血清Hs-CRP及CTRP 9與冠脈支架介入術(shù)后再狹窄的相關(guān)性研究

張君，李軍，張東霞，石瑜

(1.煙臺建筑醫(yī)院內(nèi)科；2.煙臺毓璜頂醫(yī)院心內(nèi)科，山東 煙臺 264000)

血清Hs-CRP及CTRP 9與冠脈支架介入術(shù)后再狹窄的相關(guān)性研究

張君1，李軍2，張東霞2，石瑜2

(1.煙臺建筑醫(yī)院內(nèi)科；2.煙臺毓璜頂醫(yī)院心內(nèi)科，山東 煙臺 264000)

目的探討血清Hs-CRP、脂肪細(xì)胞因子Clq/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白(Clq/TNF-Related Protein 9，CTRP 9)與冠狀動脈藥物洗脫支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)的相關(guān)性研究。方法選擇本院心內(nèi)科確診為不穩(wěn)定型心絞痛的356例住院患者進(jìn)行雷帕霉素藥物洗脫支架植入術(shù)，術(shù)后12～18個月再次入院行冠狀動脈造影檢查，根據(jù)造影結(jié)果評價(jià)有無ISR。并測定入組患者再次入院造影檢查時(shí)血清中CTRP 9及Hs-CRP等指標(biāo)。結(jié)果(1)356例患者中有63例發(fā)生ISR，發(fā)病率為17.70%；(2)單因素分析示，ISR和非ISR兩組間Hs-CRP、CTRP 9、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、冠狀動脈Gensini積分、支架數(shù)量、支架直徑、支架長度及糖尿病病史差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；(3)多因素Logistic回歸分析示，Hs-CRP、支架數(shù)量及糖尿病病史是術(shù)后發(fā)生ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而較大的支架直徑及CTRP 9水平是其保護(hù)因素(P<0.05)。結(jié)論血清Hs-CRP 是冠狀動脈發(fā)生ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而CTRP 9是其保護(hù)因素。

超敏C反應(yīng)蛋白；脂肪細(xì)胞因子Clq/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白；經(jīng)皮冠狀動脈介入；再狹窄

經(jīng)皮冠脈支架介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)是治療冠脈狹窄的主要手段[1]，目前在各級醫(yī)院已普遍開展，挽救了大多數(shù)冠心病患者生命。從經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)的興起，然后隨著醫(yī)療事業(yè)發(fā)展再到金屬裸支架(bare metal stent，BMS) 時(shí)代，最后到現(xiàn)在的藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)技術(shù)的成熟，雖然患者支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)的發(fā)生率在不斷下降，目前其發(fā)生率仍有5%，依然是難以避免的醫(yī)學(xué)難題[2-3]。ISR是冠脈支架術(shù)后常見并發(fā)癥之一，合并有高血壓、糖尿病、高血脂等慢性疾病患者ISR發(fā)病率增高。Clq/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白9(Clq/TNF-Related Protein 9，CTRP 9)與超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C reactive protein，Hs-CRP)是新近關(guān)于研究ISR相關(guān)的兩種指標(biāo)，兩者在心肌缺血再灌注損傷及冠脈內(nèi)斑塊形成中均發(fā)揮重要的作用[4]。本研究主要探討血清CTRP 9、Hs-CRP水平與ISR的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月至2016年1月在本院心內(nèi)科住院的不穩(wěn)定型心絞痛患者，接受冠脈造影檢查，并成功進(jìn)行雷帕霉素藥物洗脫支架植入術(shù)，并于12～18個月后再次入院行冠狀動脈造影復(fù)查。入組356例患者，其中男性254例，女性112例，年齡18～80歲，平均年齡(62.65±10.74)歲。根據(jù)冠脈造影結(jié)果分為ISR組(n=63例)和非ISR組(n=193)。依據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[5]，支架置入后經(jīng)有年資的主任醫(yī)師及放射科醫(yī)生行冠脈造影檢查，根據(jù)狹窄程度≥50%規(guī)定為ISR。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)臨床癥狀、體征、心電圖、血生化檢查等確診為不穩(wěn)定心絞痛患者；(2)患者均行PCI，且無支架脫離及貼壁不良等；(3)患者及家屬均簽署知情同意書或授權(quán)委托書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>80歲或<18歲；(2)PCI術(shù)后死亡或兩周內(nèi)發(fā)生心肌梗死；(3)心力衰竭、腎功能不全或嚴(yán)重肝臟疾病等。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集356例入組患者的有關(guān)病史，記錄患者一般信息如性別、年齡、既往吸煙及飲酒史、有無高血壓病、高脂血癥及糖尿病病史等；并清晨采集3 mL空腹肘部靜脈血檢查Hs-CRP、空腹血糖、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)等；以上相關(guān)生化指標(biāo)均采用ADVIA 2400全自動生化分析儀進(jìn)行檢測。CTRP 9則引用美國Aviscera Bioscience公司生產(chǎn)的2010 型全自動定量酶標(biāo)儀進(jìn)行測定，并參照試劑盒相關(guān)說明。

