• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    膠質(zhì)瘤干細(xì)胞表型維持機(jī)制研究進(jìn)展

    2018-01-05 03:03:54任東妮涂艷陽
    關(guān)鍵詞:干性母細(xì)胞膠質(zhì)

    任東妮,王 震,2,劉 楠,涂艷陽

    (1第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院實(shí)驗(yàn)外科,陜西西安710038;2西安交通大學(xué)生命科學(xué)院,陜西西安710049)

    膠質(zhì)瘤干細(xì)胞表型維持機(jī)制研究進(jìn)展

    任東妮1,王 震1,2,劉 楠1,涂艷陽1

    (1第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院實(shí)驗(yàn)外科,陜西西安710038;2西安交通大學(xué)生命科學(xué)院,陜西西安710049)

    0 引言

    腦膠質(zhì)瘤(glioma)是最常見的原發(fā)性腦腫瘤,根據(jù)組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)由世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)按惡性程度的增高依次分為四個(gè)等級[1].膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma, GBM, WHO gradeⅣ)是惡性程度最高,死亡率最高的腫瘤[2].近年來對惡性膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制和治療研究取得了一定進(jìn)展,制訂了根治性切除術(shù),術(shù)后予以放療同步并序貫替莫唑胺(temozolomide,TMZ)化療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[3-5].盡管采用了嚴(yán)格的手術(shù)和藥物治療方法,患者的中位生存率仍只有 15~19個(gè)月[2,6].研究發(fā)現(xiàn)GBM中存在一個(gè)神經(jīng)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞(glioma stem cells,GSCs)亞群,對化療和放療具有較強(qiáng)的抗性,表明GSCs可能是GBM治療失敗和高復(fù)發(fā)率的原因[7].GSCs被認(rèn)為是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的重要靶標(biāo),殺傷GSCs對于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤至關(guān)重要.臨床上,靶向GSCs的策略主要是通過靶向維持GSCs干性所需的細(xì)胞表面標(biāo)志物和特異性途徑來直接殺傷GSCs.然而,另一種靶向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的方法漸漸得到認(rèn)可,即通過改變GSCs與其微環(huán)境相互作用的能力來特異性殺傷 GSCs[8-9].了解維持 GSCs 干性的分子通路以及與微環(huán)境相互作用的機(jī)制可以為膠質(zhì)瘤的治療提供新的思路.

    1 維持膠質(zhì)瘤干細(xì)胞干性相關(guān)分子

    GSCs具有不同的標(biāo)志物(如CD133,nestin)和分子譜,包括配體、受體、細(xì)胞內(nèi)信號分子、microRNA以及轉(zhuǎn)錄因子和染色質(zhì)修飾蛋白(表1).盡管這些分子不能絕對的、單獨(dú)的表征干細(xì)胞表型,但它們對GSCs分離提供了重要篩選標(biāo)志,對GSCs干細(xì)胞狀態(tài)和特性的維持發(fā)揮著不可或缺的作用.迄今為止,已經(jīng)鑒定了許多標(biāo)記物和分子對GSCs具有不同程度的特異性,并且對GSCs表型具有不同程度的影響.

    表1 膠質(zhì)瘤干細(xì)胞標(biāo)志物以及GSCs表型維持相關(guān)分子

    1.1 GSCs標(biāo)志分子 GSCs和正常的神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells,NSCs)具有相似的神經(jīng)干細(xì)胞標(biāo)志物,如 CD133/prominin-1, Sox2 和 Nestin[10-11].過去十幾年的研究發(fā)現(xiàn)了許多其他的備選標(biāo)志分子,包括 CD44[12], CD49f ( integrin a6)[13], Musashi[14],Nestin[15-16], Nanog[17-19], Oct4[20]和 Sox2[21-22].

    CD133(prominin-1)是用于鑒定和分離惡性腦腫瘤中的癌干細(xì)胞的最早的干細(xì)胞表面標(biāo)志物之一.然而,GBM分子研究結(jié)果中有許多CD133相關(guān)爭議.例如,有研究[23]認(rèn)為 GSCs中 CD133表達(dá)水平的變化與腫瘤發(fā)生潛力沒有直接關(guān)系.研究[24-25]表明,從GBMs分離的CD133-腫瘤細(xì)胞在干細(xì)胞培養(yǎng)條件下也可以穩(wěn)定地培養(yǎng),類似于CD133+細(xì)胞,這些細(xì)胞還顯示出“干細(xì)胞”特性,例如體外的自我更新,不同程度的異種移植物模型中形成可移植腫瘤.進(jìn)一步的表型分析顯示,與可以在培養(yǎng)物中形成浮游球體的CD133+細(xì)胞不同,CD133-細(xì)胞傾向于作為粘附球體生長.這一觀察結(jié)果提示CD133+和CD133-細(xì)胞可能源于不同的 GSCs[26].最近有報(bào)道[27]稱,少量的CD133-細(xì)胞可以產(chǎn)生CD133+細(xì)胞,這表明成球培養(yǎng)系統(tǒng)中,干細(xì)胞分級可能沒有體內(nèi)相關(guān)性.然而,對于CD133生物學(xué)研究仍在持續(xù)增多,因?yàn)樗呀?jīng)被重復(fù)證明是GSCs維持和神經(jīng)球形成所必需的[28],是對常規(guī)療法的抗性的良好指標(biāo).

    1.2 microRNAs 已有研究[29-31]表明,microRNA(miRNA)參與膠質(zhì)瘤的起始、發(fā)展、轉(zhuǎn)移,在GSCs的形成和維持中發(fā)揮重要作用.據(jù)報(bào)道許多miRNA在GBM中異常表達(dá),在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞中起重要作用.

    miR-9/9?,miR-17,miR-10b 和 miR-21 在人成膠質(zhì)瘤細(xì)胞和組織中上調(diào).miR-9/9?和miR-17的抑制導(dǎo)致神經(jīng)球形成的減少,并刺激細(xì)胞分化.干細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子基因 SOX2已被證明是 miR-9?的靶點(diǎn)[32].此外,鈣調(diào)蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活因子 1(CAMTA1)是 miR-9/9?和 miR-17 的靶標(biāo),可作為腫瘤抑制因子[33].據(jù)報(bào)道[34],miR-17 通過靶向 PTEN促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干性細(xì)胞的產(chǎn)生,PTEN調(diào)節(jié)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干性細(xì)胞中的 PI3K/Akt和 STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[35].

    miR-34a,miR-124,miR-125b 和 miR-137 在 GBM中與正常腦組織相比下調(diào).miR-34a的過表達(dá)導(dǎo)致膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞分化增加,并抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞惡性增殖[36-37].miR-34a 直接抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞中c-Met,CDK,Notch-1和Notch-2的表達(dá);Notch 是干細(xì)胞維持的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[38-40],抑制Notch途徑可以降低GSCs的干細(xì)胞特性和放療抵抗性[41].細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin dependent kinases,CDK)對于調(diào)節(jié)細(xì)胞周期是必不可少的.CDK4/6形成的復(fù)合物對G1/S相變至關(guān)重要,CDK6的喪失將導(dǎo)致 G1/S轉(zhuǎn)換時(shí)細(xì)胞周期停滯[42].miR-124通過靶向SNAI2調(diào)節(jié)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的干性特征和侵襲性,過表達(dá)miR-124和敲低SNAI2能夠抑制CD133+細(xì)胞亞群神經(jīng)球的形成,并降低干細(xì)胞標(biāo)記物的表達(dá),如 BMI1,Nanog 和 Nestin[43].據(jù)報(bào)道[44],致癌基因NRAS和PIM3都是miR-124的下游靶點(diǎn).miRNA-137在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中下調(diào),通過靶向CDK6和RTVP-1抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞的干性[45-46].據(jù)報(bào)道[47],RTVP-1 可以降低 CXCR4 的表達(dá),抑制shh-GLI Nang信號通路,從而抑制GSCs的自我更新.miR-218的過表達(dá)導(dǎo)致穩(wěn)定表達(dá)miR-218的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤神經(jīng)球的體積顯著減少,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞的自我更新能力降低.作為miR-218過表達(dá)的結(jié)果,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤神經(jīng)球中的干細(xì)胞標(biāo)志物如 CD133,SOX2,Nestin 和 Bmi1 的表達(dá)均降低[48].miR-218部分通過阻斷Bmi1相關(guān)途徑調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的干性[49].

