金雞納堿類催化劑在MBH酯的不對(duì)稱烯丙基烷基化反應(yīng)中的應(yīng)用進(jìn)展

但湖光，饒國(guó)武

金雞納堿類催化劑在MBH酯的不對(duì)稱烯丙基烷基化反應(yīng)中的應(yīng)用進(jìn)展

但湖光，饒國(guó)武*

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310014）

含有手性中心的結(jié)構(gòu)單元被廣泛應(yīng)用于天然產(chǎn)物和藥物活性分子 (如羥吲哚、苯并呋喃等)中，展現(xiàn)出廣泛的生物活性。由于空間位阻等因素的存在，含有立體手性中心（特別是季碳中心）的結(jié)構(gòu)不易合成。MBH酯容易發(fā)生烯丙位的取代反應(yīng)而構(gòu)建新的碳碳鍵受到了廣泛的關(guān)注，烯丙基烷基化反應(yīng)一般具有條件溫和，操作簡(jiǎn)單，適用性強(qiáng)的特點(diǎn)，金雞納堿衍生物是一種在有機(jī)化學(xué)中廣泛應(yīng)用的手性輔助劑，也是最常用于此類反應(yīng)的有機(jī)催化劑。本論文主要綜述了金雞納堿類催化劑在MBH酯的不對(duì)稱烯丙基烷基化反應(yīng)中的應(yīng)用。

金雞納堿；MBH酯；羥吲哚；烯丙基烷基化

0 前言

烷基化反應(yīng)是生成碳-碳鍵的重要途徑，MBH酯的酯基是一種容易離去的活潑基團(tuán)，容易發(fā)生烯丙位的取代反應(yīng)生成碳-碳鍵。MBH碳酸酯或醋酸酯在路易斯堿催化下發(fā)生不對(duì)稱烯丙基烷基化（AAA）反應(yīng)，獲得多官能團(tuán)手性化合物是十分具有吸引力的方法。近些年，研究者們?cè)谶@一方面投入了許多努力，也取得了很大的成功。

“對(duì)應(yīng)遠(yuǎn)程激活”已經(jīng)發(fā)展成為有用的合成方法構(gòu)建通用的砌塊和復(fù)雜結(jié)構(gòu)[1]。到目前為止，拓展二烯胺和三烯胺有機(jī)催化劑[2]，通過(guò)多個(gè)不飽和碳基化合物的共軛作用，烯胺和亞胺離子固有的電子效應(yīng)得以激活，這是一種在未經(jīng)修飾的羰基化合物的γ位產(chǎn)生立體中心的可靠方法。另一方面，烯醇化物經(jīng)過(guò)非對(duì)稱叉烯加成，可獲得擴(kuò)展的碳骨架和多功能產(chǎn)物，這是一種方便、有效的在γ位對(duì)應(yīng)選擇性形成碳碳鍵的方法[3]。通過(guò)Lewis酸或堿在原位的催化，許多二烯醇化合物已經(jīng)由親核試劑的叉烯邁克爾加成直接獲得[4]。3-叉烯吲哚酮展現(xiàn)出廣泛的生物活性，在天然或非天然化合物中都是重要的結(jié)構(gòu)。然而叉烯型的烯丙基烷基化反應(yīng)仍然很受限制[5]。

金雞納堿衍生的催化劑主要包括奎寧、奎寧丁、羥基奎寧、金雞納啶，辛可寧、（DHQD）2AQN、（DHQ）2AQN、 （DHQD）2PYR、 （DHQD）2PHAL、β -ICD、β-ICPD、β-IQD等，其中奎尼丁類金雞納堿和異辛可寧類生物堿在MBH酯的烯丙基烷基化中應(yīng)用最廣，本文中也對(duì)這兩種金雞納堿衍生進(jìn)行重點(diǎn)介紹。

1 奎尼丁類金雞納堿的應(yīng)用

1.1 雙奎尼丁類金雞納堿在MBH酯類化合物中烯丙基烷基化反應(yīng)中的應(yīng)用

近些年已經(jīng)有許多研究者將含有季碳中心的3，3’-雙取代的氧化吲哚類化合物應(yīng)用于合成含有吲哚骨架的天然產(chǎn)物和藥物活性分子中。Feng[6]課題組對(duì)合成手性吲哚酮類化合物進(jìn)行了持續(xù)的研究，他們報(bào)道了3-烷叉基吲哚酮在雙金雞納堿催化下和Morita-Baylis-Hillman（MBH）碳酸酯的反應(yīng)生成γ取代的有手性烷叉吲哚，這是一種在天然產(chǎn)物或者藥物中常見(jiàn)的骨架。此反應(yīng)的底物的適用性范圍和官能團(tuán)兼容性都很強(qiáng)，有高達(dá)92%收率、高達(dá)99%ee值和高達(dá)20∶1的Z/E選擇性。 （Scheme 1）

