受環(huán)境因素影響的DNA甲基化在孤獨(dú)譜系障礙病因?qū)W中的研究進(jìn)展

趙袁志，黃 凌，周東升，曹曉君，胡珍玉

（1寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江 寧波 315211；2寧波市康寧醫(yī)院，浙江 寧波 315201）

受環(huán)境因素影響的DNA甲基化在孤獨(dú)譜系障礙病因?qū)W中的研究進(jìn)展

趙袁志1，黃 凌1，周東升2，曹曉君1，胡珍玉2

（1寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江 寧波 315211；2寧波市康寧醫(yī)院，浙江 寧波 315201）

0 前言

孤獨(dú)譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）是以社會溝通、交往和興趣行為等表現(xiàn)偏離正常為共同特點(diǎn)的一組神經(jīng)發(fā)育性障礙的統(tǒng)稱［1］．近十幾年年來國際和國內(nèi)流行病學(xué)的相關(guān)數(shù)據(jù)報告均表明，全世界各個國家ASD患病率都在明顯升高，已引起相關(guān)機(jī)構(gòu)和組織的強(qiáng)烈重視［2］．如：美國孤獨(dú)癥及發(fā)展障礙監(jiān)控網(wǎng)（astism and developmental disabilitties monitering，ADDM）2014年統(tǒng)計的數(shù)據(jù)表明，2010年，美國11個州每1000名8歲兒童中有5．7～21．9名患病，平均有 14．7 名 ASD 患兒．［3］．2011 年，俞蓉蓉等［4］通過對已報道的中國10個省市ASD兒童患病率進(jìn)行統(tǒng)計和分析，認(rèn)為132 788例0～14歲兒童ASD的總患病率為每1000名孩子中有2．55名患病．

整個20世紀(jì)ASD都被認(rèn)為是一種極其罕見的疾病，起初人們認(rèn)為父母及家人錯誤的養(yǎng)育方式才是造成兒童ASD的主要原因．后來有人首次提出遺傳和生物因素可能是導(dǎo)致ASD的部分原因，但由于與錯誤教養(yǎng)方式無關(guān)，當(dāng)時被人們所排斥［5］．20世紀(jì)60～70年代，ASD被考慮為兒童精神病或者兒童精神分裂癥，這種考慮代表人們對ASD的病因?qū)W認(rèn)識取得了巨大的進(jìn)步．直到20世紀(jì)80年代，ASD的生物學(xué)機(jī)制才開始被人們接受，并且認(rèn)為這是一種兒童的發(fā)育障礙．孤獨(dú)癥先后被DSM-3（the diagnostic and statistic manual of mental disorders-Ⅲ）和 ICD-10（the international classification of diseases-10）引用，定義為廣泛性發(fā)育障礙 （pervasive developmental disorders，PDD）的一個亞型．在DSM下一個版本DSM-Ⅳ中，PDD被概念化為3個核心癥狀：社會互動障礙、定性溝通障礙和限制的興趣愛好與重復(fù)的行為模式．其包括五個具體的亞型：孤獨(dú)癥（autism）、不典型孤獨(dú)癥（atypical autism）、阿斯伯格綜合癥（aspergevr's）、雷特綜合癥（Rett's）、童年瓦解性障礙（又稱衰退性精神障礙，disintegration disorder）［6］．在 2013 年 6 月發(fā)布的最新版本的DSM-5中這些子組被合并成一個統(tǒng)一的譜系，即孤獨(dú)譜系障礙．DSM-5與 DSM-4相比，保留DSM-4中的多項內(nèi)容，排除Rett綜合癥、童年瓦解性精神障礙．但是，DSM-5在類別、名稱、障礙程度、診斷領(lǐng)域、社會性與感知覺內(nèi)容、診斷年齡等方面有所變動［7］．