    2 與膠質(zhì)瘤干細(xì)胞表型維持相關(guān)通路

    GSCs中維持NSCs干性所需的許多信號通路均上調(diào),增強(qiáng)了GSCs的干性以及異常細(xì)胞的存活,從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[50-52].Notch, SHH (sonic hedgehog),血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),STAT3,Wnt和 BMP 信號通路對于調(diào)節(jié)GSC自我更新和分化非常重要.

    2.1 Notch信號通路 在NSCs中,Notch信號調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡和細(xì)胞譜系決定[53-55].最近的研究[53]發(fā)現(xiàn)Notch信號傳導(dǎo)在GSCs中高度活躍,能夠制GSCs分化以及維持干細(xì)胞特性.Notch及其配體如Delta-like-1和Jagged-1的下調(diào)導(dǎo)致GSCs的致癌潛力降低,這表明Notch信號在GSCs的存活和增殖中具有重要作用[56-57].但 Notch信號通路參與GSCs維持調(diào)控的具體機(jī)制至今仍不清楚.有研究[12]提示Notch-1激活在GSCs的表型維持和增殖中起到重要作用.Notch-1信號通路激活 ERK,繼而通過Shh-Gli-Nanog調(diào)控網(wǎng)絡(luò)促進(jìn)GSCs的自我更新.用小干擾RNA阻斷GSCs的Notch-1表達(dá),GSCs增殖能力明顯下降,體外移植瘤明顯減小,動(dòng)物模型的存活時(shí)間明顯延長[13].這些都說明 Notch-1信號通路的激活在GSCs的維持中起促進(jìn)作用.在研究 GSCs與其周圍血管微環(huán)境的關(guān)系中,用GSIs阻斷Notch信號通路后,膠質(zhì)瘤周圍的血管內(nèi)皮缺失,GSCs神經(jīng)球生長明顯受抑制,GSCs數(shù)量減少,功能受損[14],提示腫瘤周圍血管內(nèi)皮在 Notch信號通路調(diào)節(jié) GSCs自我更新中起重要作用,而其作用的發(fā)揮是通過提供Notch配體,激活含有Notch受體的GSCs,促進(jìn)腫瘤血管周圍微環(huán)境形成,進(jìn)而促進(jìn)GSCs的自我更新和維持[15].至于內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)Notch配體的機(jī)制,可能與GSCs分泌的VEGF促進(jìn)內(nèi)皮表達(dá) Notch配體有關(guān)[16].

    2.2 BMPs GSCs中的BMPs在引導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞分化從而抑制GSCs的致瘤性中發(fā)揮重要作用[58].具體來說,BMP-2通過引導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞分化減少GSCs增殖,并通過HIF-1α的不穩(wěn)定使GSC對TMZ的敏感性增強(qiáng)[59-60].體內(nèi)攝入 BMP-4能夠抑制腦腫瘤生長,導(dǎo)致死亡率降低[58].BMP拮抗劑 Gremlin1通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性BMP水平來抑制GSCs的分化,以維持GSC的自我更新和致瘤潛力[61].

    2.3 Wnt/β-Catenin β-Catenin 是 GSCs 增殖和分化的關(guān)鍵因素[62].GSCs中Wnt信號傳導(dǎo)的異?;罨瘜?dǎo)致腫瘤生長[63].FoxM1/β-Catenin 信號調(diào)節(jié) c-Myc和其他Wnt靶基因的轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致膠質(zhì)瘤的形成[64-65].此外,Wnt/β-Catenin信號調(diào)節(jié)PLAGL2的表達(dá)從而抑制 GSCs的分化,保持其干性[66].

    2.4 EGFR信號通路 EGFR信號通路介導(dǎo)NSCs的增殖、遷移、分化和存活[67].EGFR 通過 β-連環(huán)蛋白的反式激活促進(jìn)GSCs的增殖和腫瘤發(fā)生[68].此外,EGFR的過表達(dá)增加了GSCs的自我更新能力,從而誘導(dǎo)其致瘤潛能[69-70].

    2.5 SHH信號通路 SHH信號在NSCs增殖、分化和存活中起關(guān)鍵作用[71].近來,有研究[72]表明,SHH途徑在GSCs中具有高度活性,通過調(diào)節(jié)干細(xì)胞基因來維持自我更新并誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生.SHH配體在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的神經(jīng)球中表達(dá),將SHH抑制劑環(huán)巴胺作用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤衍生的神經(jīng)球,能夠減少新的神經(jīng)球形成,并且在SHH阻斷后,顱內(nèi)注射膠質(zhì)母細(xì)胞瘤不能在免疫缺陷小鼠體內(nèi)形成腫瘤.抑制SHH信號能夠降低 GSCs自我更新和體內(nèi)致瘤性[72-73].

    2.6 STAT3通路 STAT3通路是通過上調(diào)TLR9表達(dá)來維持 GSCs 表型[74-75].Herrmann 等[76]報(bào)道了用CpG配體(CpG-ODN)刺激TLR9激活STAT3途徑信號能夠促進(jìn)GSCs生長,而沉默 TLR9表達(dá)則抑制GSCs發(fā)展[76].

    3 微環(huán)境與膠質(zhì)瘤干細(xì)胞表型維持

    在所有實(shí)體瘤中,高分級膠質(zhì)瘤是血管化程度最高的一個(gè).事實(shí)上,“微血管增生”是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的一個(gè)特征.血管網(wǎng)絡(luò)的改變導(dǎo)致血流的紊亂,導(dǎo)致腫瘤組織中氧的供應(yīng)無法滿足腫瘤的擴(kuò)散,形成低氧或缺氧區(qū),大部分的GSCs存在于這個(gè)區(qū)域[77].

    膠質(zhì)瘤干細(xì)胞需要特殊的微環(huán)境來維持“干性”,包括血管周圍和低氧區(qū).這些微環(huán)境對于提高GSCs的干性,促進(jìn)GSCs的侵襲和轉(zhuǎn)移具有重要作用.實(shí)驗(yàn)研究[78-80]證實(shí),GSCs 富集在腫瘤血管周圍的特定區(qū)域和壞死區(qū)域,后者與限制性氧水平相關(guān).因此,GSCs與血管周圍/增生性微環(huán)境以及缺氧/周圍壞死性微環(huán)境相關(guān),表現(xiàn)出共生關(guān)系.這些微環(huán)境在維持未分化的GSCs的干細(xì)胞狀態(tài)及其體內(nèi)平衡方面發(fā)揮了重要作用.GSCs不僅利用微環(huán)境存活,而且通過與腫瘤的近端和遠(yuǎn)端的各種組織成分的復(fù)雜相互作用積極形成這些微環(huán)境,從而參與復(fù)雜的雙向互作(圖 1).

    圖1 血管周圍及周圍壞死性微環(huán)境模擬圖[81]

    3.1 血管周圍增生性微環(huán)境 在血管周圍區(qū)域,GSCs富集,其中發(fā)現(xiàn)了大量區(qū)域性信號來促進(jìn)干細(xì)胞表型[82].GSCs通常位于與毛細(xì)血管并行的內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cells,ECs)附近,特別是在室管膜下層和海馬區(qū)[83-84].這些區(qū)域性信號包括一些分子、細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)等的相互作用已有一些相關(guān)研究.

    據(jù)報(bào)道[83],GSCs釋放高水平的促血管生成因子,如VEGF,促使新EC遷移到腫瘤并促進(jìn)血管生成.此外,SHH被認(rèn)為是通過激活HH信號通路促進(jìn)GSCs特性獲得的ECs分泌的中樞可溶性因子之一.GSCs顯示出活躍的SHH-GLI1信號并調(diào)節(jié)GSCs自我更新和膠質(zhì)瘤生長[73,85].成纖維細(xì)胞生長因子-2(fibroblast growth factor 2, FGF-2)有助于保持 GSCs的干性.當(dāng)從GSCs細(xì)胞系中敲除FGF-2,導(dǎo)致GSCs分化;當(dāng)細(xì)胞中存在這一生長因子時(shí),則沒有觀察到這一點(diǎn)[86].FGF-2在C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞中能有效誘導(dǎo)巢蛋白(nestin)的表達(dá),證明其對神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的干性維持具有重要作用[87].FGF-2與EGF的自分泌生產(chǎn)也可能是維持GSCs自我更新潛力的原因[88].靶向FGF-2的治療方法可能有效地殺傷GSCs,因?yàn)樯L因子對于維持 GSCs的干細(xì)胞特征很重要[89].骨橋蛋白(osteopontin)來源于血管周圍微環(huán)境,通過激活CD44促進(jìn)GSCs表型,CD44是腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cells,CSCs)的標(biāo)志之一.CD44蛋白 C端胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域通過提高缺氧誘導(dǎo)因子-2α(hypoxia inducible factor 2α, HIF-2α)的功能,對誘導(dǎo) GSCs的特性至關(guān)重要[90].

