)。ECMO治療期間，平均每個患者出現(xiàn)4個并發(fā)癥，相對于非腫瘤患者而言，胃腸道出血、溶血、腎臟功能不全、透析、酸堿平衡紊亂的發(fā)生率比較高；另外，在細菌培養(yǎng)證實感染的患者中，惡性腫瘤患者的死亡率是非腫瘤患者死亡率的2.97倍（P＝0.047）。雖然ECMO治療腫瘤患者呼吸衰竭的死亡率比其他患者要高，但總體治療的有效性已經(jīng)超出了人們的先前的預(yù)期。

ELSO注冊數(shù)據(jù)庫中，ECMO治療呼吸衰竭的生存率高達60%，而腫瘤患者只有33%，之所以差別這么大，有學(xué)者［20］指出這主要是因為腫瘤疾病進展或／和放化療藥物的損害而導(dǎo)致肺功能儲備明顯下降。此研究提醒ECMO醫(yī)療小組在把握適應(yīng)證時，盡量選擇肺功能儲備良好的腫瘤患者，會增加治療的成功率，治療期間一旦出血感染提示患者預(yù)后差。同時，ECMO治療的并發(fā)癥和預(yù)后明顯相關(guān)，腫瘤患者因年齡、疾病、治療措施等因素使其更易發(fā)生繼發(fā)性感染、出血等并發(fā)癥，可明顯降低患者生存率。所以ECMO治療腫瘤患者心肺功能衰竭還有很多問題需要解決［20］。

2 自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是免疫系統(tǒng)對自身機體的成份發(fā)生免疫反應(yīng)，造成損害而引發(fā)疾病?；颊叱７锰瞧べ|(zhì)激素或細胞毒性藥物造成免疫功能異常，會引起中性粒細胞減少，細胞因子分泌、免疫應(yīng)答功能紊亂。而ECMO會引起全身炎癥反應(yīng)，刺激細胞因子合成，故很多醫(yī)生普遍認為上述患者的ECMO治療是沒有意義，甚至是有害的；還有一種擔(dān)心是ECMO會影響白細胞抗感染的能力，特別是在免疫功能異常的患者，造成感染難以控制［21］。而事實是，早在20多年前，研究者［22］通過比較正常狀態(tài)下的新生兒和ECMO治療期間新生兒的嗜中性粒細胞活性發(fā)現(xiàn)，ECMO反而增加了吞噬細胞的活性和細胞內(nèi)吞噬能力，即使是ECMO治療5天也是如此；只是此研究并未引起人們足夠的重視。后來Bizzarro等研究者［23］證實患者持續(xù)的感染與吸附于體外管道和插管的細菌有關(guān)，而其吸附的細菌和真菌完全可以清除。所以 Dalton醫(yī)療小組［21］認為是ICU中患者中性粒細胞減少癥的嚴重程度和持續(xù)的時間與感染的風(fēng)險和預(yù)后有關(guān)，而不是ECMO的治療本身。

有文章指出ECMO治療慢性肉芽腫疾病（chronic granulomatous disease，CGD）患者呼吸衰竭效果欠佳，3 例患者均死亡［24-25］。 但 Madden 等人［26］報道了第1例ECMO成功治療CGD急性呼吸衰竭的患者，作者認為積極的診斷和治療策略是成功的關(guān)鍵。現(xiàn)在人們已經(jīng)意識到CGD可分為很多亞型，其病情的嚴重性是不同的，一些遺傳性變型是可以長期存活，而對于X染色體變型的CGD不再是ECMO治療的禁忌證。ECMO治療Wegener’s肉芽腫患者ARDS合并肺出血時也很成功［27-28］，Rigby MR等學(xué)者［29］報告了1例自身免疫性 Wegener’s血管炎8歲患兒，長期口服激素類藥物，因上呼吸道感染入院，診斷為“壞死性肺炎”，3天后因低氧血癥氣管插管行HFOV，因氣管內(nèi)出現(xiàn)新鮮血凝塊，低氧血癥難以糾正，遂行V-V ECMO治療后成功出院。Hohenforst-Schmidt小組［30］則報道了1例更復(fù)雜的 Wegener’s肉芽腫患者：64歲老年女性合并腎功能和肺功能衰竭，入院即開始激素治療，患者呼吸困難持續(xù)加重，行氣管插管輔助呼吸，氣管內(nèi)每小時可引流出約200 ml的血液，調(diào)整呼吸機參數(shù)，提高吸氧濃度至100%，低氧血癥仍持續(xù)不緩解，但患者心臟功能良好，未使用正性肌力藥物。決定使用V-V ECMO治療，間斷使用血漿置換和血液濾過，ECMO治療6天后咳血消失，10天后停機。出院17個月后隨訪患者呼吸功能正常。上述病例不但證明免疫功能異?；颊呖梢允褂肊CMO，同時證明了在密切監(jiān)測凝血的情況下，完全可以控制出血和凝血之間的平衡，改善患者預(yù)后。

另外，對于巨噬細胞綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并肺出血等其他自身免疫性疾病的心肺衰竭患者，均有ECMO治療成功的病例報道［31-32］。

3 哮喘或哮喘持續(xù)狀態(tài)

