ABO血型及基因與缺血性卒中的相關性研究進展

魏婉，張灝，蔣敏海

缺血性卒中（ischemic stroke，IS）是最常見的腦血管疾病之一，約占全部急性腦血管病的60%～80%，具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率及高復發(fā)率的特點[1]。近年來有關ABO血型及基因與IS相關研究的重視程度在不斷提高，通過研究ABO血型及基因和IS的關系及作用機制，對腦血管疾病的防治及預后評估起重要作用[2]。

1 ABO血型與ABO基因

ABO基因位于具有3個變體等位基因（A、B和O）的染色體9q34上，編碼具有不同底物特異性的糖基轉(zhuǎn)移酶并確定血型[3]。糖基轉(zhuǎn)移酶主要催化碳水化合物向H抗原的轉(zhuǎn)移并形成ABO血型的抗原結(jié)構。A和B抗原是由ABO基因的功能性等位基因編碼的糖基轉(zhuǎn)移酶的作用形成。A等位基因編碼A轉(zhuǎn)移酶，其合成A抗原。B等位基因編碼B轉(zhuǎn)移酶，其合成B抗原。O等位基因不產(chǎn)生活性酶。血型A的亞型有很多種，其中A1和A2是最重要的兩種，具有正常A抗原數(shù)量的為血型A1，血型A2因在羧基末端附近單堿基缺失，導致A2轉(zhuǎn)移酶活性喪失，因此，A1轉(zhuǎn)移酶比A2轉(zhuǎn)移酶活性高30～50倍[4]。

2 ABO血型與IS

IS是指腦部因血液循環(huán)障礙、缺血、缺氧所導致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化。當前國際廣泛使用的低分子肝素治療急性卒中試驗（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型將IS按病因的不同分為五型：大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小動脈閉塞型、其他明確病因型以及不明原因型[5]。血型是一種十分穩(wěn)定的遺傳特征，與許多疾病的發(fā)病相關[6]。血型抗原表達于紅細胞表面和多種組織，包括上皮細胞、感覺神經(jīng)元、血小板及血管內(nèi)皮細胞[7]。最近的研究證明ABO血型系統(tǒng)中的非O血型（A、B或AB）的人群相比O血型人群增加缺血性卒中的風險[8]。

3 ABO血型基因與IS的關系

3.1 ABO血型及基因與血脂的關系 許多關于研究不同血型人群血脂水平的結(jié)果顯示，非O血型人群較O血型人群有更高的血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein，LDL-C）、非高密度脂蛋白膽固醇（none high density lipoprotein cholesterol，NHDL-C）濃度，表明非O血型可能通過提高血脂水平來增加IS的發(fā)病風險，這一結(jié)論得到了基因組學的研究證實?；蚪M學研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)跨膜脂質(zhì)運輸轉(zhuǎn)運體調(diào)節(jié)器三磷腺苷（adenosine triphosphate，ATP）結(jié)合盒亞家族A成員2（ATP-binding cassette subfamily A member 2，ABCA2）基因在膽固醇的代謝平衡中發(fā)揮作用，而它剛好與ABO血型基因同時位于染色體9q34位點[9]，ABO血型基因通過增加膽固醇的吸收率，從而升高血漿TC、LDL-C的濃度以及LDL-C中主要蛋白成分apo B和apo E的表達水平；其中非O血型個體有更高的腸道膽固醇吸收率，導致更高的膽固醇負荷和持續(xù)促進血管斑塊的形成，這揭示了非O血型通過升高血脂增加IS發(fā)病風險的可能機制[10-11]。其他研究也表明ABO血型可能影響血漿脂質(zhì)水平[8]。最近幾個全基因組關聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，ABO基因座的變異與血漿脂質(zhì)水平相關[12]，研究已經(jīng)證明血脂是急性缺血性卒中的獨立危險因素之一，而血漿血脂水平的升高可以增加急性缺血性卒中的發(fā)病風險，服用瑞舒伐他汀降低血脂水平能有效降低缺血性卒中的發(fā)病率[13]。