    血管微環(huán)境和GSCs之間的相互作用也涉及趨化因子及其受體.CXCR4是GSCs的生物標(biāo)志物[91],其配體是CXCL12,由ECs和腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞分泌[92],這突出了 CXCL12/CXCR4 軸在血管微環(huán)境中對于GSCs維持的重要性.

    除上述分子外,GSCs可以直接刺激內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cells, ECs)上 Notch 配體表達(dá),ECs來源的一氧化氮(nitric oxide,NO)可以激活 GSCs中Notch信號通路和NO/cGMP/PKG信號,從而促進(jìn)干細(xì)胞表型[93-94].

    綜上所述,GSCs與血管周圍微環(huán)境之間存在雙向交互性,血管周圍微環(huán)境增強(qiáng)了GSCs的干細(xì)胞樣特性,促進(jìn)了這些細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移,使GSCs在治療中幸存.

    3.2 缺氧及周圍壞死性微環(huán)境 缺氧促進(jìn)GSCs自我更新、增殖以及致瘤性,并誘導(dǎo)非膠質(zhì)瘤干細(xì)胞獲取干細(xì)胞特性[95].缺氧刺激缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxiainducible factor,HIF)家族的表達(dá),導(dǎo)致促血管生成生長因子的產(chǎn)生[83].因此,研究[96]認(rèn)為,缺氧微環(huán)境在GSCs的維持和擴(kuò)增中具有關(guān)鍵作用.Li等[80]首先報(bào)道了HIF通路參與GSCs調(diào)節(jié).使用異種移植膠質(zhì)瘤起始細(xì)胞,通過體外神經(jīng)球形成測定和CD133表達(dá),觀察到在缺氧環(huán)境下干細(xì)胞活性的顯著增強(qiáng).當(dāng)HIF-1α或HIF-2α被shRNA沉默時(shí),在正常氧和缺氧環(huán)境下的干細(xì)胞活性降低.考慮到HIF-2α mRNA水平與神經(jīng)膠質(zhì)瘤活動(dòng)、進(jìn)展和預(yù)后相關(guān),強(qiáng)調(diào)HIF-2α對膠質(zhì)瘤干細(xì)胞活性至關(guān)重要.由于HIF-1α蛋白水平可能受到轉(zhuǎn)錄后調(diào)控,進(jìn)而導(dǎo)致HIF-1α mRNA水平與干細(xì)胞活性之間缺乏相關(guān)性[97].

    在人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤活檢中發(fā)現(xiàn)GSCs在周圍壞死區(qū)富集.GSCs具有較低的氧氣張力和激活的HIF-1α 和 HIF-2α[98].在體外培養(yǎng)中,缺氧情況下GSCs中的HIF-1α和HIF-2α上調(diào).HIF-2α直接參與促進(jìn)GSCs表型,而HIF-1α似乎在GSCs維持中不是至關(guān)重要的.此外,HIF-1α在GSCs和非GSCs細(xì)胞中均表達(dá),而 HIF-2α 在 GSCs中特異性表達(dá)[80,98].值得注意的是,HIF-2α能夠特異性調(diào)節(jié)干細(xì)胞維持的信號通路的激活[99].

    血管退化加劇了微環(huán)境缺氧,被認(rèn)為是膠質(zhì)瘤侵襲性提高的重要原因[100].此外,缺氧導(dǎo)致GSCs的富集,使其具有更高侵襲性表型.因此,在探索新的抗血管生成策略時(shí),應(yīng)考慮在不加重缺氧前提下如何減少過量血管.HIF-1α誘導(dǎo)的Notch通路的激活對缺氧介導(dǎo)的GSCs維持至關(guān)重要.HIF-1α的消耗或Notch信號的失活部分抑制缺氧介導(dǎo)的GSCs維持[101].

    3.3 免疫微環(huán)境 研究[96]表明GSCs與免疫細(xì)胞有直接相互作用.腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages, TAM)主要位于微血管周圍[102]和缺氧區(qū)[103]的 CD133+GSC 附近,表明 GSCs和 TAM 之間有直接相互作用.在 GSCs的缺氧微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)RAGE,COX2 和 NF-κB 等促炎基因的表達(dá)增強(qiáng)[104].與已分化的腫瘤細(xì)胞相比,GSCs顯示較強(qiáng)的趨化作用活性以及募集TAMs能力,該過程由趨化因子和生長因子介導(dǎo),包括VEGF,神經(jīng)絲氨酸,SDF1和可溶性集落刺激因子1(sCSF-1).免疫細(xì)胞產(chǎn)生的分子/細(xì)胞因子如 TGFβ,VEGF,SDF1,bFGF和 NO 已被證明可以維持和促進(jìn)GSCs[95],推測特異性炎性細(xì)胞的原促癌功能是通過直接刺激GSCs進(jìn)行調(diào)控的.雖然上述分子證明了GSCs在免疫細(xì)胞調(diào)控中的重要作用,但免疫細(xì)胞對GSC維持的影響仍知之甚少.

    4 結(jié)語

    GSCs亞群最初只是構(gòu)成腫瘤的少部分,但這些細(xì)胞自我更新,并對放療和化療具有抵抗性,使得它們能夠持續(xù)存在,引起治療后復(fù)發(fā).GSCs表達(dá)干性標(biāo)志物CD133、nestin以及受一系列分子如miRNA調(diào)控,激活notch、Wnt、EGFR等信號通路,并與周圍增生血管、缺氧周圍壞死微環(huán)境相互作用,是其維持干細(xì)胞特性,抑制分化,增強(qiáng)自我更新以及放化療抵抗性和致瘤性的機(jī)制,為靶向GSCs治療膠質(zhì)瘤,減少復(fù)發(fā)提供新的靶點(diǎn)和思路.新型治療方法應(yīng)該破壞GSCs的保護(hù)性微環(huán)境、血管周圍、缺氧和免疫逃逸,以改善甚至改變目前對膠質(zhì)瘤的診斷和治療.因此,GSCs微環(huán)境的有效控制可作為癌癥傳統(tǒng)治療方法的補(bǔ)充.

    [1]Gladson CL, Prayson RA, Liu WM.The pathobiology of glioma tumors[J].Annu Rev Pathol,2010,5:33-50.

    [2]Linz U.Commentary on Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phaseⅢ study:5-year analysis of the EORTC-NCIC trial(Lancet Oncol.2009; 10: 459-466)[J].Cancer,2010,116(8):1844-1846.

    [3]Walker MD, Green SB, Byar DP, et al.Randomized comparisons of radiotherapy and nitrosoureas for the treatment of malignant glioma after surgery[J].N Engl J Med,1980,303(23):1323-1329.

    [4]DeAngelis LM.Brain tumors[J].N Engl J Med,2001,344(2):114-123.

    [5]Oike T, Suzuki Y, Sugawara K, et al.Radiotherapy plus concomitant adjuvant temozolomide for glioblastoma:Japanese mono-institutional results[J].PLoS One,2013,8(11):e78943.

    [6]Grossman SA,Batara JF.Current management of glioblastoma multiforme[J].Semin Oncol,2004,31(5):635-644.

    [7]Bao S, Wu Q, Mclendon RE, et al.Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response[J].Nature,2006,444(7120):756-760.

    [8]Liebelt BD, Shingu T, Zhou X, et al.Glioma stem cells: signaling,microenvironment, and therapy[J].Stem Cells Int,2016,2016(18):7849890.

    [9]Codrici E, Enciu AM, Popescu ID, et al.Glioma stem cells and their microenvironments: providers of challenging therapeutic targets[J].Stem Cells International,2016,2016:1-20.

    [10]Singh SK, Clarke ID, Hide T, et al.Cancer stem cells in nervous system tumors[J].Oncogene,2004,23(43):7267-7273.

    [11]Gangemi RM, Griffero F,Marubbi D,et al.SOX2 silencing in glioblastoma tumor-initiating cells causes stop of proliferation and loss of tumorigenicity[J].Stem Cells,2009,27(1):40-48.

