系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療新選擇

張上珠，趙久良，李夢(mèng)濤，曾小峰

第11屆歐洲狼瘡大會(huì)于2018年3月21日至24日在德國(guó)杜塞爾多夫舉行，來(lái)自全球62個(gè)國(guó)家1000余名學(xué)者參加了此次盛會(huì)。本屆大會(huì)共設(shè)有兩個(gè)主會(huì)場(chǎng)，內(nèi)容包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)的發(fā)病機(jī)制，活動(dòng)度評(píng)估，治療新進(jìn)展，預(yù)后評(píng)估，SLE并發(fā)抗磷脂抗體綜合征的診治以及SLE并發(fā)妊娠的管理和治療等。迄今為止，多種免疫抑制劑被用于治療SLE，但狼瘡治療的現(xiàn)狀并不令人滿意：部分患者疾病控制欠佳，疾病導(dǎo)致生活質(zhì)量較差，同時(shí)存在治療相關(guān)不良反應(yīng)，因此仍需要治療SLE的新型藥物。目前藥物的研究熱點(diǎn)包括抑制B淋巴細(xì)胞激活因子(B-cell activating factor，BAFF)、抑制干擾素途徑、抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的藥物等。本文概述本次大會(huì)提到的新型治療藥物。

1 Belimumab

Belimumab(貝利木單抗，Benlysta, GlaxoSmithKline,Research Triangle Park, North Carolina, USA) 是一種針對(duì)BAFF的人源特異性單克隆抗體，2013年始被美國(guó)、加拿大和歐洲批準(zhǔn)用于自身抗體陽(yáng)性且應(yīng)用常規(guī)治療后仍活動(dòng)的SLE患者[1]。Belimumab 被批準(zhǔn)應(yīng)用于SLE的治療，是基于針對(duì)除狼瘡腎炎和神經(jīng)精神狼瘡以外的活動(dòng)性SLE患者進(jìn)行的兩個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)BLISS-52和BLISS-76[2-3]。在這兩個(gè)試驗(yàn)中, 第52周時(shí)試驗(yàn)組SLE反應(yīng)指數(shù)(SLE responder index，SRI)4反應(yīng)率均高于對(duì)照組。來(lái)自美國(guó)、加拿大和歐洲的Belimumab聯(lián)合SLE常規(guī)治療24個(gè)月的觀察性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)：Belimumab聯(lián)合常規(guī)治療可改善疾病活動(dòng)度和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，并有助于激素減量和節(jié)省醫(yī)療資源[4-6 ]。亦有研究表明Belimumab對(duì)于中重度活動(dòng)SLE患者的皮膚損害有效[7]。

最近一項(xiàng)中國(guó)、日本和韓國(guó)共49個(gè)中心參加的針對(duì)Belimumab治療SLE(BEL113750; NCT01345253)的多中心隨機(jī)對(duì)照雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)，將 SLE患者以2∶1的比例隨機(jī)分配到靜脈Belimumab 10 mg/kg組或安慰劑組，每4周1次，共48周。結(jié)果表明第52周時(shí)Belimumab組的SRI-4反應(yīng)率、系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)性指數(shù)(SELENA-SLEDAI) 下降≥4的百分?jǐn)?shù)和SRI-7均顯著高于對(duì)照組；對(duì)于基線激素用量大于7.5 mg/d的患者，Belimumab組較安慰劑組激素用量顯著減少。兩組不良事件發(fā)生率類似。因此得出結(jié)論：Belimumab可以顯著改善亞洲東北地區(qū)SLE患者的疾病活動(dòng)度，并有助于減少激素用量，無(wú)明顯不良反應(yīng)[4]。