ASD有很強(qiáng)的遺傳基礎(chǔ)，如關(guān)于雙胞胎的一個前瞻性研究報道稱，如果一個孩子有一個同胞患有ASD，那么其后代患病的可能性為18．7%，如果這個孩子有超過一個以上的同胞患有ASD，則可能性會達(dá)到 32．2%［8－9］．ASD 遺傳方面的原因很復(fù)雜，并且潛在的遺傳生物學(xué)機(jī)制不明，僅用遺傳學(xué)來解釋ASD的病因會產(chǎn)生很多疑問，例如ASD相關(guān)的遺傳變異也常出現(xiàn)在非ASD診斷的人群中［10］．一個大型雙隊列研究證實子宮內(nèi)環(huán)境因素所致ASD的風(fēng)險率為30%～80%，明顯高于遺傳的 14%～67%［11］．大量的遺傳研究［12］發(fā)現(xiàn)，遺傳因素目前只能解釋大約1／3的ASD患者的病因．這些研究均表明，使用遺傳因素解釋ASD的病因略顯證據(jù)不足，ASD產(chǎn)生的機(jī)制可能涉及基因和環(huán)境危險因素之間復(fù)雜的相互作用［13］．近年來的主要觀點(diǎn)是ASD的產(chǎn)生是遺傳、表觀遺傳和環(huán)境多方面共同作用的結(jié)果．

1 孤獨(dú)譜系障礙疾病遺傳學(xué)病因

基因和基因組變異通常有不同的分類：按照病因是否明確分為“典型”變異和“特發(fā)性”變異；根據(jù)最小等位基因頻率（minor allele frequency，MAF）分為常見變異、罕見變異和低頻變異［14］；按照機(jī)制主要分為單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）和 DNA拷貝數(shù)變異（copy number variation，CNV）等．

“特發(fā)性”是用來描述不明原因引起的ASD的一個概念．這些原因包括單基因、多基因和環(huán)境等因素，許多涉及癲癇和智能低下的基因被用來解釋ASD的病因．“典型”ASD通常由基因變異所引起，如結(jié)節(jié)性硬化癥、脆性X綜合征或其它已知綜合癥［15］．常見變異模型被廣泛應(yīng)用于ASD的研究，為許多候選基因和全基因組關(guān)聯(lián)研究提供了依據(jù)．通過對常見變異模型的研究找出了許多ASD易感基因，近來對于ASD罕見基因的研究也成為熱門．大量研究［16－17］發(fā)現(xiàn)，很多常見疾病如ASD和精神分裂癥的主要原因是高度滲透的罕見基因變異，而不是常見基因變異．常見基因突變來源于祖先，這些突變的基因產(chǎn)生的表型會減弱ASD的生育能力，且很多時候其遺傳到下一代并未表現(xiàn)出來，這些證據(jù)表明常見基因突變并不能完全解釋一些遺傳問題．而罕見變異由于產(chǎn)生配子時出現(xiàn)了新發(fā)突變等因素，導(dǎo)致各種功能障礙和生育能力下降，如只能遺傳幾代，負(fù)面的影響使得這種突變永遠(yuǎn)不會成為“常見”變異．下面主要從SNP和CNV角度重點(diǎn)綜述遺傳和ASD之間的關(guān)系．

1．1 SNP SNP是指由單個核苷酸變異引起的DNA序列多態(tài)性，包括堿基的轉(zhuǎn)換、顛換、插入或缺失．已知SNP增加特發(fā)性ASD的遺傳風(fēng)險已經(jīng)通過候選基因測序的方法證實．

