不安腿綜合征與腸道疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

李蕃 尚偉

不安腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）又稱為Willis-Ekbom病，是一種發(fā)病率較高、且易臨床誤診漏診的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。RLS的發(fā)病機(jī)制尚不明確。近年來的研究發(fā)現(xiàn)許多腸道疾病與RLS之間有密切關(guān)系。本文就RLS與部分腸道疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述，為探究RLS的發(fā)病機(jī)制及治療方法提供幫助。

一、不安腿綜合征

RLS于1672年由英國(guó)醫(yī)師Thomas Willis最早描述，其后瑞典神經(jīng)病學(xué)家Ekbom首先提出了“Restless legs”概念，但當(dāng)時(shí)并未得到醫(yī)學(xué)界的重視。直到19世紀(jì)80年代，“Restless legs”才重新被發(fā)現(xiàn)并得到重視，RLS也被稱為Willis-Ekbom病。第一個(gè)RLS的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定于1995年，并于2003年進(jìn)行了更新，從2013年開始國(guó)際上提倡使用名稱“Willis-Ekbom病”。RLS曾被認(rèn)為是一種罕見疾病，現(xiàn)在則被認(rèn)為是一種常見疾病，具有較大的臨床變異性。不同地區(qū)的RLS發(fā)病率不同，歐洲和北美的發(fā)病率為5%～10%，而亞洲和非洲的發(fā)病率較低。目前RLS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，既往研究發(fā)現(xiàn)部分RLS患者腦白質(zhì)中有脫髓鞘樣病變，未見證實(shí)的腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)性病變，提示腦功能障礙是導(dǎo)致RLS的主要因素[1-3]。目前認(rèn)為腦內(nèi)多巴胺缺乏及鐵代謝異常是RLS最主要病理生理學(xué)機(jī)制。

二、腸道疾病與RLS

腦內(nèi)鐵缺乏與RLS病理生理相關(guān)，最新的RLS診療指南中建議針對(duì)血清鐵蛋白水平降低的患者給予補(bǔ)充鐵劑治療[4]。人體內(nèi)鐵主要來源自食物攝入，腸道在鐵吸收中具有關(guān)鍵地位[5]。許多腸道疾病可導(dǎo)致機(jī)體鐵吸收障礙、慢性失血等，引起機(jī)體鐵缺乏，從而導(dǎo)致RLS。近年來有研究表明，除鐵缺乏之外，腸道與腦之間存在的的密切聯(lián)系，即腦-腸軸，也是腸道疾病導(dǎo)致RLS的原因[6]。腸道有廣泛的神經(jīng)分布，腸神經(jīng)系統(tǒng)是自主神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，直接控制胃腸道功能[7]。腸神經(jīng)包含超過1億個(gè)神經(jīng)元，形成復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，能夠相對(duì)獨(dú)立于腦與脊髓發(fā)揮功能[8]。腸神經(jīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)在發(fā)育過程中高度相似，且中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各種遞質(zhì)在腸神經(jīng)系統(tǒng)中均可發(fā)現(xiàn)，因此也有人將腸神經(jīng)系統(tǒng)稱為第二個(gè)大腦。盡管如此，腸神經(jīng)很少完全獨(dú)立于中樞神經(jīng)系統(tǒng)工作，其與腦之間存在著持續(xù)的、雙向的聯(lián)絡(luò)，這種聯(lián)絡(luò)一般通過迷走神經(jīng)來進(jìn)行。超過10億的腸道微生物可通過迷走神經(jīng)能夠直接影響腦及腸道功能，而且腸道微生物的代謝產(chǎn)物也可以通過血液并透過血腦屏障影響腦功能[9]。因此，腦-腸軸是一個(gè)復(fù)雜的雙向網(wǎng)絡(luò)，通過腦-腸軸的神經(jīng)連接，腦對(duì)腸道功能平衡進(jìn)行控制，影響腸道的運(yùn)動(dòng)、感覺，同時(shí)腸道微生物也影響腦的認(rèn)知功能、行為控制、精神狀態(tài)等，故腦或腸道疾病可同時(shí)影響二者的功能。綜上所述，腸道疾病導(dǎo)致RLS主要有兩方面原因：（1）鐵缺乏；（2）腸道炎癥及菌群失調(diào)導(dǎo)致腦腸軸功能異常；二者可同時(shí)存在。

