新型內(nèi)鏡在監(jiān)測潰瘍性結腸炎癌變中的應用進展

王亞楠，李 驥，吳 東，李 玥，楊 紅，錢家鳴，李景南

（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，北京100730）

新型內(nèi)鏡在監(jiān)測潰瘍性結腸炎癌變中的應用進展

王亞楠，李 驥，吳 東，李 玥，楊 紅，錢家鳴，李景南

（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，北京100730）

病程較長的潰瘍性結腸炎（UC）患者罹患結直腸癌的風險較高，需要規(guī)律監(jiān)測以期盡早干預．近年來色素內(nèi)鏡、高分辨率內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡等技術的發(fā)展使得對異型增生的檢出打破了普通白光內(nèi)鏡下多節(jié)段、多點隨機活檢的局限性，實現(xiàn)了靶向活檢的局限性．本文就新型內(nèi)鏡在UC相關癌變篩查中的應用進行綜述．

潰瘍性結腸炎；潰瘍性結腸炎相關結直腸癌；色素內(nèi)鏡；高分辨率內(nèi)鏡；放大內(nèi)鏡

0 引言

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）與克羅恩病（Crohn's disease，CD）是由多種因素介導的慢性非特異性消化道炎癥性疾病，兩者同屬于炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease， IBD）．隨著人們生活習慣、飲食方式和居住環(huán)境的變化以及IBD診斷水平的提高，我國 IBD發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的上升趨勢．UC作為IBD的常見類型，反復發(fā)作、遷延不愈，病程較長者可導致結直腸癌［1］．一項Meta分析結果表明，UC患者結直腸癌發(fā)生率明顯高于普通人群，病程10年、20年和30年時癌變發(fā)生率分別為2%、8%和18%［2］．北京協(xié)和醫(yī)院資料顯示，UC相關結直腸癌患者的住院人數(shù)在近5年顯著增高，在2003～2007年、2008～2012年、2013年～2016年分別為 4例、6例、15例（未發(fā)表）（圖1）．UC患者發(fā)生癌變的危險因素包括病程長、病變范圍廣、炎癥控制不佳、一級親屬結直腸癌家族史、合并原發(fā)性硬化性膽管炎、既往合并腫塊、廣泛的多發(fā)炎性息肉等．UC相關結直腸癌患者多為晚期，生存率低于普通結直腸癌患者［3］．因此，監(jiān)測UC患者有無癌變及異型增生以期盡早干預至關重要，而內(nèi)鏡檢查是檢測的最佳手段．

圖1 一例青年女性UC患者，病程10年，結腸鏡結合病理證實其回盲部（左）、直腸（右）均為腺癌

不同于普通結直腸癌的癌變過程，IBD癌變模式為慢性炎癥-不典型增生-癌變［4］．根據(jù)2015年SCENIC IBD異性增生監(jiān)測和管理指南［5］，按照改良的Paris分類方法，將IBD相關腫瘤病變分為息肉樣、非息肉樣病變及肉眼不可見隨機活檢證實的病變，前者包括有蒂、無蒂病變，后者又分為淺表隆起、平坦、凹陷3型．其中，癌前病變的形態(tài)大多為扁平非息肉樣病變，而且反復的炎癥過程導致背景黏膜充血水腫、糜爛、潰瘍形成及瘢痕改變，使得病變檢測難度比普通人群大，即使在病變緩解期進行篩查，仍易造成誤診和漏診．正是由于UC的癌前病變?yōu)閺浡浴⒍嘣钚?，既往共識建議對于IBD患者癌變內(nèi)鏡篩查時在普通白光內(nèi)鏡下進行隨機活檢，即間隔10 cm于腸腔4個象限分別取至少1塊活檢組織，全結腸平均40塊，這種方法雖然在一定程度上提高了病變的檢出率，但效率低下，且大量不必要活檢耗費了衛(wèi)生資源，每1000塊隨機活檢才檢出1例異型增生［6］．近10余年，內(nèi)鏡專家逐漸認識到大多數(shù)癌前病變均為肉眼可見，色素內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)可疑病變進行靶向活檢可避免上述普通白光內(nèi)鏡篩查的弊端．一項Meta分析結果表明，與普通白光內(nèi)鏡下隨機活檢相比，靶向活檢異型增生檢出率、非息肉樣病變檢出率分別提高了8．9倍、5．2倍［7］．由此，基于染色內(nèi)鏡、高分辨率內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡的靶向活檢逐漸取代以往的多節(jié)段、多點隨機活檢，以滿足UC異型增生內(nèi)鏡篩查的需求．