例如SHANK3是ASD的SNP關(guān)聯(lián)性分析中研究最多的基因之一［18］．通過結(jié)合孤獨(dú)癥測序聯(lián)盟（autism sequencing consortium，ASC）和孤獨(dú)癥基因組計劃（autism genome project，AGP）中已發(fā)表的 ASD相關(guān)的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，確認(rèn)了65個ASD風(fēng)險基因［19］．由于ASD是多基因遺傳病，涉及許多 SNPs，而每一個SNP對于ASD產(chǎn)生的影響較小．盡管隨著測序技術(shù)的高速進(jìn)步，全外顯子組測序（whole exome sequencing，WES）和全基因組測序（whole genome sequencing，WGS）的應(yīng)用均提高了ASD的SNP檢測能力，然而這些方法只能確定有限的位點(diǎn)，并且檢測之后的結(jié)果難以復(fù)制．以上結(jié)論均表明僅用常見的SNP對ASD進(jìn)行預(yù)測診斷需要更多樣本的證實［18］．已知ASD是一種神經(jīng)發(fā)育性疾病，而從神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育相關(guān)的基因角度來看ASD的發(fā)病基因，一般可大致分為兩類，神經(jīng)發(fā)育相關(guān)基因（如FMR1、神經(jīng)元表面蛋白家族基因、MeCP2、神經(jīng)配體蛋白家族基因等）以及神經(jīng)變性相關(guān)基因（ApoE、Reelin和APP 等）［20］．

1．2 DNA拷貝數(shù)變異 CNV指的是至少1 kb的基因組復(fù)制或刪除．CNVs與其他機(jī)制相比，是一種比較溫和的致病機(jī)制．新發(fā)或罕見的CNV作為ASD的遺傳變異已經(jīng)被確定［21］．Sanders 等［22］發(fā)現(xiàn)顯著增加的堿基對重復(fù)與ASD有關(guān)．雖然CNV是多態(tài)性的，且經(jīng)常在人類中遺傳，但是在ASD患者中發(fā)現(xiàn)的新發(fā)或罕見CNV頻率更高．有一個ASD家系數(shù)量為近200個的研究表明，單一家系（家系中只有一個ASD患者）比多態(tài)性家系（家系中有2個或2個以上ASD 患者）有更多的罕見或新發(fā) CNV 比率［23－25］．另外，雖然7q31涉及CADPS2和其他7個基因的新發(fā)刪除，但連鎖研究發(fā)現(xiàn)7q31中存在幾倍的復(fù)制［26］．而7q31的潛在作用在CADPS2基因敲出的老鼠和在患有ASD的人體研究中都得到了證實［27］．Roberts等［28］使用微陣列分析了65名ASD患者的樣本，發(fā)現(xiàn)參與ASD最常見的染色體是15號染色體，而其上的15q、22q、16p和7q中出現(xiàn)相當(dāng)高頻率的CNVs，如15q11-13 的復(fù)制和 16p11．2 的刪除和復(fù)制［29］．

1．3 ASD相關(guān)的遺傳病因組成 目前經(jīng)過各方面統(tǒng)合的研究只識別出了部分遺傳原因［30］，已知的遺傳病因在ASD總病因的比例分別為：細(xì)胞遺傳學(xué)變異（＜5%），拷貝數(shù)變異（即亞微觀的刪除和重復(fù)）（10%～20%）和與ASD相關(guān)的單基因變異 （＜5%）．