哮喘不同于上述提及的免疫性疾病，它是機體受抗原物質(zhì)刺激后引起的病理性免疫反應(yīng)。很多患者因長期使用糖皮質(zhì)激素類藥物，免疫功能受到不同程度的抑制。雖然哮喘治療措施取得了很大的進步，但難治性哮喘的發(fā)病率仍然比較高，即使采用機械通氣后，死亡率仍高達7%［33］?？傮w來說，ECMO治療哮喘的病例相對較少：Newth及研究團隊［34］利用國家兒童健康和人類發(fā)展研究所（National Institute of Child Health ＆ Human Development，NICHD）的協(xié)作兒科急救護理研究網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)庫，系統(tǒng)回顧了從2005年1月1日至2009年12月31日8個三級兒科重癥監(jiān)護病房中1～18歲患者哮喘的261個病例，其中只有3名（＜1%）患兒使用V-A ECMO（轉(zhuǎn)機時間中位數(shù)為139 h）。ECMO使用率和ELSO注冊的數(shù)據(jù)基本一致：1986年至2007年僅有64名兒童使用ECMO治療哮喘［35］。然而ECMO治療難治性哮喘持續(xù)狀態(tài)比呼吸機更有獨特的優(yōu)勢，它不會引起致命性通氣不足或氣道損傷，特別是在常規(guī)治療無效的、致命性哮喘時獲益更大；Tonan等人［36］報道了1名11歲女性哮喘患兒，經(jīng)積極藥物和呼吸機輔助呼吸治療后，高碳酸血癥和低氧血癥難以糾正，且出現(xiàn)腎功衰竭和高鉀血癥（7.3 mmol／L）；使用V-V ECMO治療4天后撤機，順利出院，且并未出現(xiàn)ECMO并發(fā)癥。近年來也出現(xiàn)了一些ECMO治療成人哮喘的成功病例。Brenner K和同事們［37］去年報道了使用ECCO2R技術(shù)成功治療2例成人頑固性哮喘患者，ECCO2R除不用氧合外，與ECMO沒有本質(zhì)的區(qū)別，而且前者正是因為后者的技術(shù)的提高而不斷發(fā)展，作者在結(jié)論中強調(diào)，如果患者哮喘對最佳的藥物和機械通氣治療反應(yīng)欠佳，特別是體外技術(shù)發(fā)展成熟的今天，應(yīng)盡快使用ECMO或ECCO2R改善患者臨床狀態(tài)，提高救治成功率。Iwamoto研究小組［38］報道了1例哮喘持續(xù)狀態(tài)患者。治療初始階段，按照指南使用足量糖皮質(zhì)激素、氨茶堿、硫酸鎂等藥物，并使用呼吸機輔助呼吸，患者哮喘曾出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，但突然出現(xiàn)心臟驟停，成功心肺復(fù)蘇后，為避免病情進一步惡化，治療小組使用了V-V ECMO，在轉(zhuǎn)機1小時后，患者高碳酸血癥和呼吸性酸中毒明顯改善，2天后成功撤機，并未出現(xiàn)出血、氣壓傷、神經(jīng)損傷等并發(fā)癥，10余天后順利出院。除病例報道外，Zabrocki等研究者回顧性系統(tǒng)分析提示ECMO治療哮喘持續(xù)狀態(tài)成功率高達83%［39］，所以ECMO可以作為哮喘常規(guī)治療無效的替代療法。但目前關(guān)于ECMO治療難治性哮喘還沒有一個規(guī)范的指南，使用ECMO的最佳時機還需要進一步研究［32］。

需說明的是，ECMO撤機時機和使用ECMO時機一樣有時是很難把握的，特別是治療免疫功能異常的患者，當出現(xiàn)了大量顱內(nèi)出血或者難治性多器官功能衰竭，很明顯是撤機的指征；但對于那些病情沒有改變的“穩(wěn)定”的患者，決定何時停機確實比較困難，因為預(yù)測器官不可逆損傷或判斷治療無效的因素都不明確，臨床醫(yī)生只能根據(jù)患者的實際病情，結(jié)合家屬和倫理法律的要求綜合判斷停機的指征［21］。

ELSO的注冊數(shù)據(jù)表明，ECMO治療新生兒的呼吸衰竭存活率達到77%，而成人也達到53%以上，CESAR試驗（conventional ventilation or eCMO for severe adult respiratory failure）結(jié)果和 ECMO治療H1N1A型禽流感所致的急性呼吸衰竭的成功率令人鼓舞，ECMO治療呼吸衰竭的適應(yīng)證在不斷擴大［40］。

4 小 結(jié)

對于免疫功能異常的患者，臨床醫(yī)生之所以認為其使用ECMO治療是不合理的，主要有兩個原因：一是認為此類患者生存可能性小或者即使生存，生活質(zhì)量也不高；二是擔(dān)心ECMO治療免疫功能異常的患者會增加出血和感染的風(fēng)險。但客觀事實是人們對ECMO治療類似患者的效果知之甚少，所以上述擔(dān)心大部分情況下僅僅是一種推測［41］?？紤]到目前治療免疫功能異?；颊卟±龜?shù)相對較少和免疫功能異常患者其疾病本身的特殊性，且在適應(yīng)證選擇、ECMO管理方面缺乏足夠的經(jīng)驗，所以應(yīng)用ECMO必須謹慎，但隨著ECMO技術(shù)的發(fā)展和經(jīng)驗的積累，ECMO必將成為該領(lǐng)域心肺功能支持的重要方法，在危重癥救治中發(fā)揮更重要的作用。

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