2 Anifrolumab

α干擾素在SLE患者發(fā)病機(jī)制中的多種通路上起作用。鼠模型實(shí)驗(yàn)表明α干擾素受體缺乏會(huì)減少狼瘡樣癥狀[5-6]；相反，α干擾素會(huì)增加鼠模型的狼瘡樣癥狀[8]。α干擾素濃度與SLE疾病活動(dòng)度評(píng)分(SLE disease activity index，SLEDAI)和抗dsDNA濃度呈正相關(guān)[9]。而且α干擾素的驅(qū)動(dòng)基因(IFNGS)的表達(dá)程度也與SLE疾病活動(dòng)度相關(guān)[10]。Anifrolumab (AstraZeneca, Gaithersburg, Maryland, USA) 是一種全人源的IgG1單克隆抗體，可與α干擾素受體結(jié)合并使其中性化，從而阻止α干擾素相關(guān)細(xì)胞效應(yīng)傳導(dǎo)[11]。在一項(xiàng)Ⅱb臨床試驗(yàn)(MUSE實(shí)驗(yàn))中，SLE患者接受Anifrolumab 300 mg 每4周一次，與對(duì)照組相比在第24周時(shí)SRI-4反應(yīng)率顯著增加，持續(xù)減量激素比例也顯著增加[12]。對(duì)于基線時(shí)IFNGS表達(dá)水平高的患者上述反應(yīng)更顯著[12]。經(jīng)過(guò)1年的治療，Anifrolumab組患者的皮疹、脫發(fā)和關(guān)節(jié)癥狀均較對(duì)照組得到顯著改善[8]。盡管Anifrolumab組患者較對(duì)照組出現(xiàn)更多帶狀皰疹或流感，但兩組患者不良事件發(fā)生率并沒(méi)有顯著差異[12]。目前有2項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)用于評(píng)估不同劑量Anifrolumab對(duì)中重度SLE患者治療的有效性和安全性。Anifrolumab-MEDI-546證實(shí)在第365天300 mg 每4周1次組和1 000 mg每4周1次組患者的SIR-4反應(yīng)率均較對(duì)照組顯著增高，但兩個(gè)劑量組的有效性并沒(méi)有顯著增加。試驗(yàn)過(guò)程中并無(wú)意外藥物不良事件發(fā)生。隨著藥物劑量的增加，帶狀皰疹的發(fā)生率隨之增加，但抗病毒治療有效。對(duì)于流感發(fā)生率的增加并不確定。

3 Ustekinumab

IL-12、IL-23與產(chǎn)生組織炎癥的致病性輔助T細(xì)胞有明確關(guān)系[13]。IL-12和IL-23參與炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，如自然殺傷細(xì)胞的活化以及CD4+T細(xì)胞的分化和激活，而且它們都分別與p40蛋白亞單位結(jié)合。SLE患者血漿中IL-12和IL-23水平均顯著高于對(duì)照組[12，14-19 ]。IL-12和IL-23水平的升高與SLEDAI評(píng)分呈顯著正相關(guān)[17-18]。在SLE患者和SLE鼠模型試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)IL-23可減少IL-2，增加IL-17產(chǎn)物。拮抗IL-23對(duì)于SLE具有治療價(jià)值[12]。Ustekinumab (UST，烏司奴單抗)STELARA?是一種人源IgG1κ單克隆抗體，它可與p40蛋白亞單位特異性結(jié)合，從而阻斷IL-12和IL-23兩種細(xì)胞因子，已被批準(zhǔn)用于治療銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩病。

目前有一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)研究UST治療SLE患者的安全性與有效性。該研究針對(duì)的是抗體(ANA，和/或抗dsDNA，和/或抗Sm)陽(yáng)性且中重度活動(dòng)的SLE患者。102例受試者隨機(jī)分為60例藥物組和42例對(duì)照組，藥物組患者每8周注射一次UST，每次劑量為6 mg/kg。結(jié)果表明第24周時(shí)試驗(yàn)組SRI-4反應(yīng)率顯著高于對(duì)照組，SLEDAI-2K較對(duì)照組顯著下降；抗dsDNA水平較對(duì)照組下降；C3水平較對(duì)照組上升。因此得出結(jié)論：UST治療對(duì)SLE患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善均比對(duì)照組顯著有效，UST 可能是SLE的一種新型有效的治療方式。

4 GA101

在狼瘡腎炎患者中，B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)腎臟是導(dǎo)致腎功能衰竭的主要因素[15]。GA101是一種新型糖基化工程Ⅱ型單克隆抗體，可特異性與B細(xì)胞表面表達(dá)的CD20抗原結(jié)合，通過(guò)兩種機(jī)制誘導(dǎo)B細(xì)胞死亡。一方面可與FcγRⅢa受體結(jié)合通過(guò)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒途徑(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)殺死B細(xì)胞[16-17]；另一方面可促進(jìn)細(xì)胞直接死亡(在沒(méi)有補(bǔ)體激活或ADCC情況下，直接殺死CD20+B細(xì)胞)[20]。GA101通過(guò)清除B細(xì)胞可能對(duì)于狼瘡腎炎患者的治療起到作用。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)以評(píng)估GA101對(duì)Ⅲ/Ⅳ型狼瘡腎炎患者治療的安全性和有效性，該試驗(yàn)比較GA101+霉酚酸酯+糖皮質(zhì)激素與安慰劑+霉酚酸酯+糖皮質(zhì)激素在Ⅲ/Ⅳ型增殖性狼瘡腎炎的治療有效性，對(duì)第52周時(shí)達(dá)到腎臟完全緩解的患者比例、腎臟部分緩解的患者比例以及PGA較基線時(shí)的改變等研究終點(diǎn)進(jìn)行分析。