Scheme 1

Tong[7]等首先開(kāi)發(fā)出了一種用商用金雞納堿催化MBH碳酸酯的烯丙基烷基化反應(yīng)。這些反應(yīng)可獲得53%～83%的產(chǎn)率、90%至大于99%的ee值及3∶1至50∶1非對(duì)應(yīng)選擇性。從烯丙基的烷基化的加合物出發(fā)，可制備含有兩個(gè)相鄰手性中心的環(huán)己烯。其中一些區(qū)域選擇性1，5-己二烯結(jié)構(gòu)，是一種在有生物活性的天然產(chǎn)物中很重要的骨架。 （Scheme 2）

Scheme 2

Wang[8]等報(bào)道了一種用修飾過(guò)的金雞納生物堿的催化MBH碳酸酯和β-酮基砜的不對(duì)稱烯丙基烷基化反應(yīng)，在獲得的產(chǎn)物中加入有機(jī)堿DBU后可發(fā)生Smiles重排-亞磺酸加成級(jí)聯(lián)反應(yīng)，生成高度功能化的五元環(huán)砜類化合物，產(chǎn)率在65%～83%之間，有中等至良好的選擇性，良好的非對(duì)映選擇性（高達(dá)96%ee）。少量的苯并噻唑原料可以被高效除去，進(jìn)而可為后續(xù)的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建有用的五元砜類環(huán)提供起始原料（Scheme 3）。

Scheme 3

因此，Zhu[9]等設(shè)想將幾種不同的不對(duì)稱催化反應(yīng)結(jié)合到一個(gè)反應(yīng)中，可以提供一種高效的合成策略，快速構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣化的復(fù)雜手性分子。苯并呋喃-2（3H）廣泛存在于天然產(chǎn)物，具有潛在的藥用活性，也是其它高度功能化的化合物的重要砌塊[10-12]。它們中的大多數(shù)在雜環(huán)的C-3位置都有功能化手性季碳中心存在。在C-3位置上引入取代基是在苯并呋喃酮上獲得手性中心最有代表性的方法[13-14]。他們課題組最近提出了一個(gè)用手性P-螺環(huán)季膦鹽作為催化劑胺化苯丙呋喃酮的方法[15]，成功的關(guān)鍵是將兩種不同的反應(yīng)整合為一鍋反應(yīng)。在10 mol%手性雙金雞納堿（DHQD）2AQN催化下，他們從簡(jiǎn)單的起始原料出發(fā)，獲得含有三個(gè)連續(xù)的手性中心的產(chǎn)物，其中包括兩個(gè)季碳中心，有85%～99%的ee值和47%～79%的產(chǎn)率。這是一種在藥物化學(xué)和結(jié)構(gòu)多樣性合成中很有用的策略（Scheme 4）。

Scheme 4

1.2 單奎寧丁類金雞納堿用于MBH酯的不對(duì)稱烯丙基烷基化反應(yīng)

Qin等[16]首先使用以奎寧丁作為MBH酯的不對(duì)稱烯丙基烷基化反應(yīng)的催化劑，獲得了1，2-二氫Reissert化合物，產(chǎn)物的ee值高達(dá)94%，dr值大于20∶1。這是一種新的在1號(hào)碳原子的鄰位構(gòu)建有叔碳或季碳中心的1，2-二氫異奎寧而且不需要金屬催化的方法。（Scheme 5）

Scheme 5

Zou[17]等使用新型的無(wú)金屬催化方法通過(guò)插入毗鄰的季碳和叔碳立體中心，構(gòu)建對(duì)映選擇性1，2-二氫吡啶和吡啶衍生物。他們用一鍋煮法在羥基奎寧催化下發(fā)生的烯丙基烷基化反應(yīng)和分子內(nèi)?；杌饔茫@得手性分子，收率為42%～49%，ee值在87%～90%之間，dr值大于19∶1（Scheme 6）。

Scheme 6

2 異辛可寧類金雞納堿衍生物應(yīng)用于MBH酯的烯丙基烷基化

2.1 β-ICD手性催化劑應(yīng)用于MBH酯的烯丙基烷基化反應(yīng)