（一）乳糜瀉與RLS

乳糜瀉是一種小腸絨毛的疾病，其發(fā)病機(jī)制為食物中麩質(zhì)蛋白誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)導(dǎo)致腸道損傷。乳糜瀉曾經(jīng)被認(rèn)為是一種罕見疾病，而現(xiàn)在已經(jīng)被認(rèn)為是美國(guó)及西歐國(guó)家最常見的一種遺傳疾病，人群發(fā)病率在1/130左右[10-11]。乳糜瀉的典型癥狀為惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、慢性腹瀉、體質(zhì)量減輕、易疲勞等胃腸道癥狀。近年來，隨著較價(jià)格低廉并且特異性敏感性均較高的血清學(xué)檢查的應(yīng)用，對(duì)于乳糜瀉患者的診斷起了非常重要的推動(dòng)作用，并且?guī)椭J(rèn)識(shí)了越來越多的非典型乳糜瀉癥狀[12-14]。

Weinstock等[15]研究表明85例乳糜瀉患者，其中30例（35%）患有RLS，發(fā)病率明顯高于對(duì)照組（患者配偶，10%），乳糜瀉合并RLS的患者中79%的不安腿癥狀與腸道癥狀同時(shí)出現(xiàn)或于腸道癥狀之后出現(xiàn)。同時(shí)存在RLS的30例患者中有12例(40%)存在鐵缺乏，而無RLS的患者中僅有3例（6%）存在鐵缺乏；經(jīng)過半年的無麩質(zhì)飲食治療后，15例（50%）乳糜瀉合并RLS的患者的RLS癥狀得到改善。由此表明鐵缺乏是乳糜瀉患者發(fā)生RLS的主要原因。Manchanda等[16]報(bào)道了4例乳糜瀉患者，通過十二指腸黏膜活檢確診，根據(jù)國(guó)際不安腿綜合征研究組標(biāo)準(zhǔn)均診斷為RLS，其治療前血清鐵蛋白水平均低于25 ng/mL，無貧血情況，排除乳糜瀉之外其他可能引起鐵缺乏的疾病。3例患者經(jīng)無麩質(zhì)飲食及補(bǔ)鐵治療后，RLS癥狀即消失，血清鐵蛋白水平有明顯提升；1例患者因不能耐受口服補(bǔ)鐵治療，僅給予無麩質(zhì)飲食，治療前后血清鐵蛋白水平無明顯提升，而RLS癥狀也得到明顯改善。這一研究同樣提示無麩質(zhì)飲食治療能明顯改善RLS癥狀，其中1例病例的結(jié)果提示癥狀改善可能與血清鐵蛋白水平無關(guān)。有研究報(bào)道了1例患者，因RLS就診，常規(guī)RLS藥物治療癥狀無改善，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)血清鐵蛋白水平降低，消化內(nèi)鏡及抗體檢查確診為乳糜瀉，經(jīng)無麩質(zhì)飲食治療6個(gè)月后血清鐵蛋白水平、RLS癥狀均有改善[17]。

乳糜瀉是臨床中常常忽視的疾病。部分RLS患者經(jīng)補(bǔ)鐵治療后，如鐵蛋白上升不理想，排除其他影響鐵吸收的疾病后，應(yīng)考慮有合并乳糜瀉的可能[18-20]。雖然當(dāng)前的研究并不認(rèn)為乳糜瀉是導(dǎo)致RLS的常見原因，但神經(jīng)科醫(yī)師需引起重視。