5 GDC-0853

GDC-0853是一種Bruton′s 酪氨酸激酶(Bruton′s tyrosine kinase,BTK)可逆性抑制劑，它是非受體酪氨酸激酶tec家族中的一員[18-19]。BTK在B細(xì)胞BCR信號(hào)傳導(dǎo)和髓細(xì)胞FcγR信號(hào)傳導(dǎo)中都起重要的作用[21]，而這兩種細(xì)胞可介導(dǎo)SLE和其他自身免疫性疾病的發(fā)病[22]。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)，研究GDC-0853聯(lián)合常規(guī)治療在中重度活動(dòng)性SLE患者治療中的安全性和有效性。研究將對(duì)第48周時(shí)的SRI-4反應(yīng)率；第36～48周口服糖皮質(zhì)激素持續(xù)減量至小于10 mg/d，第48周時(shí)的SRI-4反應(yīng)率；第12～24周口服糖皮質(zhì)激素持續(xù)減量至小于10 mg/d，第48周時(shí)的SRI-4反應(yīng)率以及患者不良反應(yīng)的比例進(jìn)行探究和分析。

6 Voclosporin

Voclosporin (Aurinia Pharmaceuticals, Victoria, Canada) 是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，具有免疫抑制作用[20],化學(xué)結(jié)構(gòu)與環(huán)孢素A類似，只在一個(gè)氨基酸有差別，有更強(qiáng)的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制作用以及較小的血漿濃度變異性。在一項(xiàng)研究狼瘡腎炎的臨床Ⅱb臨床試驗(yàn)中, Voclosporin 兩種劑量(23.7和39.5 mg)，每天給藥2次，第48周時(shí)腎臟完全緩解率和部分緩解率均顯著高于對(duì)照組[23]。另一項(xiàng)研究Voclosporin治療活動(dòng)性狼瘡腎炎有效性和安全性的Ⅲ臨床試驗(yàn)正在招募患者。

7 Baricitinib

眾所周知，JAKs在炎癥過(guò)程中參與介導(dǎo)了多種細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[24]。Baricitinib是一種口服選擇性JAK1和JAK2抑制劑[25],已經(jīng)被批準(zhǔn)在全球40多個(gè)國(guó)家用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，也可能在SLE中有治療價(jià)值。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究Baricitinib在活動(dòng)性SLE患者中的有效性和安全性，結(jié)論是每日服用4 mg Baricitinib的患者較安慰劑組在臨床表現(xiàn)方面有顯著改善，安全性與既往研究一致。該研究為今后進(jìn)行Baricitinib治療SLE的Ⅲ期臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)[26]。

本次會(huì)議也提到一些SLE臨床試驗(yàn)失敗、沒(méi)有達(dá)到主要研究終點(diǎn)的藥物，其中包括epratuzumab(一種抗CD22單抗，研究項(xiàng)目已終止)[27]；利妥昔單抗[28-29]和tabalumab(一種抗BAFF的單克隆抗體，研究項(xiàng)目已終止)[23]。試驗(yàn)失敗的原因除了藥物本身的有效性欠佳以外，還包括試驗(yàn)終點(diǎn)設(shè)計(jì)的不合理, 研究人員缺乏經(jīng)驗(yàn), 試驗(yàn)中合并用藥問(wèn)題以及其他試驗(yàn)設(shè)計(jì)失誤[30-31 ]。 在SLE臨床試驗(yàn)中，這些問(wèn)題一直在挑戰(zhàn)著研究者、試驗(yàn)工作人員和相關(guān)研究組織，只有不斷吸取前人的經(jīng)驗(yàn)，砥礪前行，才能為患者帶來(lái)福音。