血必凈注射液對(duì)肥胖重癥胰腺炎患者血清脂肪因子chemerin和抗炎/促炎系統(tǒng)的影響

何淑寅，裴穎皓，呂 海，蔣 華，周海琪，張海東

(江蘇省中醫(yī)院,江蘇 南京 210029)

血必凈注射液對(duì)肥胖重癥胰腺炎患者血清脂肪因子chemerin和抗炎/促炎系統(tǒng)的影響

何淑寅，裴穎皓，呂 海，蔣 華，周海琪，張海東

(江蘇省中醫(yī)院,江蘇 南京 210029)

目的探討血必凈注射液對(duì)重癥胰腺炎(SAP)患者血清趨化素(chemerin)和抗炎/促炎系統(tǒng)的影響。方法連續(xù)性納入60例SAP患者，隨機(jī)分為血必凈組和對(duì)照組各30例。2組患者分別于入ICU時(shí)(t0)和第7天(t1)檢測(cè)chemerin、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-4、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。結(jié)果血必凈組患者t1時(shí)chemerin、TNF-α和IL-6水平均明顯降低(P均<0.05)，而TGF-β和IL-4水平均較t0時(shí)明顯升高(P均<0.05)，且t1時(shí)血必凈組患者chemerin、TNF-α和IL-6水平均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)，TGF-β和IL-4水平均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。對(duì)照組t0、t1時(shí)上述指標(biāo)未見明顯改變(P均>0.05)。相關(guān)性分析提示血必凈干預(yù)治療與△chemerin(r=-0.678，P<0.05)和△TNF-α(r=-0.622，P<0.05)成負(fù)相關(guān)，與△TGF-β呈正相關(guān)(r=0.614，P<0.05)，△chemerin與△TNF-α呈正相關(guān)(r=0.611，P<0.05)，與△TGF-β呈負(fù)相關(guān)(r=-0.585，P<0.05)。結(jié)論血必凈可通過調(diào)控脂肪因子chemerin水平進(jìn)一步改善肥胖SAP患者體內(nèi)抗炎/促炎系統(tǒng)平衡。

重癥胰腺炎；趨化素；重癥胰腺炎；促炎/抗炎平衡；血必凈

急性胰腺炎是臨床上常見的急腹癥，由于膽石癥、過量酒精攝入和高血脂癥等多種原因引起的胰腺內(nèi)胰酶激活，導(dǎo)致胰腺組織自我消化，水腫甚至出血、壞死等的炎癥反應(yīng)綜合征[1]。其中重癥胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)占急性胰腺炎的20%～30%，病情兇險(xiǎn)，發(fā)病迅速，并發(fā)癥較多，病死率高[2-3]。肥胖和高血脂癥是SAP發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，隨著研究的不斷深入，脂肪組織已不僅僅單純是儲(chǔ)存脂肪細(xì)胞的組織，而是一種可以脈沖式分泌細(xì)胞因子的內(nèi)分泌器官[4]。各種脂肪因子由脂肪細(xì)胞合成分泌進(jìn)入循環(huán)，參與人體糖脂代謝、免疫應(yīng)激和抗炎促炎反應(yīng)等一系列病理生理過程[5]。趨化素(chemerin)是一種新型脂肪因子，廣泛表達(dá)于各種上皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等，并通過絲氨酸蛋白酶水解切除羧基端后活化[6]。SAP大鼠血清chemerin水平明顯升高，與炎癥水平密切相關(guān)，提示chemerin可能與SAP的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，可作為早期預(yù)測(cè)SAP嚴(yán)重程度的有效指標(biāo)之一[7]。血必凈是在血府逐瘀湯的基礎(chǔ)上研制出的中藥有效成分注射液，具有活血化瘀、潰散毒邪等作用，是臨床上嚴(yán)重感染患者常用的中藥注射液。大量研究發(fā)現(xiàn)血必凈可以有效改善SAP患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)情況，改善預(yù)后[8]。本研究綜合分析了血必凈干預(yù)治療后SAP患者血清chemerin和抗炎/促炎系統(tǒng)改變情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 連續(xù)性納入2014年1月—2016年6月于我院住院治療的SAP患者60例。SAP診斷參考文獻(xiàn)[9]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲；②符合SAP診斷；③體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥28 kg/m2；④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡小于18歲或大于80歲者；②入ICU 7 d內(nèi)死亡者；③合并慢性心腎功能不全、慢性呼吸衰竭者；④惡性腫瘤者；⑤孕產(chǎn)婦。所有入選患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過。隨機(jī)將患者分為血必凈組和對(duì)照組各30例。2組患者年齡、性別、BMI、冠心病、高血壓、糖尿病、吸煙史、飲酒史、平均動(dòng)脈壓、心率、APACHEⅡ評(píng)分以及28 d病死率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