1.2.2 冠脈造影術(shù)及相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn) 入院患者術(shù)前3 d均口服阿司匹林及氯吡格雷雙抗藥物，術(shù)前30 min給予苯巴比妥0.1 g鎮(zhèn)靜，采用Seldinger技術(shù)分別行左、右冠狀動脈造影，術(shù)中記錄冠脈狹窄程度及狹窄性質(zhì)、支架數(shù)量、長度及直徑等，術(shù)后隨訪督促患者術(shù)后均需嚴(yán)格規(guī)律服用阿司匹林及氯吡格雷雙重抗血小板藥物，并定期復(fù)查血常規(guī)或肝腎功能等。以支架前后或支架內(nèi)0.5 cm范圍內(nèi)冠狀動脈管腔較前狹窄≥50%為診斷標(biāo)準(zhǔn)定義為ISR。術(shù)中所使用的支架由Cordis公司生產(chǎn)提供。隨訪發(fā)現(xiàn)共63例患者出現(xiàn)ISR，其中34例患者無任何癥狀，19例出現(xiàn)心絞痛，10例再次出現(xiàn)心肌梗死。冠狀動脈Gensini積分法[6]：冠狀動脈狹窄100%為32分；91%～99%為16分；76%～90%為8分；51%～75%為4分；26%～50%為2分；冠狀動脈狹窄<25%為1分，Gensini積分值為以上評分之和。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 ISR發(fā)病率

按照ISR的診斷標(biāo)準(zhǔn)，入組的356例患者中63例發(fā)生ISR，ISR發(fā)病率為17.70%。

2.2 ISR相關(guān)因素的單因素分析

ISR組與非ISR組兩組間Hs-CRP、CTRP 9、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、冠狀動脈Gensini積分、支架數(shù)量、支架直徑、支架長度及糖尿病病史差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而性別、年齡、高脂血癥、高血壓病、飲酒、吸煙、空腹血糖水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 ISR組與非 ISR組基線資料的分析

注： ISR為冠脈支架內(nèi)再狹窄；LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇；CTRP 9為脂肪細(xì)胞因子Clq/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白；Hs-CRP為超敏C反應(yīng)蛋白；a為2值，b為t值。

2.3 ISR危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

Hs-CRP、支架數(shù)量及糖尿病病史是術(shù)后發(fā)生ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；而高水平CTRP 9與較大支架直徑是ISR的保護(hù)因素(P<0.05)，詳見表2。

表2 ISR危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

ISR是PCI術(shù)后常見并發(fā)癥之一，嚴(yán)重可致冠脈完全閉塞、再次發(fā)生急性心肌梗死及危及生命等[7]。目前國內(nèi)外關(guān)于ISR的發(fā)病率報(bào)道屢見不鮮，其中邸清潔等[8]通過對100例患者行PCI術(shù)后6個月隨訪發(fā)現(xiàn)ISR的發(fā)病率為24%，另外劉征等[9]報(bào)道ISR的發(fā)病率為28.57%。本研究通過隨訪356例不穩(wěn)定心絞痛患者PCI術(shù)后63例患者發(fā)生ISR，發(fā)病率為17.70%，略低于以上相關(guān)報(bào)道結(jié)果。原因可能為：(1)本次入組356例患者，樣本含量偏低；(2)對患者PCI術(shù)后進(jìn)行定期隨訪，并指導(dǎo)規(guī)律服用藥物，有效預(yù)防支架內(nèi)血栓形成；(3)術(shù)后患者定期到醫(yī)院相關(guān)體檢，如肝腎功能、心肌酶譜、血凝常規(guī)等，若出現(xiàn)異常立即調(diào)整藥物；(4)積極控制患者原發(fā)基礎(chǔ)疾病，如高血壓、糖尿病及高脂血癥等。

