β-羥基-β-甲基丁酸治療肌少癥的臨床研究現(xiàn)狀

劉雅茹，朱鳴雷，劉曉紅

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，北京100730)

肌少癥(sarcopenia)1989年首次被提出[1]，是指與增齡相關(guān)的、進(jìn)行性全身骨骼肌質(zhì)量減少，并伴有肌肉力量和/或肌肉功能下降的老年問(wèn)題。肌少癥的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜多樣，包括運(yùn)動(dòng)量下降、神經(jīng)-肌肉功能衰退及運(yùn)動(dòng)單位重組蛋白質(zhì)攝入與合成減少、激素水平變化、脂肪組織增加與慢性炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、骨骼肌線粒體功能紊亂及基因與種族等[2]。肌少癥會(huì)增加老年人跌倒、衰弱、失能風(fēng)險(xiǎn)，增加老年人全因死亡率[3]。肌少癥是軀體衰弱的主要病理生理基礎(chǔ)之一。根據(jù)亞洲不同國(guó)家的報(bào)道，肌少癥的發(fā)病率為7.8%～35.3%[4]，較西方人群低。

肌少癥是重要的老年臨床問(wèn)題，2016年10月被正式納入到國(guó)際疾病分類-10(international classification of diseases，ICD-10)中(M62.84)[5]，近年來(lái)有關(guān)防治肌少癥的研究得到重視。其中，β-羥基-β-甲基丁酸(β-hydroxy-β-methylbutyrate，HMB)在肌少癥治療中的作用引起了國(guó)內(nèi)外的關(guān)注。HMB是支鏈氨基酸亮氨酸的代謝產(chǎn)物，具有促進(jìn)肌肉蛋白合成、抑制肌肉蛋白分解、降低炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定細(xì)胞膜等作用[6]。HMB作為一種營(yíng)養(yǎng)干預(yù)手段，早期研究多數(shù)在歐美社區(qū)人群或長(zhǎng)期照護(hù)機(jī)構(gòu)中相對(duì)健康、可自由活動(dòng)的老年人中進(jìn)行，結(jié)果顯示HMB對(duì)這些人群有一定干預(yù)作用，可以不同程度增加肌肉質(zhì)量、肌肉力量、提高肌肉功能，且HMB在改善老年人肌力和軀體功能方面，依賴于體內(nèi)維生素D3的基礎(chǔ)水平[7]。

但是，針對(duì)明確診斷為肌少癥的老年人，如住院或慢性病導(dǎo)致的肌少癥，HMB的作用如何尚有待于研究。此外，由于經(jīng)濟(jì)條件、生活方式和身體組份的差異，亞洲人群的肌少癥干預(yù)策略并不能完全參考?xì)W美指標(biāo)[8]，所以針對(duì)亞洲以至中國(guó)大陸老年人的研究有待于進(jìn)一步開展和總結(jié)。本文綜述了HMB治療肌少癥的臨床研究進(jìn)展。

1 肌少癥臨床常用評(píng)估方法

常用肌少癥的評(píng)估指標(biāo)包括肌肉質(zhì)量、肌肉力量和軀體功能。骨骼肌質(zhì)量的測(cè)定通常采用雙能X線吸收法(dual X-ray absorptiometry，DXA)、生物電阻測(cè)量法(bioelectrical impedance analysis，BIA)等，其中DXA方法是評(píng)估肌少癥的金標(biāo)準(zhǔn)；肌力測(cè)定通常采用握力、膝關(guān)節(jié)的屈伸峰扭矩等；軀體功能評(píng)估包括簡(jiǎn)易機(jī)體功能評(píng)估法(short physical performance battery，SPPB)、起立行走試驗(yàn)(get up and go test，GUG)、正常步速測(cè)定等。目前均推薦使用握力和正常步速篩查肌少癥，再測(cè)量肌肉質(zhì)量進(jìn)行診斷[9,10]。

2 HMB治療肌少癥的相關(guān)臨床研究進(jìn)展

2.1 檢索結(jié)果

利用Pubmed檢索2004年至今HMB治療肌少癥的相關(guān)臨床研究及薈萃分析。共檢索出隨機(jī)對(duì)照研究12篇，Meta分析1篇，隊(duì)列研究1篇。其中相對(duì)健康社區(qū)老年人的肌少癥已有綜述[7]，本文不復(fù)贅述。