注：1 mmHg=0.133 kPa。

1.2治療方法 所有患者入組后給予非手術(shù)內(nèi)科保守治療，包括禁食、胃腸減壓、解痙、鎮(zhèn)痛，給予蛋白酶抑制劑、胰酶抑制劑，液體復(fù)蘇，維持水電解質(zhì)穩(wěn)定，加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，器官功能支持(呼吸支持、連續(xù)腎臟替代治療等)，營養(yǎng)支持治療等。血必凈組在上述治療基礎(chǔ)上給予血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z2004003)100 mL/次靜滴，3次/d。

1.3chemerin、促炎因子和抗炎因子檢測(cè) 所有入選本研究的SAP患者分別于入住時(shí)(t0)和治療后1周(t1)留取空腹靜脈血，檢測(cè)血清chemerin、促炎因子[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)]和抗炎因子[轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)和IL-4]水平。通過購買ELISA試劑盒檢驗(yàn)，檢驗(yàn)方法嚴(yán)格參照試劑說明書完成。試劑盒購自上海酶聯(lián)免疫生物有限公司，貨號(hào)分別為：chemerin(ml006876)，TNF-α(ml022565)，IL-6(ml010029)，TGF-β(ml022522)和IL-4(ml027384)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究所有數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件綜合統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。計(jì)量資料正態(tài)分布且方差齊者的比較采用t檢驗(yàn)或單因素方差分析。非正態(tài)分布或方差不齊者，2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)分析。應(yīng)用Spearman線性相關(guān)分析血必凈干預(yù)治療與各指標(biāo)間的關(guān)系。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組t0、t1時(shí)chemerin、TNFα、IL-6、TGF-β、IL-4水平比較t0時(shí)2組患者Chemerin、TNFα、IL-6、TGF-β和IL-4水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。血必凈組患者t1時(shí)chemerin、TNF-α和IL-6水平均明顯降低(P均<0.05)，而TGF-β和IL-4水平明顯升高(P均<0.05)，且t1時(shí)chemerin、TNF-α和IL-6水平均低于對(duì)照組(P均<0.05)，TGF-β和IL-4水平均高于對(duì)照組(P均<0.05)。對(duì)照組t0、t1時(shí)上述指標(biāo)未見明顯變化(P均>0.05)。見表2。

表2 2組t0、t1時(shí)chemerin、TNF-α、IL-6、TGF-β、IL-4水平比較

注：①與t0時(shí)比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.2相關(guān)性分析 通過Spearman相關(guān)性分析比較血必凈干預(yù)治療與SAP患者chemerin、TNF-α、IL-6、TGF-β和IL-4波動(dòng)程度(△=t1-t0)的相關(guān)性，以相關(guān)系數(shù)r大于0.5為基準(zhǔn)，可見血必凈干預(yù)治療與△chemerin(r=-0.678，P<0.05)和△TNF-α(r=-0.622，P<0.05)成負(fù)相關(guān)，與△TGF-β呈正相關(guān)(r=0.614，P<0.05)?！鱟hemerin與△TNF-α呈正相關(guān)(r=0.611，P<0.05)，與△TGF-β呈負(fù)相關(guān)(r=-0.585，P<0.05)。見表3。

表3 相關(guān)性分析(相關(guān)系數(shù)r/p值)