多樣性導(dǎo)向合成（DOS）的“分支途徑”是一種簡(jiǎn)單而重要的獲得小分子化合物的方法[18]。相同的底物在不同的試劑影響下轉(zhuǎn)化為不同的分子骨架，這種方法的潛力已經(jīng)體現(xiàn)在多官能團(tuán)化合物的合成中[19-20]。在過(guò)去的十年中，人們對(duì)環(huán)境友好型非金屬催化劑的需求日益增加，使得小有機(jī)小分子引發(fā)的不對(duì)稱反應(yīng)取得了很大的進(jìn)步[21-22]。因此，發(fā)展用于特定類型的催化劑作為不同的不對(duì)稱分支，將不同的結(jié)構(gòu)單元附加到常見(jiàn)的分子骨架是一種有效的獲得手性中心的方法，同時(shí)也是非常具有挑戰(zhàn)性的。另一方面，將兩個(gè)或兩個(gè)以上的不同的反應(yīng)結(jié)合到一起應(yīng)用于一鍋法反應(yīng)，是一個(gè)非常吸引人的策略[23]。這種反應(yīng)最顯著優(yōu)勢(shì)在于這種多骨諾米反應(yīng)可形成多個(gè)鍵并且產(chǎn)生兩個(gè)或多個(gè)連續(xù)的手性中心，且不需要分離中間體。此外，此類反應(yīng)還具有很高的原子經(jīng)濟(jì)性及反應(yīng)效率[24]。

Putaj[25]已經(jīng)研究出一種一鍋法區(qū)域選擇性和立體選擇性的合成了高度取代的五元和六元碳雜環(huán)。這兩步包括MBH碳酸酯在手性叔胺催化下與烯丙基丙二腈發(fā)生AAA反應(yīng)，緊隨其后發(fā)生烯烴置換（RCM）反應(yīng)關(guān)環(huán)，以高收率和良好的選擇性獲得了相應(yīng)的碳環(huán)產(chǎn)率在63%～85%之間，ee值在48%～73%之間。通過(guò)單一重結(jié)晶法獲得高度光學(xué)純度的目標(biāo)化合物，ee值可達(dá)99%。（Scheme 7）

Scheme 7

Yang[26]等報(bào)道一種有效的不對(duì)稱合成的手性吲哚酮的方法。烯丙基氯化鈀（II）二聚體（APC）結(jié)合路易斯堿（β-ICD）共同催化下（MBH）碳酸酯和重氮乙酰胺反應(yīng)獲得在C-3位上有手性中心的多功能吲哚酮的簡(jiǎn)單方法。這種串聯(lián)反應(yīng)對(duì)兩個(gè)芳香環(huán)上的各種功能基團(tuán)都有很好的兼容性。他們對(duì)其機(jī)理進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)沒(méi)有經(jīng)過(guò)活潑中間體，而是在吲哚的C-H的原位插入重氮乙酰胺，然后發(fā)生MBH銨陽(yáng)離子取代的串聯(lián)反應(yīng)。這是一種綠色、高原子經(jīng)濟(jì)性的方法，可達(dá)50%～75%收率和高達(dá)95∶5非對(duì)應(yīng)選擇性獲得目標(biāo)產(chǎn)物，在大多數(shù)情況下，伴隨著高達(dá)93∶7的er（對(duì)映體比例）（Scheme 8）。

Scheme 8

Chen[27]等報(bào)道了靛紅衍生的（MBH）碳酸酯和硝基烷烴在10%mol（β-ICD）催化下立體選擇性發(fā)生烯丙基的烷基化反應(yīng)。在溫和的條件下，獲得適中的產(chǎn)率和很好的立體選擇性。這是一種簡(jiǎn)單的獲得 3，3’-雙取代的吲哚酮骨架的方法（Scheme 9）。

Scheme 9

2.2 β-ICD衍生物手性催化劑應(yīng)用于MBH酯的烯丙基烷基化

由于2-吲哚酮-3，4'-哌啶環(huán)類骨架廣泛存在于天然產(chǎn)物以及藥物活性物質(zhì)中，其潛在的生物活性也受到了廣泛關(guān)注。然而此類類骨架的不對(duì)稱合成方法卻鮮有報(bào)道。Sun[28]研究了靛紅MBH碳酸酯與N-磺酰亞胺的不對(duì)稱烯丙基烷基化反應(yīng)。以β-ICD衍生物作為催化劑，成功地在氧化吲哚的3位上構(gòu)建手性季碳中心，以高達(dá)86%ee對(duì)映選擇性和大于95∶5的非對(duì)映選擇性獲得目標(biāo)產(chǎn)物，在經(jīng)過(guò)重結(jié)晶后可得到光學(xué)純的手性氧化吲哚衍生物。以此為原料進(jìn)一步反應(yīng)可獲得含多手性中心的2-吲哚酮-3，4'-哌啶環(huán)類物質(zhì)，這為進(jìn)一步合成有生物活性的氧化吲哚類化合物提供方便（Scheme 10）。