（二）腸易激綜合征與RLS

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種常見消化系統(tǒng)疾病，臨床特點(diǎn)是周期性腹部不適、腹痛，與腸道功能異常相關(guān)，發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚[21-22]。根據(jù)2006年功能性胃腸疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)（第三版），IBS被定義為一種由中樞和腸神經(jīng)系統(tǒng)相互作用失調(diào)導(dǎo)致的功能性胃腸疾病[23]。RLS和IBS均具有慢性復(fù)發(fā)性癥狀，IBS患病率約為7%～21%，明顯影響患者的生活質(zhì)量[23]。兩種疾病的共同發(fā)病因素包括炎癥反應(yīng)、免疫及自主神經(jīng)功能異常、心理狀態(tài)等。腦-腸軸被認(rèn)為是造成這兩種疾病共同發(fā)病的基礎(chǔ)[24]。研究發(fā)現(xiàn)，在IBS患者中，小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)在腸道黏膜炎癥中扮演著重要的角色，導(dǎo)致細(xì)胞因子活性升高及腸道動(dòng)力增加，以及五羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，破壞了腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常的交互作用，從而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害[25-26]。而小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)同樣被認(rèn)為與RLS相關(guān)。對(duì)IBS合并RLS的患者進(jìn)行小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)研究發(fā)現(xiàn)，患者腸道中可能存在產(chǎn)硫化氫細(xì)菌的過度生長(zhǎng)，在給予利福昔明、益生菌等藥物治療后，IBS及RLS癥狀均得到明顯改善，因此提示IBS相關(guān)的小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)與部分患者的RLS癥狀相關(guān)，而針對(duì)小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)的治療措施能夠改善這部分RLS患者的長(zhǎng)期療效[27]。Borji等[28]的一項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)在IBS患者中RLS發(fā)病率明顯升高（25%），與不合并RLS的IBS患者相比，合并RLS的IBS患者胃痛及嘔吐癥狀更為嚴(yán)重。Basu等[29]的研究中發(fā)現(xiàn)29%的IBS患者同時(shí)患有RLS，而且在同時(shí)患有IBS和RLS的患者中，62%為腹瀉型IBS，4%為便秘型，33%為混合型，提示腹瀉型IBS與RLS有更密切的關(guān)系?；谝陨涎芯?，IBS與RLS之間存在密切的關(guān)系，因此建議對(duì)IBS患者進(jìn)行RLS篩查，從而識(shí)別共患病情況，改善治療效果[21]。

（三）克羅恩病與RLS

克羅恩病（Crohn's disease，CD）是一種慢性炎癥性胃腸道疾病，主要累及小腸和結(jié)腸，在西方國(guó)家發(fā)病率約為千分之二[30-31]。CD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能的原因?yàn)槟c道菌群誘發(fā)的腸道黏膜異常炎癥反應(yīng)[32]。除腸道癥狀外，約25%的CD患者可出現(xiàn)腸道外癥狀或并發(fā)癥[33]。CD常見的腸道外并發(fā)癥包括皮膚、眼部、關(guān)節(jié)病變，胰腺炎，膽結(jié)石，腎結(jié)石等，全身癥狀常表現(xiàn)為營(yíng)養(yǎng)不良和貧血[34-35]。腸道吸收障礙、腸道失血及飲食限制療法導(dǎo)致的鐵缺乏是CD患者貧血的最主要原因[36-37]。CD患者常常出現(xiàn)疲乏、睡眠障礙，與鐵缺乏密切相關(guān)，而鐵缺乏與RLS密切相關(guān)。鐵缺乏、腸道炎癥及細(xì)菌過度生長(zhǎng)是導(dǎo)致CD和RLS共患病的主要原因[38]。在CD患者的治療中，利福昔明被證明能夠有效控制CD患者腸道菌群過度生長(zhǎng)并改善腸道癥狀，同樣能改善CD患者的RLS癥狀[39]。Weinstock等[40]研究發(fā)現(xiàn)，在272例CD患者中，RLS發(fā)病率（42%）明顯高于對(duì)照組（患者配偶）及一般人群，且在同時(shí)患有CD與RLS的患者中，91.8%的患者是在診斷CD之后出現(xiàn)RLS癥狀，當(dāng)患者CD癥狀經(jīng)治療改善后，RLS癥狀同樣得到改善。Hoek等[41]研究同樣發(fā)現(xiàn)，CD患者中RLS患病率明顯升高，病情CD病情越重，RLS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。綜合以上文獻(xiàn)，提示CD患者中RLS患病率明顯升高，且RLS可能是CD的一種腸外表現(xiàn)，針對(duì)CD的治療能夠同時(shí)改善患者的RLS癥狀。

三、總結(jié)

乳糜瀉、IBS、CD等腸道疾病與RLS關(guān)系密切。腸道炎癥及細(xì)菌過度生長(zhǎng)使腦-腸軸功能異常，而鐵缺乏和腦-腸軸功能異常是導(dǎo)致腸道疾病患者伴發(fā)RLS的原因。因此針對(duì)腸道疾病的治療可以改善患者的RLS癥狀。臨床工作中應(yīng)考慮到腸道疾病患者有無合并RLS可能，而且對(duì)于血清鐵蛋白水平降低且補(bǔ)充鐵劑效果不佳的RLS患者，應(yīng)考慮到合并腸道疾病可能。