3.2 ABO血型及基因與血漿內(nèi)vWF-FⅧ復合物的關系 血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）是血管內(nèi)皮細胞及巨噬細胞產(chǎn)生的一種多聚糖蛋白，它具有膠原和血小板的受體，主要功能是參與血小板與膠原間的黏附及血栓形成[14]。血管內(nèi)皮細胞損傷導致的血小板活化在血栓形成的病理過程中起關鍵的作用。M. Greaves等[15]曾提出血小板活化是血管內(nèi)皮損傷的標志之一。研究血小板活化與血管內(nèi)皮損傷之間關系的專家普遍認為，它們之間的關系反映了血管內(nèi)皮細胞的功能狀態(tài)，vWF血漿濃度的升高可作為微內(nèi)皮細血管胞損傷或激活的標志。vWF通過介導血小板黏附于血管壁，尤其在高剪切應力條件下，在止血和血栓形成中具有重要作用。vWF也參與血小板聚集[16]，并在動脈粥樣硬化的發(fā)展中發(fā)揮作用。近年來也有研究顯示，vWF水平增高與病理性纖維蛋白形成及血小板激活有關，因此可能與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病等多種心腦血管相關性疾病的發(fā)生及發(fā)展有關，并可能與IS的臨床分型、分期及病理類型有關。研究表明血漿含有高水平的vWF常伴隨著血栓形成的危險[17]，因此可以認為血漿內(nèi)vWF增高是急性IS發(fā)生的獨立危險因素[18]。

ABO血型基因多態(tài)性與IS的相關性研究相繼被報道。有研究表明ABO血型基因多態(tài)性位點rs579459與靜脈血栓形成有關[19]；也有研究發(fā)現(xiàn)歐洲人的ABO血型基因多態(tài)性（rs651007、rs643434、rs505922）與大動脈粥樣硬化性卒中和心源性卒中有關[20]；Xiaoming Ling等[21]證明ABO血型基因多態(tài)性位點rs579459與動脈粥樣硬化性卒中有關。Nicholas L. Smith等[22]也發(fā)現(xiàn)ABO基因位點上的多態(tài)性位點rs505922與IS的關系最為密切，尤其是大動脈粥樣硬化性卒中和心源性卒中，與小動脈閉塞型等其他類型IS無關，該基因多態(tài)性位點又與vWF和FⅧ因子有關，而vWF和FⅧ參與了血液凝固的終末階段和纖維蛋白原磷酸化，從而導致靜脈血栓的形成[23]。另有研究表明非O血型人群血漿內(nèi)vWF-FⅧ復合物的分泌水平高于O血型人群約25%[24]，增加靜脈血栓形成的風險[25]。而vWF在凝血、血栓形成及動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展中起重要作用，所以ABO血型基因多態(tài)性位點rs505922可能是通過調(diào)節(jié)血漿內(nèi)vWF-FⅧ復合物的水平來介導IS的發(fā)生[26]。

3.3 ABO血型及基因與炎癥因子的關系 研究發(fā)現(xiàn)可溶性細胞間黏附因子1（soluble intercellular adhesion molecule 1，sICAM-1）可增加急性缺血性卒中和血管危險因素的風險[27]。腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）可以調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞活性通過增加黏附分子的表達，包括可溶性P-選擇素、sICAM-1等，這些因子都與心、腦血管疾病有關[28]。此外，研究表明可溶性E-選擇素、可溶性P-選擇素、sICAM-1、TNF-α均與動脈粥樣硬化病變有關，某些因子可以表達在動脈粥樣斑塊的表面，而且可引起斑塊的脫落和破裂，這些炎癥因子可能通過影響動脈粥樣硬化病變來介導IS的發(fā)生[29-32]。