    [12]Anido J, Sáez-Borderías A, Gonzàlez-Juncà A, et al.TGF-β receptor inhibitors target the CD44 high/Id1 high, glioma-initiating cell population in human glioblastoma[J].Cancer Cell,2010,18(6):655-668.

    [13]Lathia JD,Gallagher J,Heddleston JM,et al.Integrin alpha 6 regulates glioblastoma stem cells[J].Cell Stem Cell,2010,6(5):421-432.

    [14]Thon N, Damianoff K, Hegermann J, et al.Presence of pluripotent CD133+, cells correlates with malignancy of gliomas[J].Mol Cell Neurosci,2010,43(1):51-59.

    [15]Bexell D, Gunnarsson S, Siesj? P, et al.CD133+ and nestin+ tumor-initiating cells dominate in N29 and N32 experimental gliomas[J].Inter J Cancer,2009,125(1):15-22.

    [16]Zhang M, Song T, Yang L, et al.Nestin and CD133: valuable stem cell-specific markers for determining clinical outcome of glioma patients[J].J Exp Clin Cancer Res,2008,27:85.

    [17]Guo Y, Liu S, Wang P, et al.Expression profile of embryonic stem cell-associated genes Oct4, Sox2 and Nanog in human gliomas[J].Histopathology,2011,59(4):763-775.

    [18]Mathieu J, Zhang Z, Zhou W, et al.HIF induces human embryonic stem cell markers in cancer cells[J].Cancer Res,2011,71(13):4640-4652.

    [19]Niu CS, Li DX, Liu YH, et al.Expression of NANOG in human gliomas and its relationship with undifferentiated glioma cells[J].Oncol Rep,2011,26(3):593-601.

    [20]Ikushima H, Todo T, Ino Y, et al.Glioma-initiating cells retain their tumorigenicity through integration of the Sox axis and Oct4 protein[J].J Biol Chem,2011,286(48):41434-41441.

    [21]Ge Y, Zhou F, Chen H, et al.Sox2 is translationally activated by eukaryotic initiation factor 4E in human glioma-initiating cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2010,397(4):711-717.

    [22]H?gerstrand D, He X, Bradic Lindh M, et al.Identification of a SOX2-dependent subset of tumor-and sphere-forming glioblastoma cells with a distinct tyrosine kinase inhibitor sensitivity profile[J].Neuro Oncol,2011,13(11):1178-1191.

    [23]Gambelli F, Sasdelli F, Manini I, et al.Identification of cancer stem cells from human glioblastomas:growth and differentiation capabilities and CD133/prominin-1 expression [ J].Cell Biol Int,2012,36(1):29-38.

    [24]Beier D, Hau P, Proescholdt M, et al.CD133(+) and CD133(-)glioblastoma-derived cancer stem cells show differential growth characteristics and molecular profiles[J].Cancer Res,2007,67(9):4010-4015.

    [25]Joo KM,Shi YK,Jun X,et al.Clinical and biological implications of CD133-positive and CD133-negative cells in glioblastomas[J].Lab Invest,2008,88(8):808-815.

    [26]Yang T, Rycaj K.Targeted therapy against cancer stem cells[J].Oncol Lett,2015,10(1):27-33.

    [27]Chen R,Nishimura MC, Bumbaca SM,et al.A hierarchy of self-renewing tumor-initiating cell types in glioblastoma[J].Cancer Cell,2010,17(4):362-375.

    [28]Brescia P, Ortensi B, Fornasari L, et al.CD133 is essential for glioblastoma stem cell maintenance[J].Stem Cells,2013,31(5):857-869.

    [29]Huang Z, Cheng L, Guryanova OA, et al.Cancer stem cells in glioblastoma--molecular signaling and therapeutic targeting[J].Protein Cell,2010,1(7):638-655.

    [30]Zhang Y,Dutta A,Abounader R.The role of microRNAs in glioma initiation and progression[J].Front Biosci(Landmank Ed),2012,17:700-712.

    [31]Wang W, Dai LX, Zhang S, et al.Regulation of epidermal growth factor receptor signaling by plasmid-based microRNA-7 inhibits human malignant gliomas growth and metastasis in vivo[J].Neoplasma,2013,60(3):274-283.

    [32]Jeon HM,Sohn YW,Oh SY,et al.ID4 imparts chemoresistance and cancer stemness to glioma cells by derepressing miR-9?-mediated suppression of SOX2[J].Cancer Res,2011,71(9):3410-3421.

    [33]Schraivogel D, Weinmann L, Beier D, et al.CAMTA1 is a novel tumour suppressor regulated by miR-9/9?in glioblastoma stem cells[J].Embo J,2011,30(20):4309-4322.

    [34]Li H, Yang BB.Stress response of glioblastoma cells mediated by miR-17-5p targeting PTEN and the passenger strand miR-17-3p targeting MDM2[J].Oncotarget,2013,3(12):1653-1668.

    [35]Moon SH, Kim DK, Cha Y, et al.PI3K/Akt and Stat3 signaling regulated by PTEN control of the cancer, stem cell population,proliferation and senescence in a glioblastoma cell line[J].Inter J Oncol,2013,42(3):921-928.

    [36]Li Y, Guessous F,Zhang Y,et al.MicroRNA-34a inhibits glioblastoma growth by targeting multiple oncogenes[J].Cancer Res,2009,69(19):7569-7576.

    [37]Guessous F, Zhang Y, Kofman A, et al.microRNA-34a is tumor suppressive in brain tumors and glioma stem cells[J].Cell Cycle,2010,9(6):1031-1036.

    [38]Fan X, Khaki L, Zhu TS, et al.NOTCH pathway blockade depletes CD133-positive glioblastoma cells and inhibits growth of tumor neurospheres and xenografts[J].Stem Cells,2010,28(1):5-16.

    [39]Zhen Y, Zhao S, Li Q, et al.Arsenic trioxide-mediated Notch pathway inhibition depletes the cancer stem-like cell population in gliomas[J].Cancer Lett,2010,292(1):64-72.

    [40]Fan X,Matsui W,Khaki L,et al.Notch pathway inhibition depletes stem-like cells and blocks engraftment in embryonal brain tumors[J].Cancer Res,2006,66(15):7445-7452.

    [41]Wang J, Wakeman TP, Lathia JD, et al.Notch promotes radioresistance of glioma stem cells[J].Stem cells,2010,28(1):17-28.

    [42]Chen SM, Chen HC, Chen SJ, et al.MicroRNA-495 inhibits proliferation of glioblastoma multiforme cells by downregulating cyclin-dependent kinase 6[J].World J Surg Oncol,2013,11:87.

    [43]Xia H, Cheung WK, Ng SS, et al.Loss of brain-enriched miR-124 microRNA enhances stem-like traits and invasiveness of glioma cells[J].J Biol Chem,2012,287(13):9962-9971.

    [44]Sun L, Yan W, Wang Y, et al.MicroRNA-10b induces glioma cell invasion by modulating MMP-14 and uPAR expression via HOXD10[J].Brain Res,2011,1389:9-18.

    [45]Bier A,Giladi N,Kronfeld N,et al.MicroRNA-137 is downregulated in glioblastoma and inhibits the stemness of glioma stem cells by targeting RTVP-1[J].Oncotarget,2013,4(5):665-676.

    [46]Silber J, Lim DA, Petritsch C, et al.miR-124 and miR-137 inhibit proliferation of glioblastoma multiforme cells and induce differentiation of brain tumor stem cells[J].BMC Med,2008,6:14.

    [47]Fareh M,Turchi L,Virolle V,et al.The miR 302-367 cluster drastically affects self-renewal and infiltration properties of glioma-initiating cells through CXCR4 repression and consequent disruption of the SHH-GLI-NANOG network [ J].Cell Death Differ, 2012,19(2):232-244.

    [48]Tu Y, Gao X, Li G, et al.MicroRNA-218 inhibits glioma invasion,migration, proliferation, and cancer stem-like cell self-renewal by targeting the polycomb group gene Bmi1[J].Cancer Res,2013,73(19):6046-6055.

    [49]Gao X,Jin W.The emerging role of tumor-suppressive microRNA-218 in targeting glioblastoma stemness[J].Cancer Lett,2014,353(1):25-31.