3 討 論

SAP的病程復(fù)雜，病情進(jìn)展迅速，并發(fā)癥多，病死率高。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)血必凈注射液可以改善SAP患者體內(nèi)抗炎/促炎失衡情況，降低SAP并發(fā)癥發(fā)生率，改善預(yù)后[10]，但是對(duì)于其中的作用機(jī)制研究報(bào)道較少。本研究以肥胖SAP患者為研究對(duì)象，新型脂肪因子chemerin為切入點(diǎn)，探討血必凈干預(yù)治療對(duì)于脂肪因子和促炎/促炎系統(tǒng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血必凈可以通過調(diào)控chemerin水平，改善SAP患者體內(nèi)促炎/促炎系統(tǒng)。

chemerin由163個(gè)氨基酸殘基組成，主要分布于消化道白色脂肪組織和肺臟。本研究發(fā)現(xiàn)血必凈組SAP患者入ICU 7 d后chemerin水平下降，且明顯低于相同時(shí)間的對(duì)照組患者，對(duì)照組僅可見輕度下降。通過相關(guān)性分析提示血必凈干預(yù)治療與△chemerin水平存在一定的相關(guān)性。這說明血必凈可以調(diào)節(jié)肥胖SAP患者chemerin水平。血必凈的作用機(jī)制方面，可能與chemerin相關(guān)受體有關(guān)，chemerin具有3個(gè)受體，包括趨化因子樣受體1、肥大細(xì)胞表面受體2和G蛋白耦聯(lián)受體。chemerin與胰腺炎之間關(guān)系密切。辛憲磊等[7]通過建立大鼠SAP動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)SAP組大鼠chemerin、TNF-α等指標(biāo)水平明顯升高，提示Chemerin可能與SAP的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，可作為早期預(yù)測(cè)SAP嚴(yán)重程度的有效指標(biāo)之一。陳軍等[11]發(fā)現(xiàn)SAP患者血清chemerin水平明顯上升，與病情程度和臨床預(yù)后密切相關(guān)。而血必凈調(diào)節(jié)脂肪因子chemerin方面的研究尚未見相關(guān)報(bào)道，本研究結(jié)果是對(duì)該部分的進(jìn)一步補(bǔ)充。

本研究還選擇了TNF-α和IL-6兩種促炎因子，TGF-β和IL-4兩種抗炎因子作為評(píng)估體內(nèi)促炎/抗炎系統(tǒng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)雖然2組患者入ICU治療1周后血清促炎因子(TNF-α和IL-6)出現(xiàn)不同程度回落，而抗炎因子(TGF-β和IL-4)出現(xiàn)不同程度升高，但血必凈組患者的波動(dòng)幅度明顯高于對(duì)照組。這說明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用血必凈治療后，可以更加有效地改善體內(nèi)抗炎/促炎系統(tǒng)的失衡狀況。趙智剛等[12]綜合分析42例嚴(yán)重膿毒癥患者臨床資料，血必凈注射液能夠降低TNF-α，IL-1等炎癥因子水平，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂有關(guān)，進(jìn)而降低嚴(yán)重膿毒癥患者的病死率。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，△chemerin與△TNF-α和△TGF-β存在一定的相關(guān)性，這提示脂肪因子chemerin也與體內(nèi)炎癥密切相關(guān)。彭清等[13]的研究也得到了相似的結(jié)論，他們通過肥胖大鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化大鼠血漿chemerin水平、主動(dòng)脈chemerin及chemerin受體mRNA表達(dá)水平與炎癥密切相關(guān)，chemerin-chemerin受體通路的激活調(diào)控著促炎/抗炎系統(tǒng)。因此，對(duì)于肥胖患者來說，脂肪因子更多的參與到炎癥反應(yīng)中的調(diào)控當(dāng)中。

綜上所述，血必凈可通過調(diào)控脂肪因子chemerin水平進(jìn)一步改善肥胖SAP患者體內(nèi)抗炎/促炎系統(tǒng)平衡。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2018.01.017

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1008-8849(2018)01-0061-04

2016-11-20