青藤堿電致孔透皮給藥治療老年膝骨性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作療效及對滑膜液中炎性因子的影響

成國華，蔡華安，王星娜，歐陽文湘，吳佳玲，胡小明，袁雯靜，藤 健

(1. 湖南省長沙市第四醫(yī)院，湖南 長沙 410006；2. 湖南省人民醫(yī)院，湖南 長沙 410000；3. 湖南正清制藥集團股份有限公司，湖南 懷化 418000)

青藤堿電致孔透皮給藥治療老年膝骨性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作療效及對滑膜液中炎性因子的影響

成國華1，蔡華安2，王星娜1，歐陽文湘1，吳佳玲1，胡小明1，袁雯靜1，藤 健3

(1. 湖南省長沙市第四醫(yī)院，湖南 長沙 410006；2. 湖南省人民醫(yī)院，湖南 長沙 410000；3. 湖南正清制藥集團股份有限公司，湖南 懷化 418000)

目的觀察青藤堿電致孔透皮給藥治療老年膝骨性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作的療效及對膝關(guān)節(jié)滑膜液中炎性因子的影響。方法將70例老年膝骨性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作患者隨機分為2組，對照組35例給予布洛芬緩釋膠囊聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖片口服，觀察組35例在對照組治療基礎(chǔ)上給予LHJ-X1型原道電致孔電子脈沖治療儀配合青藤堿注射液透皮給藥治療，2組均以10 d為1個療程，治療2個療程。觀察2組治療前后關(guān)節(jié)VAS疼痛評分、關(guān)節(jié)WOMAC評分及膝關(guān)節(jié)滑膜液中一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、前列腺素E2(PGE2)、基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)水平變化情況，統(tǒng)計2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果治療后，2組VAS評分、各項WOMAC評分和膝關(guān)節(jié)滑膜液中NO、MDA、TNF-α、PGE2、MMP-3水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，膝關(guān)節(jié)滑膜液SOD水平均明顯高于治療前(P均<0.05)，且觀察組各項指標改善程度均顯著優(yōu)于對照組(P均<0.05)。2組治療期間均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論青藤堿注射液通過電致孔透皮給藥治療老年膝骨性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作可迅速改善患者關(guān)節(jié)疼痛、僵硬等癥狀，提高膝關(guān)節(jié)功能，可能與調(diào)節(jié)氧自由基代謝、減輕關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)有關(guān)。