    [50]Hemmati HD, Nakano I, Lazareff JA, et al.Cancerous stem cells can arise from pediatric brain tumors[J].Pro Natl Acad Sci U S A,2003,100(25):15178-15183.

    [51]Rich JN, Eyler CE.Cancer stem cells in brain tumor biology[J].Cold Spring Harb Symp Quant Biol,2008,73:411-420.

    [52]Vescovi AL, Galli R, Reynolds BA.Brain tumour stem cells[J].Nat Rev Cancer,2006,6(6):425-436.

    [53]Artavanis-Tsakonas S, Rand MD, Lake RJ.Notch signaling: cell fate control and signal integration in development[J].Science,1999,284(5415):770-776.

    [54]Beatus P, Lendahl U.Notch and neurogenesis[J].J Neurosci Res,1998,54(2):125-136.

    [55]Lasky JL, Wu H.Notch signaling, brain development, and human disease[J].Pediatr Res,2005,57(5 Pt 2):104R-109R.

    [56]Kanamori M,Kawaguchi T,Nigro J M,et al.Contribution of Notch signaling activation to human glioblastoma multiforme[J].J Neurosurg,2007,106(3):417-427.

    [57]Purow BW,Haque RM,Noel MW,et al.Expression of Notch-1 and its ligands, Delta-like-1 and Jagged-1, is critical for glioma cell survival and proliferation[J].Cancer Res,2005,65(6):2353-2363.

    [58]Piccirillo SG, Reynolds BA, Zanetti N, et al.Bone morphogenetic proteins inhibit the tumorigenic potential of human brain tumour-initiating cells[J].Nature,2006,444(7120):761-765.

    [59]Pistollato F, Chen HL, Rood BR, et al.Hypoxia and HIF-1α repress the differentiative effects of BMPs in high-grade glioma[J].Stem cells,2009,27(1):7-17.

    [60]Persano L, Pistollato F, Rampazzo E, et al.BMP2 sensitizes glioblastoma stem-like cells to Temozolomide by affecting HIF-1α stability and MGMT expression[J].Cell Death Dis,2012,3:e412.

    [61]Yan K, Wu Q, Yan DH, et al.Glioma cancer stem cells secrete Gremlin1 to promote their maintenance within the tumor hierarchy[J].Genes Dev,2014,28(10):1085-1100.

    [62]Atkins RJ, Dimou J, Paradiso L, et al.Regulation of glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3β) by the Akt pathway in gliomas[J].J Clin Neurosci,2012,19(11):1558-1563.

    [63]Hatten ME, Roussel MF.Development and cancer of the cerebellum[J].Trends Neurosci,2011,34(3):134-142.

    [64]Bowman A, Nusse R.Location, location, location: FoxM1 mediates β-catenin nuclear translocation and promotes glioma tumorigenesis[J].Cancer Cell,2011,20(4):415-416.

    [65]Zhang N, Wei P, Gong A, et al.FoxM1 promotes β-catenin nuclear localization and controls wnt target-gene expression and glioma tumorigenesis[J].Cancer Cell,2011,20(4):427-442.

    [66]Zheng H, Ying H, Wiedemeyer R, et al.PLAGL2 regulates Wnt signaling to impede differentiation in neural stem cells and gliomas[J].Cancer Cell,2010,17(5):497-509.

    [67]Ayuso-Sacido A, Moliterno JA, Kratovac S, et al.Activated EGFR signaling increases proliferation, survival, and migration and blocks neuronal differentiation in post-natal neural stem cells[J].J Neurooncology,2010,97(3):323-337.

    [68]Yang W, Xia Y, Ji H, et al.Nuclear PKM2 regulates β-catenin transactivation upon EGFR activation[J].Nature,2011,480(7375):118-122.

    [69]Ayuso-Sacido A, Graham C, Greenfield JP, et al.The duality of epidermal growth factor receptor(EGFR) signaling and neural stem cell phenotype: cell enhancer or cell transformer[J].Curr Stem Cell Res Ther,2006,1(3):387-394.

    [70]Sun Y, Goderie SK, Temple S.Asymmetric distribution of EGFR receptor during mitosis generates diverse CNS progenitor cells[J].Neuron,2005,45(6):873-886.

    [71]Agarwala S,Sanders TA,Ragsdale CW.Sonic Hedgehog Control of Size and Shape in Midbrain Pattern Formation[J].Science,2001,291(5511):2147-2150.

    [72]Bar EE, Chaudhry A, Lin A, et al.Cyclopamine-mediated hedgehog pathway inhibition depletes stem-like cancer cells in glioblastoma[J].Stem Cells,2007,25(10):2524-2533.

    [73]Clement V, Sanchez P, de Tribolet N, et al.HEDGEHOG-GLI1 signaling regulates human glioma growth,cancer stem cell self-renewal, and tumorigenicity[J].Curr Biol,2007,17(2):165-172.

    [74]Guryanova OA, Wu Q, Cheng L, et al.Nonreceptor tyrosine kinase BMX maintains self-renewal and tumorigenic potential of glioblastoma stem cells by activating STAT3[J].Cancer Cell,2011,19(4):498-511.

    [75]Kortylewski M,Kujawski M,Herrmann A,et al.Toll-like receptor 9 activation of signal transducer and activator of transcription 3 constrains its agonist-based immunotherapy[J].Cancer Res,2009,69(6):2497-2505.

    [76]Herrmann A, Cherryholmes G, Schroeder A, et al.TLR9 is critical for glioma stem cell maintenance and targeting[J].Cancer Res,2014,74(18):5218-5228.

    [77]Fidoamore A, Cristiano L, Antonosante A, et al.Glioblastoma stem cells microenvironment:the paracrine roles of the niche in drug and radioresistance[J].Stem Cells Int,2016,2016:6809105.

    [78]Lathia JD, Gallagher J, Myers JT, et al.Direct in vivo evidence for tumor propagation by glioblastoma cancer stem cells[J].PloS One,2011,6(9):e24807.

    [79]Calabrese C,Poppleton H,Kocak M,et al.A perivascular niche for brain tumor stem cells[J].Cancer Cell,2007,11(1):69-82.

    [80]Li Z,Bao S,Wu Q,et al.Hypoxia-inducible factors regulate tumorigenic capacity of glioma stem cells[J].Cancer Cell,2009,15(6):501-513.

    [81]Mack SC, Hubert CG, Miller TE, et al.An epigenetic gateway to brain tumor cell identity[J].Nat Neurosci,2016,19(1):10-19.

    [82]Christensen K, Schr?der HD, Kristensen BW.CD133+ niches and single cells in glioblastoma have different phenotypes[J].J Neurooncology,2011,104(1):129-143.

    [83]Jain RK, Tomaso ED, Dan GD, et al.Angiogenesis in brain tumours[J].Nat Rev Neurosci,2007,8(8):610-622.

    [84]Carmeliet P, Jain RK.Angiogenesis in cancer and other diseases[J].Nature,2000,407(6801):249-257.

    [85]Ulasov IV, Nandi S,Dey M,et al.Inhibition of sonic hedgehog and notch pathways enhances sensitivity of CD133(+) glioma stem cells to temozolomide therapy[J].Mol Med,2011,17(1-2):103-112.

    [86]Pollard SM,Yoshikawa K, Clarke ID,et al.Glioma stem cell lines expanded in adherent culture have tumor-specific phenotypes and are suitable for chemical and genetic screens[J].Cell Stem Cell,2009,4(6):568-580.

    [87]Chang KW, Huang YL, Wong ZR, et al.Fibroblast growth factor-2 up-regulates the expression of nestin through the Ras-Raf-ERK-Sp1 signaling axis in C6 glioma cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2013,434(4):854-860.

    [88]Li G, Chen Z, Hu YD, et al.Autocrine factors sustain glioblastoma stem cell self-renewal[J].Oncology Rep,2009,21(2):419-424.

    [89]Haley EM,Kim Y.The role of basic fibroblast growth factor in glioblastoma multiforme and glioblastoma stem cells and in their in vitro culture[J].Cancer Lett,2013,346(1):1-5.

    [90]Pietras A, Katz AM, Ekstr?m EJ, et al.Osteopontin-CD44 signaling in the glioma perivascular niche enhances cancer stem cell phenotypes and promotes aggressive tumor growth[J].Cell Stem Cell,2014,14(3):357-369.

    [91]Zheng X, Xie Q, Li S, et al.CXCR4-positive subset of glioma is enriched for cancer stem cells[J].Oncol Res,2011,19(12):555-561.