1 色素內(nèi)鏡（chromoendoscopy）

臨床中常用的色素染料為靛胭脂和亞甲藍，價格低廉、簡單易得，且不同濃度配比可發(fā)揮不同作用．以靛胭脂為例，色素內(nèi)鏡臨床操作簡便，插入回盲部后退鏡時利用噴灑管向結腸黏膜均勻噴灑0．03%的靛胭脂，黏膜表面的細微病變得以清晰顯示；對于可疑病變，噴灑0．13%的靛胭脂勾勒其邊界和輪廓，進行下一步的判斷［8］．異型增生樣病變或隆起（dysplasia associated lesion or mass，DALM）可分為非腺瘤樣、腺瘤樣，為IBD相關結直腸癌的癌前病變；近年來，DALM的概念正逐漸被摒棄，采用上述改良的Paris分類［5］，而色素內(nèi)鏡可以全結腸染色或?qū)Π邢虿课蝗旧l(fā)現(xiàn)輕微病變，對該分類中的絕大多數(shù)病變包括非息肉樣病變具有良好的識別能力．此外，無名溝的中斷是近年來發(fā)現(xiàn)的非息肉樣腫瘤性病變的征象，而靛胭脂積聚于無名溝，也使得這一征象觀察更加直觀［9］．SCENIC統(tǒng)計了8項色素內(nèi)鏡與白光內(nèi)鏡比較的研究，色素內(nèi)鏡下病變檢出率均高于普通內(nèi)鏡，其他文獻報道也證實了這一點［10－11］．另有學者分析，色素內(nèi)鏡可多檢出7%的病變［9］．當然，色素內(nèi)鏡不可避免地會帶來準備時間和檢查時間的延長［12］，而且需要檢查者具備專業(yè)的染色背景下識別病變的能力．

2 高分辨率內(nèi)鏡（high definition endoscopy，HD內(nèi)鏡）

標準分辨率內(nèi)鏡（standard definition endoscopy，SD內(nèi)鏡）像素為480，視野范圍130°，HD內(nèi)鏡像素則為720或1080，視野范圍170°，分辨率與可視空間大大提升［5］．由于大多數(shù)腫瘤病變?nèi)庋劭梢?，HD內(nèi)鏡對微小病變的診斷勢必優(yōu)于SD內(nèi)鏡，有研究［13］表明，HD內(nèi)鏡在IBD患者中病變檢出率是標準內(nèi)鏡的2～3倍．而且，HD內(nèi)鏡對病變輪廓的顯示更加清晰，有助于后續(xù)內(nèi)鏡下切除等操作的進行．HD內(nèi)鏡僅需相關儀器設備的添置，在操作時間和人員技術要求上，與SD內(nèi)鏡無異．應用HD內(nèi)鏡聯(lián)合色素內(nèi)鏡，可進一步提高UC異型增生的檢出率，有研究［14］證實，高清內(nèi)鏡聯(lián)合靛胭脂染色對異型增生的發(fā)現(xiàn)率為21．3%，遠高于單純高清內(nèi)鏡的 9．3%（P＝0．007）．此外，另有回顧性研究［15］發(fā)現(xiàn)，HD內(nèi)鏡下檢出病變的病理與最終手術病理結果具有相當高的一致性．