青藤堿注射液；電致孔透皮給藥技術(shù)；膝骨性關(guān)節(jié)炎；急性發(fā)作

膝骨性關(guān)節(jié)炎多見于中老年人，以膝關(guān)節(jié)紅腫痛、上下樓梯痛、起立行走時膝關(guān)節(jié)酸痛不適為主要臨床表現(xiàn)，是由外傷、過度勞累、關(guān)節(jié)退行性變及環(huán)境等多種因素造成的骨關(guān)節(jié)炎癥，以關(guān)節(jié)軟骨破壞、軟骨下骨質(zhì)硬化、軟骨下囊腫、骨贅形成以及滑膜炎癥為主要病理特征[1]。臨床上膝骨性關(guān)節(jié)炎的治療方法包括非手術(shù)綜合治療及手術(shù)治療，其中非手術(shù)綜合治療包括藥物、針灸理療等，而傳統(tǒng)西藥治療多采用雙氯芬酸鈉、塞來昔布，但不良反應(yīng)較明顯[2]。青藤堿是從中藥清風(fēng)藤中提取的一種生物堿，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用[3]，臨床上用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病療效較好，且不良反應(yīng)少。2014年1月—2015年12月，筆者觀察了青藤堿電致孔給藥治療老年膝骨性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作患者的療效及對膝關(guān)節(jié)滑膜液中炎性因子的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇上述時期于長沙市第四醫(yī)院住院治療的老年膝骨性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作患者70例，年齡均≥60歲，均參照美國風(fēng)濕病學(xué)會(ARA)中關(guān)于癥狀性膝骨性關(guān)節(jié)炎的診斷標準確診：①以膝關(guān)節(jié)為主的癥狀就診；②膝關(guān)節(jié)功能障礙明顯，疼痛，活動后加劇，并伴有活動受限；③關(guān)節(jié)局部可見典型的腫脹壓痛；④X射線下顯示關(guān)節(jié)間隙不對稱、狹窄，軟骨下骨質(zhì)硬化。具備上述4項標準中的2項或第4項即可確診。參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[4]進行中醫(yī)辨證，屬陽虛寒濕型。排除伴類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腫瘤、大骨節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎者，穿刺點局部感染者，機體凝血功能不正常者，近30 d內(nèi)有同類藥物治療史者，近半年內(nèi)使用激素類制劑治療史者。所有患者簽署知情同意書后入選本研究。將70例患者隨機分為2組：觀察組35例，男17例，女18例；年齡61～78(64.3±8.4)歲；急性發(fā)作病程3～5(3.1±1.2)d；病情嚴重程度分級(Kellgren-Lawrence分級法)：Ⅰ級3例，Ⅱ級11例，Ⅲ級18例，Ⅳ級3例。對照組35例，男19例，女16例；年齡60～79(64.5±7.8)歲；急性發(fā)作病程3～6(3.2±1.0)d；病情嚴重程度分級：Ⅰ級3例，Ⅱ級13例，Ⅲ級17例，Ⅳ級2例。2組性別、年齡、病程、病情嚴重程度分級比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對照組給予布洛芬緩釋膠囊(長春海外制藥集團有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20066622)300 mg/次、鹽酸氨基葡萄糖片(江蘇正大清江制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20060647)750 mg/次口服，均早晚各1次，10 d為1個療程，連續(xù)口服2個療程。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予LHJ-X1型原道電致孔電子脈沖治療儀配合青藤堿注射液透皮給藥治療：將附有約2mL青藤堿注射液的紗布平放于電極板上，然后將其分別置于治療的對應(yīng)部位并緊貼熱療袋和電極板，電流強度應(yīng)以患者出現(xiàn)酸麻痛感為度，每天1次，每次30 min，連續(xù)治療10次為1個療程，治療2個療程，2個療程間間隔5 d。

1.3觀察指標 ①采用視覺模擬疼痛評分法(VAS)對2組患者治療前后的膝關(guān)節(jié)疼痛情況進行評價，VAS評分越高表示疼痛程度越重。②參照國際KOAWOMAC量表評分對2組患者治療前后的疼痛、關(guān)節(jié)僵硬、日常活動的癥狀、體征進行分級量化評分，共24項提問，每1個問題計0～4分。WOMAC評分越高表示關(guān)節(jié)炎癥狀越嚴重。③治療前后囑患者保持屈膝90°的坐位，常規(guī)消毒后，在內(nèi)、外側(cè)膝眼處進行穿刺抽取少量關(guān)節(jié)液，若關(guān)節(jié)液量少無法獲取，可按壓患膝髕上囊后采集，4 000 r/min離心10 min后，取上清液，采用硝酸還原酶法測定一氧化氮(NO)水平，采用化學(xué)比色法測定超氧化物歧化酶(SOD)水平，采用硫化巴比妥酸法測定丙二醛(MDA)水平，采用ELISA法檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、前列腺素E2(PGE2)、基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)水平。④分別于治療前后檢測2組患者血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能，評估不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后疼痛VAS評分比較 治療前2組VAS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組VAS評分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后疼痛VAS評分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后WOMAC評分比較 治療前2組各項WOMAC評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后，2組各項WOMAC評分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組各項WOMAC評分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.32組治療前后關(guān)節(jié)滑液中NO、SOD、MDA水平比較 治療前2組NO、SOD、MDA水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后，2組NO、MDA水平均顯著降低(P均<0.05)， SOD水平顯著升高(P均<0.05)，且觀察組上述指標改善程度均顯著優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后WOMAC評分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組治療前后關(guān)節(jié)滑液中NO、SOD、MDA水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組治療前后關(guān)節(jié)滑液中TNF-α、PGE2、MMP-3水平比較 治療前2組TNF-α、PGE2、MMP-3水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后，2組TNF-α、PGE2、MMP-3水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組上述各項指標水平均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后關(guān)節(jié)滑液中TNF-α、PGE2、MMP-3水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.52組不良反應(yīng)發(fā)生情況 2組治療期間均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

