重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白聯(lián)合抗風(fēng)濕藥物治療中重度銀屑病的臨床觀察

張杰，李江濤，鄧文郁，肖嵐，陳芍

(宜賓市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 宜賓 644000)

重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白聯(lián)合抗風(fēng)濕藥物治療中重度銀屑病的臨床觀察

張杰，李江濤，鄧文郁，肖嵐，陳芍

(宜賓市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 宜賓 644000)

目的觀察重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白(rhTNFR:Fc 商品名：益賽普)聯(lián)合抗風(fēng)濕藥物(甲氨蝶呤、來氟米特)治療中重度銀屑病的療效及安全性。方法選取本院就診的78例中重度銀屑病患者，其中45例應(yīng)用rhTNFR:Fc聯(lián)合甲氨蝶呤、來氟米特治療為觀察組，33例采用單純抗風(fēng)濕藥物(甲氨喋呤聯(lián)合來氟米特)治療為對照組。觀察并比較用藥前及用藥后2周、4周、8周、12周、24周兩組的PASI指數(shù)及不良反應(yīng)。結(jié)果治療8周后兩組的PASI50差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療12周及24周后兩組PASI50、PASI75、PASI90的比例高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩組之間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論rhTNFR:Fc聯(lián)合甲氨蝶呤、來氟米特治療中重度銀屑病療效顯著，值得臨床推廣。

重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白；銀屑??；甲氨喋呤；來氟米特

銀屑病是一種以皮損局部大量炎性細(xì)胞浸潤、皮膚細(xì)胞過度增殖分化不完全為特征的T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫性皮膚疾病[1]，我國的患病率為0.59%[2]。目前在針對銀屑病的治療上，常采用理療、阿維A酸、沙利度胺、甲氨蝶呤、環(huán)孢霉素及類固醇激素外用，療效不一，愈容易復(fù)發(fā)。本研究通過觀察并重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白(rhTNFR:Fc)聯(lián)合甲氨蝶呤、來氟米特及甲氨喋呤聯(lián)合來氟米特治療中重度銀屑病，評價兩種方法的臨床療效和安全性。現(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

按照知情同意的原則，選取2010年6月至2015年6月于宜賓市第一人民醫(yī)院明確診斷的中重度銀屑病患者78例，其中男性32例，女性46例，年齡20～72歲，平均年齡(49.1±12.7)歲，病程6個月～30年，平均病程(8.5±7.9)年。其中，觀察組45例，對照組33例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)受損體表面積(BSA)大于10%；(2)銀屑病面積與嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)評分≥10分[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器病變；(2)合并有感染、腫瘤患者；(3)3個月內(nèi)應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素及3個月內(nèi)使用過其它任何生物制劑的患者。兩組在人口學(xué)特征、臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的基線比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 治療方法

觀察組采用rhTNFR:Fc聯(lián)合甲氨蝶呤、來氟米特治療，對照組采用甲氨喋呤聯(lián)合來氟米特治療，rhTNFR:Fc應(yīng)用方法為rhTNFR:Fc 50 mg/次，每周皮下注射1次，治療時間為12周。兩組甲氨蝶呤應(yīng)用方法為10 mg/次，每周口服1次；來氟米特應(yīng)用方法為每晚口服20 mg，觀察組停用rhTNFR:Fc后繼續(xù)口服甲氨蝶呤及來氟米特治療。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察并記錄兩組治療前、治療后2周、4周、8周、12周、24周的各項(xiàng)臨床指標(biāo)，監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功，同時觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效判定

1.4.1 評價指標(biāo) 依據(jù)PA患者病情評分SI(銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù))標(biāo)準(zhǔn)，包括皮損面積評分和皮損嚴(yán)重程度評分，評價兩組治療前后2周、4周、8周、12周、24周銀屑病皮損面積和嚴(yán)重度指數(shù)(PASI)評分的改變。

1.4.2 安全性評價 記錄各種不良事件及不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料服從正態(tài)分布時，采用LSD-t檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布時，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