3 電子染色內(nèi)鏡（digital chromoendoscopy）

電子染色內(nèi)鏡包括窄帶成像內(nèi)鏡（narrow band imaging， NBI）、富士智能染色內(nèi)鏡（Fuji intelligent chromoendoscopy，F(xiàn)ICE）、高清智能電子染色內(nèi)鏡（i-scan）等［16］，其中，NBI在 IBD 癌變檢測中的作用研究較多．NBI采用窄帶濾光器，僅保留540 nm和415 nm波長的綠光和藍光，對黏膜微血管結構顯示較佳，而且操作時一鍵切換，無需噴灑色素染料．根據(jù)高分辨率非放大NBI下腸道病變黏膜血管結構及表面結構可進行 NICE分型［17］，1型對應增生性息肉，2型對應腺瘤（包括黏膜內(nèi)癌和黏膜下淺層浸潤癌），3型提示黏膜下深層浸潤癌；結合放大內(nèi)鏡還可進行Sano分型．除NBI外，關于其他電子染色內(nèi)鏡的報道也有很多．例如，Gasia等［18］發(fā)現(xiàn)HD內(nèi)鏡聯(lián)合i-scan進行靶向活檢，相較于白光觀察，有助于提高異型增生的檢出率，且其檢出率與色素內(nèi)鏡相比沒有明顯差異．

在普通人群的結直腸癌檢測和篩查中，NBI的診斷價值已得到充分肯定，但是，尚未證實其在IBD相關病變檢測中的作用優(yōu)于白光內(nèi)鏡和色素內(nèi)鏡．SCENIC指出，不管是SD內(nèi)鏡還是HD內(nèi)鏡，NBI不應取代白光內(nèi)鏡；就圖像增強HD內(nèi)鏡而言，NBI不應取代色素內(nèi)鏡．一項納入42例患者的研究［19］發(fā)現(xiàn)，NBI與白光內(nèi)鏡在異型增生檢出率方面沒有明顯差異（分別為19%、17%），HD條件下仍可得到類似結論．Efthymiou等［20］比較了NBI與色素內(nèi)鏡在IBD患者病變中的檢出率，發(fā)現(xiàn)NBI病變檢出率低于色素內(nèi)鏡．究其原因，NBI的優(yōu)勢在于顯示黏膜微血管結構，對于腺管形態(tài)顯示一般，而UC的疾病特點為炎癥反復發(fā)作、修復，腸腔黏膜多有潰瘍、瘢痕，微血管結構被破壞，NBI的優(yōu)勢難以展現(xiàn)．此外，NBI窄帶濾光，視野較暗，亮度不夠，若退鏡時全結腸均用NBI觀察，很容易造成病變的疏漏．

4 放大內(nèi)鏡（magnifying endoscopy）

不同于普通內(nèi)鏡有限的放大倍數(shù)，放大內(nèi)鏡可將病灶放大100～150倍，使得直接觀察黏膜表面腺管開口成為可能．通過調(diào)整放大倍數(shù)，可從不同距離、不同角度全面觀察病灶特點，并通過改變充氣、吸引過程觀察病灶硬化程度．根據(jù)隱窩形態(tài)對病變部位進行工藤分型［21－22］（即 pit pattern 分型），可具體分為Ⅰ型、Ⅱ型、ⅢL型、ⅢS型、Ⅳ型、ⅤA型和ⅤN型，分別提示不同的病變種類．

有日本學者納入52例UC患者共計61處經(jīng)病理證實的腫瘤性和非腫瘤性病變［23］，分別用普通白光內(nèi)鏡和放大內(nèi)鏡觀察，前者鏡下觀察指標包括炎癥是否活動、有無色澤蒼白或發(fā)紅、邊界是否清晰、有無凹陷及潰瘍等指標，后者鏡下則關注殘留隱窩密度、隱窩形態(tài)是否一致、邊界是否規(guī)則、有無分界線（demarcation line）等．結果發(fā)現(xiàn)，普通內(nèi)鏡下病變特點無法區(qū)分病變是否為腫瘤性，而放大內(nèi)鏡下腫瘤性病變的隱窩密度、隱窩邊界則與非腫瘤性病變明顯不同，有助于兩者的鏡下區(qū)分．此外，放大內(nèi)鏡可與色素內(nèi)鏡、NBI等結合，整合不同技術的優(yōu)勢，更利于病變的檢測［5］．北京協(xié)和醫(yī)院前期一項研究，納入了45例病程長且疾病處于緩解期的IBD患者，進行放大內(nèi)鏡聯(lián)合靛胭脂染色和NBI檢查，發(fā)現(xiàn)16例（17處病變）檢出異型增生或癌，包括低級別異型增生12例（26．7%），高級別異型增生例 4 例（8．9%），結腸癌1例（2．2%），靶向活檢的陽性率為 13．2%（17／129）［24］．