2 孤獨(dú)譜系障礙與表觀遺傳相關(guān)研究

隨著遺傳學(xué)研究的深入，有些疾病的病因并不能很好的用遺傳學(xué)異常學(xué)說解釋．例如，雖然同卵雙胞胎基因型相同，但他們的表型及疾病易感性大不相同［31］．隨著 Wu 等［32］在 1942 年對“表觀”這個概念的首次提出，人們對表觀遺傳在解釋各種疾病的發(fā)病機(jī)制的作用形成了初步的認(rèn)識．表觀遺傳是指在環(huán)境和遺傳相互作用后，不發(fā)生DNA序列變化的可遺傳的基因功能改變．表觀遺傳作用機(jī)制主要涉及DNA共價修飾、蛋白質(zhì)共價修飾、染色質(zhì)重塑和非編碼RNA的調(diào)控等．近些年來，隨著人們對表觀遺傳學(xué)各個方面研究的了解加深，逐漸認(rèn)識到ASD的產(chǎn)生與表觀遺傳學(xué)機(jī)制有著密切關(guān)系．Rangasamy等［33］發(fā)現(xiàn)神經(jīng)結(jié)構(gòu)及其功能的表觀遺傳學(xué)機(jī)制是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵環(huán)節(jié)．Nguyen等［34］通過對ASD的同卵雙胞胎的淋巴細(xì)胞系細(xì)胞進(jìn)行的全基因組的表觀遺傳分析，證明ASD患者存在廣泛的表觀遺傳失調(diào)現(xiàn)象．Schanen等［35］發(fā)現(xiàn)許多與ASD相關(guān)聯(lián)的染色體位點(diǎn)可以受到基因組印記影響，證明表觀遺傳能夠增加ASD發(fā)病的風(fēng)險．脆性X綜合征和Rett綜合癥是ASD的亞型，也被發(fā)現(xiàn)這些患者存在表觀遺傳失調(diào)的現(xiàn)象［36－37］．DNA 甲基化是表觀遺傳修飾的最重要的方式之一，有證據(jù)證明ASD患者存在全基因組甲基化調(diào)節(jié)異常［38－39］．下面主要從 ASD相關(guān) DNA甲基化的各個角度進(jìn)行分析和介紹．

2．1 DNA甲基化修飾相關(guān)背景知識簡述 DNA甲基化主要是指將S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl methionine，SAM）上的甲基（-CH3）轉(zhuǎn)移至DNA的雙核苷酸序列（CpG）的特定堿基胞嘧啶的第5位碳原子上，產(chǎn)生5-甲基胞嘧啶（5mC），這個過程依靠 DNMT1、DNMT3a和DNMT3b這3種主要的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶作用才能完成［40］．普遍認(rèn)為DNA上高甲基化可以抑制基因的轉(zhuǎn)錄，最終使基因沉默（即基因不能表達(dá)）［41］，低甲基化則使基因高表達(dá)．然而也有研究得出相反的結(jié)論，即DNA高甲基化也可產(chǎn)生基因的高表達(dá)，這可能是因為高甲基化抑制了反義RNA或微小RNA的轉(zhuǎn)錄，而它們的功能是下調(diào)宿主基因的表達(dá)［42］．基因甲基化水平和模式隨著細(xì)胞類型的不同和發(fā)育階段的不同而不同，DNA甲基化在胚胎期、兒童期和成人期均可以發(fā)生明顯的變化［43］，在胚胎期變化最明顯．早期胚胎階段，DNA甲基化用來消除全能性；在細(xì)胞分化期間，特定的DNA甲基化發(fā)生重調(diào)；在后期的發(fā)育中，DNA甲基化遺傳模式受環(huán)境影響發(fā)生去甲基化和從頭甲基化．組織類型方面，與其他組織相比，人體胚胎干細(xì)胞和腦組織有著更高程度的甲基化（＞75%）［44］．雖然大腦組織是研究精神疾病的最佳組織，近來的全基因組研究卻證明一些大腦的表觀遺傳是可以在外周組織（如血液或者唾液細(xì)胞）表現(xiàn)的［45］．

2．2 與ASD相關(guān)的DNA甲基化 2010年后，ASD相關(guān)的全基因組和特定基因的DNA甲基化實驗研究總結(jié)如表1．

表1 與ASD相關(guān)的DNA甲基化研究

2．3 與其他表觀遺傳學(xué)機(jī)制的關(guān)系 DNA甲基化的過程與另外兩個表觀遺傳機(jī)制（基因組印記和X染色體失活）相互作用．例如，啟動子區(qū)域CpG島形成的5mC在基因組印記中起重要作用［60］．美國的一項研究表明，女性X染色體上有一個微小的環(huán)，環(huán)內(nèi)的基因滅活，會導(dǎo)致基因的表達(dá)異常，從而引起其后代的發(fā)育異常，如Turner綜合癥、嚴(yán)重的精神發(fā)育遲滯等［61］．