觀察組和對照組患者在人口學(xué)特征、臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的基線差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。在24周的治療過程中，觀察組中3例患者和對照組中的2例患者退出實(shí)驗(yàn)，主要原因?yàn)楦喂δ軗p害、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。其余所有患者均完成24周的治療過程。

組別年齡(歲)性別(男/女)病程(年)PASI評分試驗(yàn)組48±1218/278．9±7．228．31±9．46對照組50±1314/197．9±8．824．33±8．92P值>0．05>0．05>0．05>0．05

2.2 治療效果比較

治療過程中，觀察組及對照組達(dá)到PASI 50、PASI 75、PASI 90的比例逐漸增高，觀察組與對照組在用藥2周、4周后PASI 50、PASI 75、PASI 90的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療8周后兩組的PASI 50差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表2)，治療12周及24周后兩組PASI 50、PASI 75、PASI 90的比例明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療24周后，觀察組有兩例患者出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)。

表2 rhTNFR:Fc聯(lián)合甲氨蝶呤、來氟米特治療中重度銀屑病PASI評分變化比較

2.3 不良反應(yīng)

兩組治療過程中均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，觀察組有3例患者出現(xiàn)注射部位局部瘙癢、皮膚發(fā)紅反應(yīng)，均自行緩解；有1例出現(xiàn)白細(xì)胞下降，停藥予以升白細(xì)胞治療后白細(xì)胞回復(fù)正常，2例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶增高，予以保肝治療后轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常。對照組出現(xiàn)2例白細(xì)胞減少，停藥予以升白細(xì)胞治療后白細(xì)胞恢復(fù)正常。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

銀屑病是由遺傳、免疫和環(huán)境等多因素引起的疾病[4]。研究證實(shí)，銀屑病患者的血清TNF-α水平增高，在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中具有重要的作用[5-6]?？筎NF-α生物制劑目前被認(rèn)為是治療中度至重度銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的一線生物療法[7]。包括依那西普、阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、阿那白滯素等多種生物制劑對銀屑病均有較好的療效[8-10]。

甲氨蝶呤是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎等疾病的一線藥物，可以單藥或者聯(lián)合其他口服藥物或生物制劑治療[11]。來氟米特為具有抗增殖活性的異噁唑類免疫抑制劑，主要抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細(xì)胞的嘧啶合成。研究證實(shí)，來氟米特對銀屑病及銀屑病關(guān)節(jié)炎的皮損有效[12]。

依那西普是第一個被批準(zhǔn)用于治療銀屑病及銀屑病關(guān)節(jié)炎的TNF-α抑制劑，它能夠結(jié)合和中和可溶性TNF和跨膜TNF，并通過改變中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞的成熟和遷移，從而減少局部和全身的促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生及其后續(xù)的效應(yīng)[7]。一項(xiàng)納入478例患者的隨機(jī)、雙盲的研究[10]表明，依那西普聯(lián)合甲氨蝶呤治療中重度銀屑病效果顯著優(yōu)于單用依那西普，并且，單用或者聯(lián)合應(yīng)用的安全性和耐受性都較好。TNF-α的血清水平與銀屑病的疾病活動性具有相關(guān)性，Gibellini等[13]研究分析了119例對包括阿達(dá)木單抗、依那西普和英夫利昔單抗三種不同抗TNF-α生物制劑有效或無效的銀屑病患者的血清TNF-α、TNF-α可溶性受體、藥物及抗藥物抗體水平，在15%接受英夫利昔單抗治療的患者血清中發(fā)現(xiàn)抗英夫利單抗抗體，而在接受依那西普或阿達(dá)木單抗的患者血清中，未檢測到抗依那西普抗體或抗阿達(dá)木單抗抗體，提示抗藥物抗體的產(chǎn)生可能與部分患者對藥物治療效果不佳相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，rhTNFR:Fc聯(lián)合甲氨喋呤、來氟米特組較甲氨喋呤聯(lián)合來氟米特組起效快，效果顯著，治療過程中，對照組及對照組在用藥2周后PASI 50、PASI 75、PASI 90的差異尚無統(tǒng)計學(xué)意義，治療3周左右，試驗(yàn)組能夠顯著改善患者的病情，試驗(yàn)組的PASI 20、PASI 50、PASI 70改善率優(yōu)于對照組，治療8周后兩組的PASI50差異有統(tǒng)計學(xué)意義，治療12周及24周后兩組PASI 50、PASI 75、PASI 90的比例明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。rhTNFR:Fc聯(lián)合甲氨喋呤、來氟米特治療中重度銀屑病能夠更好、更快的控制病情，改善患者癥狀，且兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，兩組之間不良反應(yīng)發(fā)生率并無明顯差異，安全性較好。