    [92]Würth R, Bajetto A, Harrison JK, et al.CXCL12 modulation of CXCR4 and CXCR7 activity in human glioblastoma stem-like cells and regulation of the tumor microenvironment[J].Front Cell Neurosci,2014,8:144.

    [93]Charles N, Ozawa T, Squatrito M, et al.Perivascular nitric oxide activates notch signaling and promotes stem-like character in pdgfinduced glioma cells[J].Cell Stem Cell,2010,6(2):141-152.

    [94]Eyler CE, Wu Q, Yan K, et al.Glioma stem cell proliferation and tumor growth are promoted by nitric oxide synthase-2[J].Cell,2011,146(1):53-66.

    [95]Heddleston JM, Li Z, Mclendon RE, et al.The hypoxic microenvironment maintains glioblastoma stem cells and promotes reprogramming towards a cancer stem cell phenotype[J].Cell Cycle,2009,8(20):3274-3284.

    [96]Filatova A, Acker T, Garvalov BK.The cancer stem cell niche(s):the crosstalk between glioma stem cells and their microenvironment[J].Biochim Biophys Acta,2013,1830(2):2496-2508.

    [97]Peng G,Liu Y.Hypoxia-inducible factors in cancer stem cells and inflammation[J].Trends Pharmacol Sci,2015,36(6):374-383.

    [98]Yang L, Lin C, Wang L, et al.Hypoxia and hypoxia inducible factors in glioblastoma multiforme progression and therapeutic implications[J].Exp Cell Res,2012,318(19):2417-2426.

    [99]Holmquistmengelbier L, Fredlund E, L?fstedt T, et al.Recruitment of HIF-1α and HIF-2α to common target genes is differentially regulated in neuroblastoma: HIF-2α promotes an aggressive phenotype[J].Cancer Cell,2006,10(5):413-423.

    [100]Mackey TK, Cuomo R, Guerra C, et al.After counterfeit Avastin?--what have we learned and what can be done[J].Nat Rev Clin Oncol,2015,12(5):302-308.

    [101]Qiang L, Wu T, Zhang HW, et al.HIF-1α is critical for hypoxiamediated maintenance of glioblastoma stem cells by activating Notch signaling pathway[J].Cell Death Differ,2012,19(2):284-294.

    [102]Yi L, Xiao H, Xu M, et al.Glioma-initiating cells: A predominant role in microglia/macrophages tropism to glioma[J].J Neuroimmunol,2011,232(1-2):75-82.

    [103]Wang SC, Hong JH, Hsueh C, et al.Tumor-secreted SDF-1 promotes glioma invasiveness and TAM tropism toward hypoxia in a murine astrocytoma model[J].Lab Invest,2012,92(1):151-162.

    [104]Tafani M,Di Vito M,F(xiàn)rati A,et al.Pro-inflammatory gene expression in solid glioblastoma microenvironment and in hypoxic stem cells from human glioblastoma[J].J Neuroinflammation,2011,8:32.

    Advances in phenotypic maintenance of glioma stem cells

    REN Dong-Ni1, WANG Zhen1,2, LIU Nan1, TU Yan-Yang11Department of Experimental Surgery, Tangdu Hospital, Fourth Military Medical University, Xi'an 710038, China;2Department of Biology, Xi'an Jiaotong University, Xi'an 710049, China

    Glioma stem cells (GSCs) have the characteristics of self-renewal, the formation of neurospheres, the expression of stem cell markers, multi-directional differentiation, higher invasion,radiotherapy and chemotherapy resistance,and these characteristics are considered to be the main cause of glioma recurrence.As a relevant target for glioblastoma therapy,the elimination of GSCs is crucial in treating glioblastoma.The strategy to target GSCs therapeutically is mainly focused on the direct ablation of GSCs by targeting cell surface markers and specific pathways that are required for maintaining GSCs stemness.However, it has been increasingly acknowledged that another way to specifically target GSCs is to alter the ability of GSCs to interact with their microenvironments.GSCs exist in specific niches (perivascular/proliferative niche and hypoxic/perinecrotic niche) that play a role in enhancing the stem-like features of GSCs,promoting invasion and metastasis of GSCs, and even making GSCs survive.Recognition of these mechanisms has opened doors for targeting GSCs.

    glioma stem cells; Notch signaling; stemness markers; hypoxic niche; perivascular niche

    膠質(zhì)瘤干細(xì)胞(GSCs)具有自我更新、形成神經(jīng)球、表達(dá)干細(xì)胞標(biāo)志物、多向分化、較高侵襲力、放化療抵抗等特性,這些特性被認(rèn)為是膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的主要因素.GSCs作為膠質(zhì)瘤治療的重要靶標(biāo),主要是通過抑制維持GSC干性所需的細(xì)胞表面標(biāo)志物的表達(dá)以及阻斷相關(guān)特異性分子通路,從而減少GSCs增殖,促進(jìn)其分化,降低其致瘤性來殺傷GSCs.近年來,GSCs與其所處的血管周圍/增生性微環(huán)境以及缺氧/周圍壞死性微環(huán)境的相互作用逐漸被關(guān)注.研究發(fā)現(xiàn)血管周圍微環(huán)境及壞死周圍缺氧區(qū)域中,存在一些分子和細(xì)胞,通過分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制,增強(qiáng)GSCs的干細(xì)胞樣特性,促進(jìn)了這些細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移,使GSCs在治療中幸存.因此深入了解這一機(jī)制,破壞這些微環(huán)境,尋找新的靶點(diǎn),可以為膠質(zhì)瘤的治療開辟一條新的路徑.

    膠質(zhì)瘤干細(xì)胞;Notch信號;干性標(biāo)記物;缺氧微環(huán)境;血管微環(huán)境

    R739.41

    A

    2095-6894(2017)12-57-07

    2017-05-05;接受日期:2017-05-18

    國家自然科學(xué)基金(81572983,81272419);陜西省社會(huì)發(fā)展科技攻關(guān)項(xiàng)目(2015SF027);唐都醫(yī)院創(chuàng)新發(fā)展基金資助項(xiàng)目(2016JCYJ013)