2.2 HMB對(duì)于明確診斷為肌少癥且合并營(yíng)養(yǎng)不良老年人的作用

瘦體質(zhì)量下降是營(yíng)養(yǎng)不良定義中的一部分。營(yíng)養(yǎng)不良和肌少癥都增加老年人不良事件的風(fēng)險(xiǎn)[11]，包括跌倒、失能、生活質(zhì)量下降，并增加老年人死亡率。Cramer等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，選取了330例歐洲和北美平均年齡為77歲的老年人，所有受試者主觀營(yíng)養(yǎng)評(píng)估(subjective global assessment，SGA)評(píng)分B級(jí)(輕-中度營(yíng)養(yǎng)不良)，DXA測(cè)定肌肉質(zhì)量下降符合肌少癥標(biāo)準(zhǔn)，將患者隨機(jī)平均分為2組：對(duì)照組補(bǔ)充含14 g蛋白、147 IU維生素D3的口服營(yíng)養(yǎng)液(2次/d)；干預(yù)組則補(bǔ)充含20 g蛋白、499 IU維生素D3和1.5 g CaHMB的口服營(yíng)養(yǎng)液(2次/d)。定義干預(yù)開始前同時(shí)有握力下降(男性<30 kg，女性<20 kg)和步速減低(<0.8 m/s)的患者為重度肌少癥，只符合其中1項(xiàng)者為輕-中度肌少癥。干預(yù)12周后，在輕-中度肌少癥患者(握力正常)中，干預(yù)組下肢伸展60°時(shí)的等動(dòng)力峰力矩(isokinetic peak torque，PT)的改善程度明顯好于對(duì)照組(P=0.032)。隨訪觀察，輕-中度肌少癥患者24周后的PT也有改善，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.06)。他們還發(fā)現(xiàn)軀體功能在干預(yù)12周時(shí)也有相似的改變。此項(xiàng)研究表明，口服含有HMB的補(bǔ)充液可改善肌力和肌肉功能，但肌少癥的嚴(yán)重程度似乎影響這種作用的最終效果。

2.3 HMB對(duì)于合并其他慢性病的肌少癥患者的作用

許多合并癥會(huì)導(dǎo)致肌少癥，如髖關(guān)節(jié)骨折的老年人因臥床和活動(dòng)量明顯減少會(huì)導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量下降和功能減退[12]，合并腫瘤、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病和支氣管擴(kuò)張的患者往往因?yàn)闋I(yíng)養(yǎng)攝入差導(dǎo)致瘦體質(zhì)量下降[9]。所以，有研究者建議肌少癥的定義范疇內(nèi)應(yīng)包含這些慢性病導(dǎo)致的肌少癥表現(xiàn)[5]。研究表明，HMB對(duì)這些慢性疾病導(dǎo)致的肌少癥同樣具有一定的治療作用。

2.3.1 髖關(guān)節(jié)骨折 Malafarina等[13]研究提示，HMB可有效降低髖關(guān)節(jié)骨折老年人肌肉質(zhì)量的下降，預(yù)防肌少癥發(fā)生。研究選取西班牙≥65歲的髖關(guān)節(jié)骨折老年患者，年齡(85.4±6.3)歲，隨機(jī)分為HMB組(n=49)和對(duì)照組(n=43)。對(duì)照組每天標(biāo)準(zhǔn)飲食，HMB組則在標(biāo)準(zhǔn)飲食基礎(chǔ)上添加1.54 g CaHMB。30 d后，HMB組患者四肢瘦體質(zhì)量(appendicular lean mass，ALM)穩(wěn)定[(5.4±1.1)vs(5.5±1.2)kg]，對(duì)照組患者ALM則顯著下降[(5.4±1.4)vs(5.1±1.4)kg，P=0.02]。一項(xiàng)RCT研究將髖關(guān)節(jié)骨折術(shù)后合并營(yíng)養(yǎng)不良的老年女性患者隨機(jī)分為干預(yù)組(n=38)和對(duì)照組(n=37)，干預(yù)組每日補(bǔ)充3 g CaHMB、1000 IU維生素D和36 g蛋白；組間比較結(jié)果顯示，30 d后，干預(yù)組握力顯著高于對(duì)照組[(8.63±3.83)vs(6.40±3.86)kg，P=0.026]；組內(nèi)比較結(jié)果顯示，干預(yù)組30 d后握力較干預(yù)前顯著改善[(7.13±4.01)vs(8.63±3.83)kg，P=0.015][14]。

2.3.2 血液透析治療 血液透析治療患者常常合并骨骼肌質(zhì)量減少，原因可能包括酸中毒、炎癥、胰島素抵抗、營(yíng)養(yǎng)攝入不足及激素水平失衡等。但對(duì)于接受透析治療患者的研究結(jié)果并未顯示HMB可改善其肌力等肌少癥指標(biāo)[15]。在該項(xiàng)RCT中，受試者為至少透析3個(gè)月的患者。實(shí)驗(yàn)組(n=16，平均57歲)每日口服3 g CaHMB，對(duì)照組(n=17，平均53歲)則口服安慰劑。6個(gè)月后，實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組在瘦體質(zhì)量、肌力和軀體功能(步速、起立-行走試驗(yàn)等)方面均無(wú)顯著改善。