膝骨性關(guān)節(jié)炎是臨床常見的骨關(guān)節(jié)病，主要是在力學(xué)和生物學(xué)因素共同作用下出現(xiàn)的軟骨細胞、細胞外基質(zhì)以及軟骨下骨發(fā)生降解和合成失衡的過程，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)性退行性變，出現(xiàn)以膝關(guān)節(jié)疼痛、活動受限及功能障礙為主要表現(xiàn)的疾病。目前膝骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制尚不明確，NO、氧自由基代謝、炎癥遞質(zhì)及細胞因子等多種因素均與該病的發(fā)病過程有關(guān)[5]。在天氣寒冷、外傷等因素刺激下，膝骨性關(guān)節(jié)炎的炎癥可加重并急性發(fā)作，多種致炎細胞因子表達可增高。MMP-3是金屬蛋白酶類的主要組成部分，可通過降解軟骨基質(zhì)組織，并刺激軟骨組織和滑膜細胞產(chǎn)生NO，促進骨關(guān)節(jié)炎癥的發(fā)展，同時還可誘導(dǎo)關(guān)導(dǎo)節(jié)軟骨細胞的凋亡，促進其產(chǎn)生PGE2，加速關(guān)節(jié)軟骨組織的炎性損傷[6-7]。TNF-α是關(guān)節(jié)炎癥損傷過程中的重要炎性細胞因子，可通過激活血漿酶原激活物的分泌，破壞軟骨基質(zhì)，促進滑液微晶體的產(chǎn)生，協(xié)同IL-1刺激滑膜細胞產(chǎn)生PGE2，加重關(guān)節(jié)滑膜炎癥進程，同時還可促進軟骨細胞組織發(fā)生過氧化反應(yīng)，促進軟骨組織的吸收[8-9]。PGE2是機體炎癥反應(yīng)過程中的重要遞質(zhì)，可使小血管擴張及通透性增加，導(dǎo)致炎性因子大量滲出，血管水腫，并可促進白細胞聚集，刺激破骨細胞的生成，促進軟骨組織的吸收，加重關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)[10]。而膝骨性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎癥過程中可激活軟骨細胞組織發(fā)生過氧化反應(yīng)，產(chǎn)生NO、SOD和MDA等活性自由基，這些活性自由基可使軟骨組織發(fā)生炎性變性，從而損傷關(guān)節(jié)軟骨，促進關(guān)節(jié)軟骨的吸收和加速炎癥反應(yīng)進程[11-12]。

膝骨性關(guān)節(jié)炎屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”“傷筋”等范疇，多因肝腎不足，精血虧虛，風(fēng)寒濕邪侵襲骨關(guān)節(jié)，導(dǎo)致筋脈瘀滯，氣血運行不暢，日久為血瘀，筋骨失于濡養(yǎng)，筋攣骨痿，關(guān)節(jié)活動不利。因此，本病多以氣血不足、筋骨失養(yǎng)為本，瘀血阻絡(luò)、筋脈瘀滯為標。治療應(yīng)以祛風(fēng)散寒、活血通絡(luò)止痛為主。青風(fēng)藤具有祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)的功效，青藤堿是從青風(fēng)藤中提取的單體生物堿，通過穴位注射給藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎效果較好[13]，但為避免患者由于懼怕針刺及疼痛而拒絕運用穴位注射療法，故本研究選取青藤堿注射液電致孔透皮給藥技術(shù)治療。該技術(shù)利用瞬間脈沖電場調(diào)整皮膚角質(zhì)雙分子層的結(jié)構(gòu)排列，可使脂質(zhì)雙分子層的無序結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換成可逆性、短暫性、親水性的通道，使藥物直接到達病痛位置[14]，且不會對皮膚造成損傷。