    任東妮.碩士.研究方向:膠質(zhì)瘤治療.E-mail:rendongni123@ 163.com

    涂艷陽.博士,副主任醫(yī)師,副教授.E-mail:tu.fmmu@ gmail.com

    猜你喜歡
    干性母細(xì)胞膠質(zhì)
    成人幕上髓母細(xì)胞瘤1例誤診分析
    薯蕷皂苷元調(diào)控Nrf2信號通道干預(yù)大鼠干性AMD氧化應(yīng)激機(jī)制的研究
    頂骨炎性肌纖維母細(xì)胞瘤一例
    人類星形膠質(zhì)細(xì)胞和NG2膠質(zhì)細(xì)胞的特性
    談?wù)勀讣?xì)胞瘤
    預(yù)防小兒母細(xì)胞瘤,10個(gè)細(xì)節(jié)別忽視
    夏季頻發(fā)溺水事件,“干性溺水”是怎么回事
    方圓(2017年12期)2017-07-17 17:48:12
    視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞的研究進(jìn)展
    側(cè)腦室內(nèi)罕見膠質(zhì)肉瘤一例
    磁共振成像(2015年1期)2015-12-23 08:52:21
    夏季游泳要提防“干性溺水”
    成人国产麻豆网| 午夜日本视频在线| 看十八女毛片水多多多| 欧美激情国产日韩精品一区| 欧美变态另类bdsm刘玥| 99久久精品一区二区三区| 少妇的逼水好多| 少妇精品久久久久久久| 精品久久久噜噜| 精品视频人人做人人爽| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 午夜影院在线不卡| 成年av动漫网址| 精品亚洲成国产av| 国产深夜福利视频在线观看| 精品人妻一区二区三区麻豆| 国产免费又黄又爽又色| 丁香六月天网| 免费黄频网站在线观看国产| 国产爽快片一区二区三区| 久热久热在线精品观看| 欧美日韩亚洲高清精品| 99热这里只有是精品在线观看| 精品人妻熟女av久视频| 在线免费观看不下载黄p国产| 秋霞在线观看毛片| 国产亚洲精品久久久com| 在线免费观看不下载黄p国产| 丝袜脚勾引网站| 国产老妇伦熟女老妇高清| 欧美精品亚洲一区二区| 久久精品久久久久久久性| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 久久人人爽人人片av| 国内精品宾馆在线| 国产成人a∨麻豆精品| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 91精品伊人久久大香线蕉| 日韩欧美精品免费久久| 国产精品熟女久久久久浪| 免费观看无遮挡的男女| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 精品久久久精品久久久| 曰老女人黄片| 国产 精品1| 晚上一个人看的免费电影| 国产在线一区二区三区精| 国产精品久久久久久精品古装| 日韩在线高清观看一区二区三区| 欧美日韩精品成人综合77777| 最近中文字幕高清免费大全6| 亚洲精品456在线播放app| 尾随美女入室| 精品久久久久久久久亚洲| 色视频在线一区二区三区| 一级av片app| 免费人成在线观看视频色| 伊人久久精品亚洲午夜| 亚洲熟女精品中文字幕| 嫩草影院新地址| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 麻豆成人av视频| 久久久久国产网址| 日本-黄色视频高清免费观看| 久久久久久伊人网av| av国产久精品久网站免费入址| 国产成人freesex在线| 男女免费视频国产| 91午夜精品亚洲一区二区三区| www.色视频.com| av卡一久久| 亚洲人成网站在线播| 国产在线免费精品| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 亚洲av免费高清在线观看| 中文字幕久久专区| 国产亚洲5aaaaa淫片| 青春草亚洲视频在线观看| 国产精品嫩草影院av在线观看| 男人狂女人下面高潮的视频| 精品一区二区三卡| 一级,二级,三级黄色视频| a级毛片免费高清观看在线播放| 国产黄色视频一区二区在线观看| 在线精品无人区一区二区三| www.色视频.com| 亚洲精品国产av成人精品| 久久久久久久亚洲中文字幕| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| av又黄又爽大尺度在线免费看| av在线播放精品| 五月天丁香电影| 国产淫语在线视频| 国产精品偷伦视频观看了| 综合色丁香网| 精品人妻一区二区三区麻豆| 久久久亚洲精品成人影院| 男女国产视频网站| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 精品国产露脸久久av麻豆| 亚洲精品乱久久久久久| 高清欧美精品videossex| 久久久久久久亚洲中文字幕| 亚洲真实伦在线观看| 人人澡人人妻人| 国产老妇伦熟女老妇高清| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 久久久久久久久久久丰满| a级片在线免费高清观看视频| 国产黄色免费在线视频| 一本色道久久久久久精品综合| 色哟哟·www| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 少妇 在线观看| 中文字幕免费在线视频6| 国产一区有黄有色的免费视频| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 人人妻人人看人人澡| 欧美精品一区二区免费开放| 精品久久久精品久久久| 亚洲人成网站在线观看播放| 69精品国产乱码久久久| 最后的刺客免费高清国语| 男女无遮挡免费网站观看| 亚洲精品视频女| 午夜免费鲁丝| 国产色爽女视频免费观看| 国产成人精品无人区| 欧美国产精品一级二级三级 | 国产一区二区在线观看av| 国产精品久久久久久av不卡| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 国产乱人偷精品视频| 午夜视频国产福利| 黄色一级大片看看| 人妻夜夜爽99麻豆av| 丰满人妻一区二区三区视频av| 精品久久久精品久久久| 久久久久国产精品人妻一区二区| a级片在线免费高清观看视频| 老熟女久久久| 国产亚洲一区二区精品| 色视频www国产| 久久久a久久爽久久v久久| 国产精品国产av在线观看| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 久久久久精品久久久久真实原创| 一级毛片电影观看| 久久6这里有精品| 欧美丝袜亚洲另类| 久热这里只有精品99| 女性生殖器流出的白浆| 免费高清在线观看视频在线观看| 亚洲国产欧美在线一区| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 国产中年淑女户外野战色| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 在线观看免费视频网站a站| 国产成人一区二区在线| 高清午夜精品一区二区三区| 国产一区二区在线观看日韩| 天美传媒精品一区二区| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 22中文网久久字幕| 精品少妇内射三级| 亚洲图色成人| a级毛片在线看网站| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产在线一区二区三区精| 91久久精品电影网| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 黄色欧美视频在线观看| 人人妻人人澡人人看| 亚洲四区av| 久久av网站| 日本wwww免费看| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 97超碰精品成人国产| 少妇丰满av| 国产精品久久久久成人av| 午夜免费男女啪啪视频观看| 亚洲av男天堂| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 夫妻性生交免费视频一级片| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 欧美丝袜亚洲另类| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 国产日韩一区二区三区精品不卡 | 青春草视频在线免费观看| 国产精品无大码| 能在线免费看毛片的网站| 国产av国产精品国产| 久热久热在线精品观看| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 卡戴珊不雅视频在线播放| 国产日韩欧美在线精品| 国产伦精品一区二区三区视频9| 水蜜桃什么品种好| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 一级毛片电影观看| 一级爰片在线观看| 哪个播放器可以免费观看大片| 午夜福利影视在线免费观看| 国产在线视频一区二区| 亚洲av福利一区| 亚洲av综合色区一区| 国产有黄有色有爽视频| 日本爱情动作片www.在线观看| av在线老鸭窝| 久久精品国产自在天天线| 国内精品宾馆在线| 国产在线免费精品| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 亚洲色图综合在线观看| 国产又色又爽无遮挡免| 日韩中文字幕视频在线看片| 成年av动漫网址| 日韩欧美 国产精品| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 青春草亚洲视频在线观看| 新久久久久国产一级毛片| 亚洲真实伦在线观看| 婷婷色综合www| 人妻一区二区av| 日日撸夜夜添| 男人和女人高潮做爰伦理| 久久久国产欧美日韩av| 久久女婷五月综合色啪小说| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 午夜激情久久久久久久| 成人特级av手机在线观看| 男人和女人高潮做爰伦理| 成人综合一区亚洲| 永久免费av网站大全| 我的女老师完整版在线观看| 国产av国产精品国产| 在线观看www视频免费| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 亚洲av综合色区一区| 国产精品一区二区性色av| 国产日韩一区二区三区精品不卡 | 国产精品免费大片| 亚洲av免费高清在线观看| 最近的中文字幕免费完整| 日韩电影二区| 全区人妻精品视频| 国产精品无大码| 日本av手机在线免费观看| 日日啪夜夜爽| 3wmmmm亚洲av在线观看| 久久99热6这里只有精品| 男女免费视频国产| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 亚洲丝袜综合中文字幕| 久久99蜜桃精品久久| 精品少妇内射三级| 嘟嘟电影网在线观看| 久久久久国产网址| 少妇被粗大猛烈的视频| 亚洲成人手机| 91成人精品电影| 人体艺术视频欧美日本| 26uuu在线亚洲综合色| 搡老乐熟女国产| 免费在线观看成人毛片| 免费看光身美女| 国产一区二区在线观看av| 美女cb高潮喷水在线观看| 男女无遮挡免费网站观看| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 男女国产视频网站| 热re99久久精品国产66热6| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 99热这里只有是精品50| 亚洲精品视频女| av国产精品久久久久影院| videos熟女内射| 寂寞人妻少妇视频99o| 午夜激情久久久久久久| 日韩 亚洲 欧美在线| 午夜福利,免费看| 国产伦精品一区二区三区视频9| 大香蕉97超碰在线| 美女中出高潮动态图| 