本研究顯示Gensini積分高低與ISR形成相關(guān)，因管腔內(nèi)斑塊使支架貼壁不良或支架扭曲及未完全展開等，增加血流阻力易致支架內(nèi)形成血栓。但結(jié)果未表明Gensini積分是ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有待于進(jìn)一步增加樣本量或準(zhǔn)確評分等。Bernard等[10]研究表明，糖尿病患者行PCI術(shù)后其ISR的發(fā)生率較無合并糖尿病患者高45%，可能與糖尿病患者體內(nèi)低胰島素水平所致不同程度的血管內(nèi)皮功能破壞有關(guān)，從而使血小板易于聚集于管壁內(nèi)膜致冠脈管徑狹窄[11]。本研究中ISR組中糖尿病患者占60.32%，顯著高于非ISR組(42.66%)，說明糖尿病史明顯增高ISR的發(fā)生率。隨著支架數(shù)量、支架長度的增加，支架內(nèi)血流阻力隨之增加，導(dǎo)致腔內(nèi)血流瘀滯，使血栓形成率增加。另外，血小板過多聚集于血管內(nèi)膜，最終參與ISR的形成[12]。而較大支架直徑可以降低血流阻力，則是ISR的保護(hù)因素，與本研究結(jié)果一致。但結(jié)果未顯示支架長度是ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而是其相關(guān)危險(xiǎn)因素，可能與本次入組患者術(shù)中所使用的支架類型不同。研究結(jié)果亦表明LDL-C及總膽固醇與ISR相關(guān)，因LDL-C及總膽固醇是斑塊的重要組成部分，體內(nèi)脂質(zhì)增多使血液瘀滯，促進(jìn)腔內(nèi)粥樣硬化斑塊形成，加之支架置于管壁后形成異物，血小板聚集，血流緩慢等，以上各種因素共同參與ISR發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)CTRP 9是ISR的保護(hù)因素，CTRP 9是一種肥胖負(fù)相關(guān)細(xì)胞因子，具有抗動脈粥樣硬化、抗炎抗免疫等作用，在血漿中含量豐富[13]。Takeuchi等[14-15]通過體外實(shí)驗(yàn)研究表明CTRP 9 具有抑制平滑肌細(xì)胞增殖，并在血管損傷后抑制血管新生內(nèi)膜的形成。另外CTRP 9使體內(nèi)一氧化氮(NO)水平上升，后者可使血管舒張，從而改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，使血流通暢。支架置入后管壁受斑塊擠壓而形成炎癥反應(yīng)，從而釋放各種炎癥因子。Hs-CRP是肝臟合成的一種敏感性蛋白，是反映炎癥的可靠指標(biāo)之一。本研究中ISR組Hs-CRP明顯高于非ISR組，說明斑塊形成間接促進(jìn)Hs-CRP生成，故后者可反映冠脈狹窄程度[16]。胡志良[17]亦表明ISR患者中Hs-CRP 水平顯著升高，可作為ISR的重要診斷指標(biāo)。

綜上可知，Hs-CRP、支架數(shù)量及糖尿病病史是PCI術(shù)后發(fā)生ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；而CTRP 9及支架直徑是ISR的保護(hù)因素。本次研究結(jié)果與其他相關(guān)報(bào)道有些出入，可能與此次入組患者樣本數(shù)偏少，所選患者存在選擇偏倚等有關(guān)，以期進(jìn)一步設(shè)計(jì)具有前瞻性、大樣本等以探討血清Hs-CRP、CTRP 9與ISR的相關(guān)性。

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RelevantresearchofserumHs-CRPandCTRP9onin-stentrestenosisafterpercutaneouscoronaryintervention

ZHANG Jun1,LI Jun2,ZHANG Dong-xia2,SHI Yu2

(DepartmentofCardiology,1.YantaiBuildingHospital;2.YantaiYuhuangdingHospital,Yantai264000,ShandongChina)

Objective：To determine the relationship between serum Hs-CRP,Clq/TNF-Related Protein 9 (CTRP 9) and in-stent restenosis (ISR) after drug-eluting stent based on percutaneous intervention.Methods356 patients with unstable angina who diagnosis of cardiovascular center clinic in our hospital were treated with drug-eluting stents implantation, and coronary angiography was performed again 12～18 months after the operation,and ISR was evaluated according to the results of angiography.The serum levels of CTRP 9 and Hs-CRP were also measured.ResultsA total of 356 patients were enrolled,including 63 patients had ISR,the incidence of ISR was 17.70%.Univariate analysis showed that Hs-CRP,CTRP 9,LDL-C,TC,coronary Gensini integrals,stent number,stent diameter,stent length and diabetes were significantly different between the two groups (P<0.05).Multi-factor Logistic regression indicated that Hs-CRP,diabetes and stent number were the independent risk factors for the onset of ISR,and longer stent diameter and CTRP 9 was a protective factor (P<0.05).ConclusionSerum Hs-CRP is independent risk factors for the development of target lesion occurred ISR,but CTRP 9 is a protective factor for ISR.

High sensitivity C reactive protein;Clq/TNF-Related Protein 9;Percutaneous coronary intervention;In-stent restenosis

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.06.035

2017-01-21

張君(1976-)，女，主治醫(yī)師。E-mail：13145356111@163.com

李軍，E-mail：13054529563@163.com

時(shí)間： 2017-12-27 16∶44網(wǎng)絡(luò)出版地址http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20171227.1643.070.html

1005-3697(2017)06-0926-04

R446

A

(學(xué)術(shù)編輯：魯勇國)