3 環(huán)境因素對ASD的DNA甲基化的影響

盡管環(huán)境因素對ASD表觀遺傳的影響機(jī)制并不完全清楚，但環(huán)境因素與DNA甲基化的修飾密切相關(guān)．如多個人類研究已經(jīng)確定懷孕期間環(huán)境的影響和后代甲基化模式存在關(guān)聯(lián)［10］．與ASD相關(guān)的很多環(huán)境因素也可能導(dǎo)致人體內(nèi)的表觀遺傳學(xué)變化，使基因功能發(fā)生紊亂，從而增加兒童患ASD的易感性．目前可以將對ASD的DNA甲基化產(chǎn)生影響的環(huán)境因素分為以下大類：感染和免疫、飲食和營養(yǎng)、環(huán)境毒性物質(zhì)的接觸、父母生理狀態(tài)、生活方式和壓力或氧化應(yīng)激等．

3．1 感染和免疫 Nardone等［10］通過綜述大量的文獻(xiàn)得出結(jié)論：免疫激活（如母孕期的病毒感染）和孕產(chǎn)婦自身免疫性疾病與ASD有關(guān)．Poly I：C（聚肌胞苷酸）是一種雙鏈模擬RNA分子，可以通過激活Toll樣受體表達(dá)interferon-1觸發(fā)免疫反應(yīng)，可以向懷孕的嚙齒動物注入Poly I：C模擬母孕期的免疫激活反應(yīng)［62］．Basil等［63］用這個模型模擬免疫反應(yīng)，檢測新生老鼠的丘腦下部組織MECP2和LINE-1基因的DNA甲基化，發(fā)現(xiàn)這2個基因CpGs的DNA甲基化降低．Labouesse 等［51］的實驗也發(fā)現(xiàn)，用 Poly I：C 治療母老鼠，其后代的額葉皮質(zhì)GAD1和GAD2基因DNA甲基化增高．這些實驗表明，免疫激活可以引發(fā)后代大腦中DNA甲基化模式的長期變化．

3．2 飲食和營養(yǎng) 在飲食補(bǔ)充方面，最著名的是對1944～1945年丹麥的冬天饑荒的研究，Heijmans等［64］通過檢測曾經(jīng)歷過饑荒母親的后代的甲基化分析發(fā)現(xiàn)，IGF2基因的DNA甲基化發(fā)生了失調(diào)．Tobi等［65］繼續(xù)展開研究，發(fā)現(xiàn)在饑荒過了60多年后，之前的表觀改變?nèi)匀淮嬖?，這就證明了孕產(chǎn)期環(huán)境因素（包括飲食的攝入）對表觀遺傳的影響長期持續(xù)存在．而針對ASD的DNA甲基化相關(guān)的飲食攝入的研究，迄今為止研究最多的營養(yǎng)物質(zhì)是葉酸．DNA甲基化取決于飲食甲基供體（如葉酸、膽堿和蛋氨酸等）的可用性，而這些供體又通過一碳單位代謝相互關(guān)聯(lián)．葉酸或甲基供體可以通過影響DNA甲基化能力繼而間接影響神經(jīng)的發(fā)育．現(xiàn)有的人類和動物一碳單位代謝的研究表明，母體葉酸狀態(tài)通過影響DNA甲基化而影響 ASD 患病的風(fēng)險因素［66］．Hendren 等［67］用甲基維生素B12治療ASD的兒童，發(fā)現(xiàn)臨床改善與等離體蛋氨酸的增加、S-腺苷-L-高半胱氨酸（SAH）的減少和S-腺苷甲硫胺酸 （SAM）／（SAH）的增加成正相關(guān)，表明甲基維生素B12可以改善ASD患兒的細(xì)胞甲基化能力．當(dāng)然除了甲基化供體物質(zhì)還有其他物質(zhì)的攝入也能影響甲基化的變化，如高脂肪、低碳水化合物和生酮飲食［68］．