目前，關(guān)于應(yīng)用生物制劑過程中如何減量沒有明確的意見，有文獻(xiàn)報道，不同生物制劑在藥效的維持時間方面具有明顯差異，阿法賽特(alefacept)維持時間最長，為29.9周(依據(jù)PASI75評分)，其次為優(yōu)特克單抗(ustekinumab)，為22周，依那西普維持時間為12.1周(依據(jù)PASI50評分)，但與其他生物制劑相比，依那西普的復(fù)發(fā)率較低[14]。

在安全性方面，有研究報道，生物制劑治療銀屑病的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為10%～12%[7]，Lumig等[15]通過對173例應(yīng)用生物制劑治療的銀屑病患者5年的觀察發(fā)現(xiàn)，生物制劑治療銀屑病具有較好的安全性，嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，腫瘤、嚴(yán)重感染和嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生較正常人群無明顯增加，但皮膚惡性腫瘤的發(fā)生率明顯增高。

生物制劑對改善中重度銀屑病患者的病情具有確切的療效和安全性，對于中重度銀屑病患者，可聯(lián)合應(yīng)用生物制劑和免疫抑制劑治療，但生物制劑也存在價格昂貴、臨床應(yīng)用時間相對較短、遠(yuǎn)期不良反應(yīng)不明確等問題，還需要進(jìn)一步觀察更多病例，積累治療經(jīng)驗(yàn),監(jiān)測不良反應(yīng)。

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TheobservationofrhTNFR：Fccombinedwithantirheumaticdrugsinthetreatmentofmoderatetosevereplaquepsoriasis

ZHANG Jie,LI Jiang-tao,DENG Wen-yu,XIAO Lan,CHEN Shao

(DepartmentofRheumatologyandImmunology,TheFirstpeople’sHospitalofYibin,Yibin644000,Sichuan,China)

Objective：To observe the clinical effiency and safety of Recombinant Human Tumor Necrosis Factor-α ReceptorⅡ:IgG Fc Fusion Protein(rhTNFR)， combined with anti rheumatic drugs (methotrexate,leflunomide) in treatment of moderate to severe plaque psoriasis.Methods78 patients of moderate to severe plaque psoriasis treated in our department were selected,45 cases of the observation group treated with rhTNFR:Fc combined with methotrexate(MTX) and leflunomide(LEF),33 cases of the control group treated with MTX+LEF.The severity index scores (PASI) and adverse reaction before treatment and at 2,4,8,12 and 24 weeks after treatment were observed.ResultsAfter 8 weeks of treatment,the difference of PASI50 between the two groups was statistically significant(P<0.05).After 12 weeks and 24 weeks,the ratio of PASI50,PASI75 and PASI90 in the two groups was significantly higher than that in the control group,and the differences were statistically significant(P<0.05).There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups(P>0.05).ConclusionIt’s effective and safety of rhTNFR:Fc combined with MTX and LEF for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis,which is worthy of clinical promotion.

rhTNFR:Fc;Psoriasis;Methotrexate;Leflunomide

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.06.012

四川省衛(wèi)計委科研項(xiàng)目(110599)；宜賓市科技局基金項(xiàng)目(2012SF004)

2016-11-02

張杰(1982-)，男，主治醫(yī)師。

李江濤，E-mail：68721784@qq.com

時間： 2017-12-27 16∶44網(wǎng)絡(luò)出版地址http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20171227.1643.024.html

1005-3697(2017)06-0852-03

R758.6

A

(學(xué)術(shù)編輯：劉劍平)