国产免费一级a男人的天堂| 伦理电影免费视频| 亚洲国产欧美日韩在线播放 | 国产精品女同一区二区软件| 一本一本综合久久| 国产免费又黄又爽又色| 久久鲁丝午夜福利片| 26uuu在线亚洲综合色| 午夜福利影视在线免费观看| 赤兔流量卡办理| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 午夜91福利影院| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 日本av免费视频播放| 成人无遮挡网站| 两个人免费观看高清视频 | 久久久国产一区二区| 中文字幕av电影在线播放| 亚洲人成网站在线播| 黄色一级大片看看| 各种免费的搞黄视频| 国产中年淑女户外野战色| 亚洲精品一二三| 久久精品国产自在天天线| 国内精品宾馆在线| 赤兔流量卡办理| 最新的欧美精品一区二区| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 久久精品国产a三级三级三级| 久久国产乱子免费精品| 久久精品久久久久久久性| 国产免费福利视频在线观看| 婷婷色综合www| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 国产精品一区二区在线不卡| 久久狼人影院| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 亚洲精品自拍成人| 嫩草影院入口| 亚洲经典国产精华液单| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产伦精品一区二区三区四那| 久久久久精品久久久久真实原创| 欧美成人精品欧美一级黄| 免费高清在线观看视频在线观看| 99热这里只有是精品在线观看| 亚洲av欧美aⅴ国产| 一本一本综合久久| 我的老师免费观看完整版| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 五月开心婷婷网| 一区二区三区四区激情视频| 久久鲁丝午夜福利片| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 国产av一区二区精品久久| 国内揄拍国产精品人妻在线| 好男人视频免费观看在线| 久久久a久久爽久久v久久| 22中文网久久字幕| 国产精品三级大全| 欧美精品亚洲一区二区| 人妻一区二区av| 少妇人妻 视频| 乱系列少妇在线播放| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 啦啦啦啦在线视频资源| 久久女婷五月综合色啪小说| 成人特级av手机在线观看| 高清在线视频一区二区三区| 欧美日韩精品成人综合77777| 免费看日本二区| 少妇人妻一区二区三区视频| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 夫妻午夜视频| 成人午夜精彩视频在线观看| 激情五月婷婷亚洲| 欧美变态另类bdsm刘玥| 亚洲国产精品一区三区| 国产成人freesex在线| 日本av手机在线免费观看| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 精品国产一区二区久久| 精品国产国语对白av| 亚洲三级黄色毛片| 国产精品无大码| 99久久综合免费| 三上悠亚av全集在线观看 | 最后的刺客免费高清国语| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 国产成人91sexporn| 色婷婷久久久亚洲欧美| 午夜免费男女啪啪视频观看| 看非洲黑人一级黄片| 国内精品宾馆在线| 中国美白少妇内射xxxbb| 欧美日韩精品成人综合77777| 五月天丁香电影| 伊人久久精品亚洲午夜| 少妇人妻 视频| 热99国产精品久久久久久7| 久久精品国产亚洲av涩爱| 亚州av有码| 如何舔出高潮| 天天操日日干夜夜撸| 中文字幕av电影在线播放| 国产av一区二区精品久久| 日韩中字成人| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 九九在线视频观看精品| 青春草亚洲视频在线观看| 国产爽快片一区二区三区| 插逼视频在线观看| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 超碰97精品在线观看| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 久久久久久久精品精品| 男人添女人高潮全过程视频| 成人国产麻豆网| a 毛片基地| 久久国产精品大桥未久av | 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 亚洲精品日韩av片在线观看| 国产精品久久久久久精品电影小说| 国产精品一区二区三区四区免费观看| √禁漫天堂资源中文www| 国产日韩欧美亚洲二区| 国产精品福利在线免费观看| 五月天丁香电影| 国产成人精品福利久久| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 亚洲精品视频女| 能在线免费看毛片的网站| 国产精品不卡视频一区二区| 亚洲精品色激情综合| 亚洲精品第二区| 99精国产麻豆久久婷婷| 亚洲精品国产色婷婷电影| 免费看av在线观看网站| 欧美精品一区二区大全| 国产免费视频播放在线视频| 久久毛片免费看一区二区三区| 我的女老师完整版在线观看| 久久精品久久久久久久性| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 99九九线精品视频在线观看视频| 三上悠亚av全集在线观看 | 最近中文字幕高清免费大全6| h视频一区二区三区| 搡女人真爽免费视频火全软件| 丝袜脚勾引网站| 国产精品一区二区在线观看99| 免费av中文字幕在线| 在线观看人妻少妇| 国产 一区精品| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 日韩av免费高清视频| 老熟女久久久| 深夜a级毛片| 99久久精品国产国产毛片| 岛国毛片在线播放| 精品一区在线观看国产| 成人美女网站在线观看视频| 观看av在线不卡| 国产 精品1| 色网站视频免费| 亚洲精品久久午夜乱码| 日韩一区二区视频免费看| 一区二区av电影网| 亚洲成人一二三区av| 成人毛片60女人毛片免费| 亚洲国产最新在线播放| 亚洲国产精品999| 我的女老师完整版在线观看| 极品教师在线视频| 男女边摸边吃奶| 亚洲va在线va天堂va国产| 国产在线视频一区二区| 我要看日韩黄色一级片| 丝袜喷水一区| 国产成人91sexporn| 丝袜在线中文字幕| 日韩人妻高清精品专区| 免费观看无遮挡的男女| a级一级毛片免费在线观看| 亚洲av男天堂| 久久久久久久大尺度免费视频| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 亚洲综合精品二区| 性高湖久久久久久久久免费观看| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 老女人水多毛片| 少妇被粗大猛烈的视频| 免费黄色在线免费观看| 天堂中文最新版在线下载| 男男h啪啪无遮挡| 国产探花极品一区二区| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 黄色欧美视频在线观看| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 欧美丝袜亚洲另类| 成人毛片60女人毛片免费| 国产在视频线精品| 黄色一级大片看看| 校园人妻丝袜中文字幕| av专区在线播放| 一级毛片 在线播放| 乱码一卡2卡4卡精品| 亚洲伊人久久精品综合| 中文在线观看免费www的网站| 久久久精品94久久精品| 91精品一卡2卡3卡4卡| 热re99久久国产66热| 久久99一区二区三区| 热re99久久精品国产66热6| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 午夜久久久在线观看| 内射极品少妇av片p| 一本大道久久a久久精品| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 99国产精品免费福利视频| 亚洲欧美清纯卡通| 这个男人来自地球电影免费观看 | 十八禁网站网址无遮挡 | 久久免费观看电影| 亚洲国产成人一精品久久久| 久久久国产一区二区| 日本黄色日本黄色录像| 2021少妇久久久久久久久久久| 国产精品成人在线| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 久久ye,这里只有精品| av天堂中文字幕网| 秋霞在线观看毛片| 日韩制服骚丝袜av| av视频免费观看在线观看| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 久久99一区二区三区| 国产精品久久久久久久久免| 我的女老师完整版在线观看| 亚洲无线观看免费| 性色avwww在线观看| 男人舔奶头视频| 国产在线一区二区三区精| av一本久久久久| 色94色欧美一区二区| 免费黄色在线免费观看| 美女国产视频在线观看| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 性色avwww在线观看| 在线观看免费日韩欧美大片 | 精品熟女少妇av免费看| 在线观看www视频免费| 久久久久视频综合| 亚洲,欧美,日韩| 男人和女人高潮做爰伦理| 日本av免费视频播放| 国产免费又黄又爽又色| 日日摸夜夜添夜夜爱| 日韩欧美 国产精品| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 成人特级av手机在线观看| 色94色欧美一区二区| 秋霞在线观看毛片| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 一本久久精品| 国产精品福利在线免费观看| 少妇精品久久久久久久| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 两个人的视频大全免费| 特大巨黑吊av在线直播| 国国产精品蜜臀av免费| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 久久久久国产精品人妻一区二区| 亚洲av男天堂| 精品少妇黑人巨大在线播放| 一本大道久久a久久精品| av免费观看日本| 日韩一区二区视频免费看| 午夜福利视频精品| 亚洲精品亚洲一区二区| 日本91视频免费播放| 国产日韩一区二区三区精品不卡 | 久久99蜜桃精品久久| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 亚洲精品久久午夜乱码| 边亲边吃奶的免费视频| 熟妇人妻不卡中文字幕| 精品一区在线观看国产| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 亚洲精品色激情综合| 免费看光身美女| 狂野欧美激情性bbbbbb| 中国三级夫妇交换| 不卡视频在线观看欧美| 国产黄色视频一区二区在线观看| 亚洲av男天堂| 欧美激情国产日韩精品一区| 黄色视频在线播放观看不卡| 亚洲av.av天堂| 亚洲欧美日韩东京热| 黄色视频在线播放观看不卡| 桃花免费在线播放| 久久鲁丝午夜福利片| 黄色视频在线播放观看不卡| 女人精品久久久久毛片| 成年人免费黄色播放视频 | 久久人妻熟女aⅴ| 中文字幕免费在线视频6| 男女边吃奶边做爰视频| 全区人妻精品视频| 三上悠亚av全集在线观看 | 久久久久久久久久人人人人人人| 久久99热6这里只有精品| 日韩av免费高清视频| .国产精品久久| 免费看日本二区| 成人特级av手机在线观看| 久久人妻熟女aⅴ| 男人狂女人下面高潮的视频| 十分钟在线观看高清视频www | 男女啪啪激烈高潮av片|