3．3 環(huán)境毒性物質(zhì) 環(huán)境毒性物質(zhì)會增加ASD患病風(fēng)險，Deth［69］發(fā)現(xiàn)，環(huán)境化學(xué)物質(zhì)可以改變發(fā)育的大腦的DNA甲基化模式，從而增加ASD的患病風(fēng)險．這些化學(xué)物質(zhì)具有代表性的是多氯聯(lián)苯（PCB）、多環(huán)芳烴（PAH）、鉛、雙酚 A（BPA），汞和殺蟲劑．研究［70－71］表明妊娠期接觸 PAH，會導(dǎo)致后代 Bdnf IV啟動子甲基化的增加和PPARγ甲基化的降低．與生殖毒性有關(guān)的BPA能夠影響生長和免疫調(diào)節(jié)，在圍產(chǎn)期飲食接觸過BPA的婦女，近來發(fā)現(xiàn)其后代的骨髓源性肥大細(xì)胞中全基因組甲基化降低［72］．空氣污染作為重要的環(huán)境毒性物質(zhì)之一，早在2006年就被報道與罹患ASD風(fēng)險之間存在關(guān)聯(lián)［73］．美國的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在高濃度的超細(xì)環(huán)境顆粒環(huán)境下生活的小鼠模型的大腦出現(xiàn)了神經(jīng)化學(xué)變化、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活和腦室體積擴(kuò)大的現(xiàn)象［74］．而中國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)細(xì)顆粒物（PM2．5）可以通過影響DNA甲基化而對神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生毒性作用［75］．這些研究均為空氣污染如何增加ASD患病風(fēng)險提供了可能的發(fā)生機(jī)制．

3．4 父母的生理狀態(tài) 母親的妊娠期糖尿?。╣estational diabetes）是一種常見的妊娠并發(fā)癥，Wang等［76］在2017年發(fā)表了一篇meta分析，指出妊娠期糖尿病是ASD的患病風(fēng)險因素之一．Barua等［77］也指出妊娠期糖尿病可以誘發(fā)幾個基因的甲基化模式發(fā)生潛在的變化，這些受影響的基因參與代謝疾病的形成．多個研究發(fā)現(xiàn)母親被診斷為妊娠期糖尿病，通過對其后代的臍帶血進(jìn)行甲基化檢測，發(fā)現(xiàn)DNA甲基化調(diào)節(jié)異常［78－79］．DNA 甲基化的干擾可以起源于精子時期，與父親的年齡有關(guān)，這種機(jī)制通過表觀缺陷而表達(dá)出來［80］．

3．5 生活方式 父母最常見的不良生活方式包括吸煙和飲酒．Breton等采用“Illumina Human Methylation 27芯片”技術(shù)對產(chǎn)前煙霧暴露史的兒童進(jìn)行甲基化分析，發(fā)現(xiàn)19個CpG位點(diǎn)的甲基化與產(chǎn)前吸煙顯著相關(guān)，表明產(chǎn)前吸煙與表觀遺傳改變密切相關(guān)，而這種改變能夠持續(xù)在整個兒童時期［81］．Ladd-Acosta等［82］搜集了產(chǎn)前母體吸煙的572個嬰兒臍帶血樣本，對與之相關(guān)的26個CpG位點(diǎn)的甲基化進(jìn)行分析，這些DNA甲基化變化似乎有煙草特異性，且母親產(chǎn)前接觸吸煙的后代在學(xué)齡前兒童期和出生時的DNA甲基化情況基本一致，從而說明了血液DNA甲基化可能作為預(yù)測產(chǎn)前是否接觸過吸煙的生物標(biāo)志物．對老鼠胚胎研究發(fā)現(xiàn)，飲酒可以通過DNA甲基化改變而影響早期胚神經(jīng)的形成和幾個基因（參與細(xì)胞周期、生長、凋亡和印記等功能）的表達(dá)，從而最終調(diào)節(jié)早期胎兒的發(fā)育［83］．盡管妊娠期吸煙飲酒也會導(dǎo)致甲基化，但Fujiwara等［84］通過綜述大量文獻(xiàn)得出結(jié)論，傳統(tǒng)的危險因素如吸煙／煙草和酒精不太可能與ASD有關(guān)，因此產(chǎn)前的吸煙和飲酒通過調(diào)節(jié)DNA甲基化影響ASD的患病風(fēng)險仍需進(jìn)一步探索．