Scheme 10

3 總結(jié)

由于烯丙基結(jié)構(gòu)單元具有高度可官能團(tuán)化的特點(diǎn)，并且烯丙基烷基化反應(yīng)的反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，適用性廣，因而被廣泛應(yīng)用于構(gòu)建手性中心。MBH碳酸酯或醋酸酯在金雞納堿類衍生物催化下發(fā)生不對(duì)稱烯丙基烷基化 （AAA）反應(yīng)，獲得多官能團(tuán)手性化合物是十分具有吸引力的方法。盡管有許多適用性范圍廣和官能團(tuán)兼容性強(qiáng)的反應(yīng)被報(bào)道出來(lái)，仍然有許多類型的烯丙基烷基化反應(yīng)受到限制。因此尋找適用性更強(qiáng)更高效的金雞納堿應(yīng)用于構(gòu)建多官能團(tuán)手性中心（特別是吲哚酮類化合物）是一個(gè)值得進(jìn)一步研究的方向。

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Abastract：Structural units containing chiral centers were widely applied in a number of pharmaceutically important compounds and natural products （like 2-oxindole，benzofuran） which exhibited broad biological activities.Account for the existence of steric-hindrance，it was difficult for preparing these structures containing chiral frameworks.MBH carbonates were active functional group for allylic alkylation.The cinchona alkaloid derivatives were widely used in such organic reaction as chiral auxiliaries.The asymmetric allylic alkylation of Morita-Baylis-Hillman （MBH）catalyzed by modified cinchona alkaloids were summarized.

全國(guó)統(tǒng)一碳交易市場(chǎng)將正式啟動(dòng) 首批只納入發(fā)電行業(yè)

在試點(diǎn)運(yùn)行四年多之后，全國(guó)統(tǒng)一碳交易市場(chǎng)千呼萬(wàn)喚始出來(lái)。澎湃新聞從知情人士處證實(shí)，全國(guó)碳市場(chǎng)將于12月19日正式啟動(dòng)，首批只納入發(fā)電行業(yè)。據(jù)了解，國(guó)家發(fā)改委將在12月19日正式宣布市場(chǎng)啟動(dòng)，并就落實(shí)《全國(guó)碳排放權(quán)交易市場(chǎng)建設(shè)方案（發(fā)電行業(yè)）》，推動(dòng)全國(guó)碳排放權(quán)交易市場(chǎng)建設(shè)有關(guān)工作進(jìn)行動(dòng)員部署。建立碳交易體系是控制溫室氣體排放和利用市場(chǎng)手段促進(jìn)節(jié)能減排的重要途徑。中國(guó)全國(guó)碳排放交易市場(chǎng)是全球最大的碳市場(chǎng)，規(guī)模超過(guò)歐盟 （2017年歐盟碳市場(chǎng)交易規(guī)模為19.39億t二氧化碳當(dāng)量）。根據(jù)官方時(shí)間表，中國(guó)計(jì)劃在2030年左右實(shí)現(xiàn)二氧化碳排放達(dá)峰且將努力早日達(dá)峰。全國(guó)碳市場(chǎng)的啟動(dòng)是中國(guó)努力實(shí)現(xiàn)碳排放達(dá)峰的又一重大舉措。國(guó)家發(fā)改委應(yīng)對(duì)氣候變化司副司長(zhǎng)蔣兆理曾表示，現(xiàn)階段企業(yè)付出的碳排放成本較低，隨著全國(guó)統(tǒng)一碳市場(chǎng)啟動(dòng)后，200～300元/t才是未來(lái)碳交易的理想價(jià)值。

（來(lái)源：http://finance.ifeng.com/a/20171215/15871208_0.shtml）

Recent Advance of the Applications of Cinchona Alkaloids Catalysts in Asymmetric Allylic Alkylation of MBH

DAN Hu-guang，RAO Guo-wu*
（College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

cinchona alkaloid;MBH carbonates;oxindole;allylic alkylation

1006-4184（2017）12-0023-07

2017-04-09

但湖光（1991-），男，湖北赤壁人，碩士研究生在讀，主要從事藥物靶向小分子設(shè)計(jì)與合成研究。*通訊作者：饒國(guó)武，E-mail:rgw@zjut.edu.cn。