3.3.1 ABO血型及基因與sICAM-1的關系ICAM-1是黏附受體的免疫球蛋白超家族的成員，并且由5個免疫球蛋白樣胞外結(jié)構域，跨膜結(jié)構域和短胞質(zhì)結(jié)構域組成。在血管炎癥過程中，黏附因子介導白細胞附著并遷移到血管壁中。其在白細胞和血管內(nèi)皮細胞上響應于炎癥刺激表達[33]。黏附因子以兩種形式存在，膜結(jié)合型和可溶型，膜結(jié)合型介導白細胞附著和內(nèi)化[34]，可溶型是由膜結(jié)合形式的脫落或酶裂解的結(jié)果產(chǎn)生，并且在一些情況下作為跨膜結(jié)構域的可變剪接分子[35]，還可以抑制額外的白細胞黏附，因此對白細胞募集具有調(diào)節(jié)作用[36-37]。Guillaume Paré等[38]研究發(fā)現(xiàn)rs507666作為A1等位基因的標記，rs8176704用于A2等位基因，rs687289作為O等位基因的標記，rs8176746用于B等位基因，其中僅有A1型（rs507666）與較低水平的sICAM-1有關，而較低濃度水平的sICAM-1會導致白細胞在內(nèi)皮表面上的黏附性增加，促進血管炎癥反應的發(fā)生，因而A血型的分型A1通過sICAM-1與炎癥的作用與缺血性卒中發(fā)生相關性。

3.3.2 ABO血型及基因與可溶性E-選擇素的關系 E-選擇素主要由內(nèi)皮細胞合成并且在介導白細胞向內(nèi)皮黏附中起重要作用。E-選擇素的循環(huán)形式可以通過酶切割或由損傷或活化的內(nèi)皮細胞脫落而釋放。血液中可溶性E-選擇素的血漿濃度與其在內(nèi)皮細胞表面上的表達相關，因此是內(nèi)皮功能障礙的標志物[4]。有關全基因組關聯(lián)研究并確定了ABO基因座（9q34）處標志物簇與血漿可溶性E-選擇素濃度之間有密切的關聯(lián)，最強的關聯(lián)是與rs651007，其解釋了9.71%的可溶性E-選擇素濃度的變化。同時單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）位點rs651007也與sICAM-1和TNF-R2水平相關。在它們的基因分型中，確定標記ABO等位基因的SNP：rs8176704為A2等位基因，rs612169為O等位基因，rs8176672為B等位基因，rs651007為A1等位基因。在遺傳推斷的ABO基因型中，A1等位基因的個體與具有O基因型的個體相比具有較低的可溶性E-選擇素水平，B基因型個體相比O基因型也有較低的可溶性E-選擇素水平，同時O基因型個體與最高的可溶性E-選擇素濃度相關[4]，因而可溶性E-選擇素水平與血管內(nèi)皮功能障礙有關。

3.3.3 ABO血型及基因與可溶性P-選擇素及ICAM-1的關系 P-選擇素是黏附分子選擇素家族的成員，并且主要在血小板和內(nèi)皮細胞的表面表達。它促進白細胞滾動和介導白細胞和血小板與內(nèi)皮的相互作用[39]，P-選擇素和ICAM-1通過促進白細胞黏附于血管壁內(nèi)皮細胞從而參與炎癥過程。全基因組關聯(lián)研究表明可溶性P-選擇素和sICAM-1與ABO基因突變體（分別為rs579459和rs649129）相關，而且二者與ABO血型的相關性均可由ABO血型A1等位基因來解釋[40]，A1抗原可促進白細胞與血管壁上的P-選擇素和ICAM-1的更強或更長的結(jié)合，從而延長血管炎癥反應的時間，促進血管壁的損壞，這又會導致可溶性P-選擇素和sICAM-1循環(huán)水平降低，將意味著更多的黏附分子在內(nèi)皮細胞上，促進炎癥對血管壁的破壞[38]。

綜上所述，非O血型人群中的血脂水平、vWF-FⅧ復合物水平以及血漿中炎癥因子水平是導致缺血性卒中發(fā)病的重要致病因素，進行ABO血型及基因與缺血性卒中相關性的研究，對腦血管疾病的預防、治療、改善其預后等方面均有重要意義。

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