3．6 壓力和氧化應(yīng)激 Frye等［85］指出可以通過鐵和銅代謝異常等多種氧化應(yīng)激機(jī)制增加ASD的患病風(fēng)險，而氧化應(yīng)激總體上的的機(jī)制是內(nèi)源／外源活性氧的生成增強(qiáng)和對活性氧的抗氧化的防御的失衡．氧化應(yīng)激可以影響DNA甲基化，雙酚A（bisphenol A，BPA）可以通過高水平的循環(huán)葡萄糖誘導(dǎo)ASD患兒的氧化應(yīng)激反應(yīng)［86］，同時雙酚 A可以抑制甲基化［72］，由此我們可以推斷氧化應(yīng)激可能抑制ASD的甲基化水平．日本科學(xué)家指出，妊娠前3個月，產(chǎn)前壓力或應(yīng)激會通過影響表觀修飾（如DNA甲基化）來增加患ASD的易感性［87］．

3．7 環(huán)境因素之間的關(guān)系 與ASD相關(guān)的DNA甲基化很難只受到單一環(huán)境因素影響，實際上環(huán)境因素之間也能夠相互作用，因而環(huán)境因素對ASD的DNA甲基化的影響機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜．例如上文提到的荷蘭饑荒研究中，至少有兩個以上的風(fēng)險因素可能會相互影響后代的神經(jīng)發(fā)育，如營養(yǎng)不良和由于饑荒、戰(zhàn)爭和許多其他壓力事件（如悲慘的生活狀況）帶來的母親的壓力［88］．與ASD有關(guān)的妊娠期糖尿病不僅可以影響DNA甲基化失調(diào)，而且還可以通過影響表觀遺傳來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的激活［10］．多種環(huán)境因素的相互作用對ASD的DNA甲基化的產(chǎn)生影響機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究．

4 DNA甲基化對ASD的應(yīng)用前景

致病性甲基化變化對外環(huán)境、內(nèi)環(huán)境改變較敏感，也能成為藥物作用的新靶點(diǎn)．目前用于表觀遺傳的藥物分為兩類：核苷類似物和非核苷類似物．①核苷類似物整合于DNA，并通過構(gòu)成共價鍵封鎖DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，現(xiàn)階段正試驗用于惡性血液病治療．②非核苷類似物通過結(jié)合催化亞基封鎖DNA甲基轉(zhuǎn)移酶并限制其表達(dá)［89］．使用Rett綜合癥的小鼠大腦皮層神經(jīng)元和Rett綜合癥患者的成纖維細(xì)胞作為實驗對象的研究，表明MeCp2刪除可以導(dǎo)致BDNF的減少，異常細(xì)胞遷移和分化，而這些異常都可以被組蛋白去乙?；?抑制劑（tubastatin A）干預(yù)所恢復(fù)，以上研究說明表觀遺傳治療可能用于Rett綜合癥的治療［90－91］．同樣用 DNA 甲基化抑制劑 5-氮雜胞苷（5-azacytidine）治療相關(guān)疾病的研究也得到了類似的效果［92］．