本研究結(jié)果顯示，治療后，2組VAS評分、各項WOMAC評分和膝關(guān)節(jié)滑膜液中NO、MDA、TNF-α、PGE2、MMP-3水平均明顯低于治療前，膝關(guān)節(jié)滑膜液SOD水平均明顯高于治療前，且觀察組各項指標改善程度均顯著優(yōu)于對照組；2組治療期間均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。說明青藤堿注射液通過電致孔透皮給藥治療膝骨性關(guān)節(jié)炎可迅速改善患者關(guān)節(jié)疼痛、僵硬等癥狀，提高膝關(guān)節(jié)功能，分析原因可能與調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)滑液中活性氧自由基水平，有效減輕關(guān)節(jié)軟骨過度激活的氧化反應(yīng)和炎性反應(yīng)有關(guān)。

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Efficacyofsinomenineelectroporationandtransdermaldrugadministrationinthetreatmentofacuteexacerbationofkneeosteoarthritisinagedpatientsanditseffectoninflammatoryfactorsinsynovialfluid

CHENG Guohua1, CAI huaan2, WANG Xingna1,OUYANG Wenxiang1, WU Jialing1, HU Xiaoming1, YUAN Wenjing1, TENG jian3

(1. The Fourth Hospital of Changsha City, Changsha 410006, Hunan, China; 2. Hunan Provincial People’s Hospital, Changsha 410000, Hunan, China; 3. Hunan Zhengqing Pharmaceutical Company, Huaihua 418000, Hunan, China)

ObjectiveIt is to observe the effect of sinomenine electroporation and transdermal drug administration on acute exacerbation of knee osteoarthritis in aged patients and its effect on inflammatory factors in synovial fluid.Methods70 aged patients with acute exacerbation of knee osteoarthritis were randomly divided into observation group and control group, 35 cases in each group. The patients in the control group were treated with oral ibuprofen sustained-release capsules and aminoglucose tablets. On the basis of the above treatment, the patients in the observation group were treated with transdermal administration of LHJ-X1 type electrosurgical ion pulse therapy instrument and sinomenine injection. Continuous treatment 10 times as a course of treatment, both groups were treated for 2 courses. The changes of VAS pain, WOMAC score,and the levels of NO, SOD, MDA and TNF-α, PGE2and MMP-3 in the synovial fluid were observed before and after treatment in both groups, the occurrences of sided effects were recorded.ResultsAfter treatment, VAS scores, WOMAC scores and the levels of NO, MDA, TNF-α, PGE2and MMP-3 in the joint fluid of the two groups were significantly lower while that of SOD in the joint fluid was higher than those before treatment (P<0.05), and the improvements of every indexes above in the observation group were significantly better than those in the control group (P<0.05). No significant adverse reactions occurred during the two groups.ConclusionSinomenine electroporation and transdermal drug administration could fast improve joint pain and stiffness, improve joint function in the treatment of acute exacerbation of knee osteoarthritis in aged patients, the mechanism may be related to its regulation for oxide free radical reaction and relieving joint inflammatory reaction.

sinomenine injection; electroporation transdermal drug delivery technology; knee osteoarthritis; acute attack

10.3969/j.issn.1008-8849.2018.01.005

R684.3

A

1008-8849(2018)01-0019-04

成國華，男，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向為軟組織損傷的修復(fù)與生物力學(xué)研究。

蔡華安，E-mail:hanxiaodong1984@yeah.net

湖南省中醫(yī)藥科研計劃項目(2011116)

2017-03-01