5 其他內(nèi)鏡

5．1 共聚焦激光內(nèi)鏡共聚焦激光內(nèi)鏡（confocal laser endomicroscopy，CLE） 作為一種新型的內(nèi)鏡檢查手段，CLE將電子內(nèi)鏡和共聚焦顯微鏡相結合，內(nèi)鏡放大倍數(shù)可達1000倍，可進行細胞水平的觀察，使得實時活體診斷成為可能［25－26］．既往研究［27］證實，CLE鏡下診斷與病理診斷符合率非常高，敏感性為 94．7%，特異性為 98．3%，準確度高達 97．8%．聯(lián)合使用色素內(nèi)鏡、CLE與普通內(nèi)鏡相比，病變檢出率可提高4．75倍，而所需活檢數(shù)目減少50%．但是，CLE對于設備及操作人員的要求均較高，難以在普通醫(yī)院開展．

5．2 熒光內(nèi)鏡（fluorescence endoscopy） 利用熒光比值成像技術，異型增生或腫瘤性病變表現(xiàn)為紅的偽彩色，從而使肉眼難于識別的早期病變部位得以顯現(xiàn)［28］，有助于下一步有目的的活檢．有文獻［29］報道該技術對于檢出腫瘤病變的敏感性約為86%，但特異性不高，且鏡下區(qū)分炎癥性與腫瘤性病變較為困難．

新型內(nèi)鏡技術的發(fā)展使得靶向活檢逐漸取代隨機活檢成為內(nèi)鏡監(jiān)測的主要方式．那么，隨機活檢是否應該完全摒棄呢？答案是否定的．一項前瞻性研究［30］納入了1000例IBD患者，均同時行靶向活檢和隨機活檢，結果共發(fā)現(xiàn)140處異型增生病變，其中有12處為隨機活檢檢出，靶向活檢并未發(fā)現(xiàn)，相應患者中既往異型增生檢出史、合并原發(fā)性膽汁性肝硬化、結腸鉛管樣改變的比例明顯升高．此外，炎癥反復發(fā)生、腸腔內(nèi)息肉數(shù)量多時也會影響新型內(nèi)鏡檢出異型增生的效果．

綜上所述，UC發(fā)病率逐漸上升，UC相關結直腸癌不容忽視，需要內(nèi)鏡下規(guī)律監(jiān)測以期早防早治．近年來發(fā)展的新型內(nèi)鏡，如高分辨率內(nèi)鏡、色素內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡及聯(lián)合使用有利于異型增生的檢出，而單純NBI相比白光內(nèi)鏡未見明顯優(yōu)勢．以新型內(nèi)鏡技術為基礎開展癌變篩查進行靶向活檢是主流，但對于部分高危患者以及部分息肉眾多難以實現(xiàn)高清顯示的患者，應在靶向活檢基礎上結合隨機活檢．在實際臨床工作中，我們要提升病變識別的能力，規(guī)范篩查及活檢流程，因地制宜選擇合適的內(nèi)鏡檢測手段．同時，我們也相信，隨著科學技術的日新月異，新的內(nèi)鏡檢測手段會出現(xiàn)，在UC癌變篩查中會發(fā)揮更重要的作用．

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R574．6

A

2095-6894（2017）12-85-04

2017－04－09；接受日期：2017－04－25

衛(wèi)生行業(yè)科研專項項目基金（201002020）

王亞楠．博士生．研究方向：炎癥性腸?。甌el：010-69154034 E-mail：qingyiwyn＠ 163．com

李景南．博士，博士生導師．E-mail：lijn2008＠126．com