5 總結(jié)和展望

本文重點(diǎn)綜述了與ASD相關(guān)的遺傳和表觀遺傳方面的研究進(jìn)展，尤其是環(huán)境因素對ASD相關(guān)的DNA甲基化的影響．目前國內(nèi)對ASD的表觀遺傳的研究較少，作為ASD病因?qū)W研究的又一切入口，DNA甲基化是聯(lián)系個體與環(huán)境的一個紐帶．人類在母體內(nèi)所處的早期環(huán)境以及后期的生存環(huán)境均可影響基因組DNA的甲基化修飾，進(jìn)而調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)，最終影響疾病的發(fā)生和發(fā)展［93］．本文的作者均是寧波市康寧醫(yī)院兒童精神學(xué)組的成員，而我們此次ASD甲基化課題的目的就是想篩選出更多與ASD發(fā)病相關(guān)的DNA甲基化位點(diǎn)，且進(jìn)一步證實其差異化的甲基化影響基因的功能和表達(dá)．未來的ASD甲基化研究重點(diǎn)可能集中于研究DNA甲基化對基因表達(dá)的影響機(jī)制、其他表觀遺傳修飾（如組蛋白修飾、非編碼RNA調(diào)控）與DNA甲基化相互作用機(jī)理以及環(huán)境因素對DNA甲基化的作用機(jī)制．建立起與ASD相關(guān)的DNA甲基化的功能數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)，以便對提高ASD疾病風(fēng)險的預(yù)測能力（如預(yù)后判斷、診斷分型、療效評估、疾病發(fā)展監(jiān)控），并對其進(jìn)行更完善的系統(tǒng)評估．

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Research progress on the etiology of DNA methylation affected by the environmental factors in autism spectrum disorder

ZHAO Yuan-Zhi1， HUANG Ling1， ZHOU Dong-Sheng2， CAO Xiao-Jun1，HU Zhen-Yu21Medical School of Ningbo University， Ningbo 315211， China；2Ningbo Kangning Hospital， Ningbo 315201， China

Autism spectrumdisorder（ASD） is a general term for a group of neurodevelopmental disorders characterized by deviation from normal in social communication，interaction and interest behavior and so on．At present， the treatment and effect for ASD on children is limitted and the prognosis is poor，those children who suffered from ASD fail to get effective intervention and treatment，not only will their physical and mental health be seriously affected，but also huge burden will be imposed on their family as well as society．A rapid progress on epigenetics has been made in recent years，especially the deepening research on DNA methylation，which has identified that DNA methylation is an important reason for ASD production．It will provide help for the study of etiology of ASD and provide valuable information for the prevention and treatment of ASD if the DNA methylation genes and loci of ASD abnormalities are found and the molecular biological mechanism of DNA methylation of ASD and its influencing factors（especially environmental factors） are identified．

autism spectrum disorder； genetics； epigenetics；DNA methylation；environmental factors

孤獨(dú)譜系障礙（ASD）是以社會溝通、交往和興趣行為等表現(xiàn)偏離正常為共同特點(diǎn)的一組神經(jīng)發(fā)育性障礙的統(tǒng)稱．目前對兒童ASD的治療方法和效果有限，且預(yù)后較差．ASD患兒如果沒有得到有效的干預(yù)和治療，不僅會嚴(yán)重影響患兒的身心健康，也會對其家庭和社會造成巨大的負(fù)擔(dān)．近些年表觀遺傳學(xué)迅速進(jìn)展，尤其是對DNA甲基化領(lǐng)域研究的逐步深入，已經(jīng)確定DNA甲基化是ASD產(chǎn)生的重要原因之一．找到ASD異常的DNA甲基化基因和位點(diǎn)，明確ASD的DNA甲基化的分子生物學(xué)機(jī)制及其影響因素（尤其是環(huán)境因素）可以為ASD的病因?qū)W研究提供幫助，并對ASD的預(yù)防和治療提供寶貴的資料．

孤獨(dú)譜系障礙；遺傳；表觀遺傳；DNA甲基化；環(huán)境因素

R96

A

2095-6894（2017）12-64-04

2017－06－07；接受日期：2017－06－20

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技項目（2017207569）

趙袁志．碩士生．研究方向：兒童精神科．E-mail：1225316340＠ qq．com

胡珍玉．教授，碩士生導(dǎo)師．研究方向：兒童精神科．E-mail：zhaoyz2017＠ 163．com