2.3.3 支氣管擴(kuò)張 一項(xiàng)RCT研究選取了30例18～80歲的支氣管擴(kuò)張患者，隨機(jī)平均分為肺康復(fù)組和肺康復(fù)聯(lián)合HMB組(每日添加1.5 g HMB)。12周后肺康復(fù)聯(lián)合HMB組患者的平均瘦體質(zhì)量[(44.9±9.2)vs(46±9.3)kg，P<0.01]和握力(30.0±11.9)vs(32.2±11.9)kg，P<0.05)均明顯改善，單純肺康復(fù)組瘦體質(zhì)量[(42.1±10)vs(42.7±9.8)kg，P> 0.05]和握力[(29.1±14.3)vs(30.4±15.0)kg，P>0.05]無(wú)明顯改善[16]。

2.3.4 其他 臺(tái)灣高雄的一項(xiàng)研究納入了3家護(hù)理院共計(jì)84例管飼臥床老年人，干預(yù)組每天補(bǔ)充2 g HMB。干預(yù)2周后，干預(yù)組血尿素氮水平下降顯著高于對(duì)照組(P=0.005)；干預(yù)4周后，干預(yù)組尿尿素氮水平下降30.69%，而對(duì)照組增加15.70%，該變化值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示對(duì)于管飼臥床老年人添加HMB可減少其機(jī)體蛋白分解[17]。Wu等[18]在2015年發(fā)表了1篇包含6項(xiàng)RCT總計(jì)納入287例老年人的Meta分析，其中49例患有進(jìn)展期實(shí)體腫瘤，其余均為健康老年人。該分析表明，HMB干預(yù)組的老年人肌肉質(zhì)量/去脂體質(zhì)量較對(duì)照組顯著改善，干預(yù)組肌肉質(zhì)量的增長(zhǎng)顯著大于對(duì)照組(標(biāo)準(zhǔn)差=0.352 kg; 95%CI0.11～0.59;Z值=2.85;P=0.004)。而HMB對(duì)于肌力和肌肉功能的影響，因?yàn)楦餮芯康挠^察指標(biāo)各不相同，無(wú)法進(jìn)行薈萃分析。其中，一項(xiàng)研究表明，每天補(bǔ)充2 g CaHMB，12周后肌力(通過(guò)下肢伸展力量、握力評(píng)估)和軀體功能顯著改善。另一項(xiàng)研究證實(shí)，經(jīng)過(guò)24周單獨(dú)補(bǔ)充CaHMB(2 g/d)或補(bǔ)充CaHMB結(jié)合抗阻運(yùn)動(dòng)，與對(duì)照組相比，均可顯著改善肌力(膝關(guān)節(jié)等速伸展180°峰力距)和軀體功能(起立行走試驗(yàn))(均P<0.01)。而納入的其他研究未發(fā)現(xiàn)HMB的干預(yù)措施可以改善肌肉力量或軀體功能。所以，需進(jìn)一步統(tǒng)一肌力和軀體功能的觀察指標(biāo)，方可進(jìn)行高質(zhì)量的薈萃分析。花超等[19]選取300例上海社區(qū)老年居民，年齡(72±7)歲，通過(guò)BIA篩選肌肉質(zhì)量減少的受試者，通過(guò)微型營(yíng)養(yǎng)評(píng)定簡(jiǎn)表(mini-nutritional assessment-short form，MNA-SF)評(píng)估營(yíng)養(yǎng)狀況。研究發(fā)現(xiàn)，營(yíng)養(yǎng)不良的老年人(n=91)四肢骨骼肌的質(zhì)量指數(shù)(appendicular skeletal mass mass index，ASMI)顯著低于正常營(yíng)養(yǎng)組(n=67)和營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)組(n=142)。將營(yíng)養(yǎng)不良組患者(n=91)隨機(jī)分為營(yíng)養(yǎng)干預(yù)組與對(duì)照組，營(yíng)養(yǎng)干預(yù)組每日給予基柔1包(10 g含HMB 1.3 g)，對(duì)照組則給予性狀相似的葡萄糖粉末。在補(bǔ)充HMB前，營(yíng)養(yǎng)干預(yù)組與對(duì)照組老年人四肢肌肉質(zhì)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；90 d后，干預(yù)組老年男性四肢肌肉質(zhì)量[(23.42±2.37)kg]和老年女性四肢肌肉質(zhì)量[(22.84±4.35)kg]均顯著高于對(duì)照組老年男性[(20.13±6.78)kg]與老年女性[(19.86±8.60)kg]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上，現(xiàn)有研究證實(shí)HMB作為一種營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，對(duì)年齡相關(guān)的肌少癥和一些合并癥引起的肌肉質(zhì)量和(或)肌力下降都具有一定的治療作用，并可以通過(guò)運(yùn)動(dòng)干預(yù)加強(qiáng)對(duì)肌少癥的療效。但文中所列研究絕大多數(shù)來(lái)自美歐，缺乏亞洲人群的相關(guān)數(shù)據(jù)，且樣本量不大，代表人群有限，后續(xù)應(yīng)開展針對(duì)更廣泛人群的臨床研究。

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