老年冠心病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療服用不同劑量替格瑞洛療效的研究

陳夏歡 劉梅林 黃波 馮雪茹 梁文奕 張婧薇

老年冠心病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療服用不同劑量替格瑞洛療效的研究

陳夏歡 劉梅林 黃波 馮雪茹 梁文奕 張婧薇

目的 觀察老年冠心病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后服用替格瑞洛90 mg、每日2次或45 mg、每日2次對腺苷二磷酸（ADP）誘發(fā)的血小板聚集率（ADP-Ag）。方法 入選2013年12月至2015年 12月于北京大學第一醫(yī)院行PCI治療的老年冠心病患者48例，年齡（72.48±8.05）歲，比較替格瑞洛90 mg、每日2次（替格瑞洛90 mg組，26例）和替格瑞洛45 mg、每日2次（替格瑞洛45 mg組， 22例）。隨訪12個月，觀察主要不良心血管事件和出血事件情況。并對既往服用氯吡格雷75 mg、每日1次更換為替格瑞洛后的ADP-Ag進行比較。結(jié)果 所有患者服用替格瑞洛治療4.3（3～7）d后均在清晨空腹服藥前抽血檢測ADP-Ag谷值，替格瑞洛90 mg組ADP-Ag平均為（27.88±7.77）%，替格瑞洛45 mg組為（37.87±2.90）%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.039）。替格瑞洛90 mg組12例檢測服用替格瑞洛2 h后的ADP-Ag峰值，平均為（19.02±9.52）%；替格瑞洛45 mg組有7例檢測了服用替格瑞洛2 h后的ADP-Ag峰值，平均為（27.74±5.09）%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.041）。21例患者氯吡格雷75 mg、每日1次轉(zhuǎn)換為替格瑞洛90 mg、每日2次時，轉(zhuǎn)化前后ADP-Ag比較差異有統(tǒng)計學意義［（51.70±5.24） %比（26.87±7.33） %，P=0.027］。15例患者氯吡格雷75 mg、每日1次轉(zhuǎn)換為替格瑞洛45 mg、每日2次時，轉(zhuǎn)化前后ADP-Ag比較差異有統(tǒng)計學意義［ （47.98±5.39） %比（38.29±2.65） %，P=0.034］。既往氯吡格雷75 mg、每日1次 ADP-Ag［（51.18±5.55）%比（64.41±3.03）%，P=0.045］，替格瑞洛45 mg、每日2次［（37.87±2.90）%比（64.41±3.03）%，P=0.028］，替格瑞洛90 mg、每日2次［（27.88±7.77）%比（64.41±3.03）%，P=0.023］均顯著低于既往未服用P2Y12受體抑制劑時，差異均有統(tǒng)計學意義。替格瑞洛45mg、每日2次ADP-Ag ［（37.87±2.90）%比（51.18±5.55）%，P=0.035］，替格瑞洛90 mg、每日2次［（27.88±7.77）%比（51.18±5.55）%，P=0.030］顯著低于既往氯吡格雷75 mg、每日1次時，差異有統(tǒng)計學意義。替格瑞洛45 mg、每日2次ADP-Ag與替格瑞洛90 mg、每日2次比較 ［（37.87±2.90）%比（27.88±7.77）%，P=0.039］，差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)論 替格瑞洛90 mg、每日2次和45 mg、每日2次對血小板聚集的抑制作用優(yōu)于氯吡格雷75 mg、每日1次；老年冠心病患者PCI術(shù)后使用替格瑞洛45 mg、每日2次安全有效，出血風險降低，心血管事件發(fā)生率未增加。

老年；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；替格瑞洛；血小板聚集；心血管；出血

聯(lián)合應用阿司匹林和P2Y12受體抑制劑雙聯(lián)抗血小板是冠心病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后的標準治療方案［1］。替格瑞洛（ticagrelor）作為一種新型口服的P2Y12受體抑制劑，指南推薦使用的維持治療劑量為90 mg、每日2次［1-3］。目前，老年冠心病患者PCI術(shù)后服用不同劑量替格瑞洛治療的相關(guān)比較研究報道較少，臨床上選擇不同劑量的替格瑞洛是值得探討的問題。因此，本研究旨在探討老年冠心病患者PCI術(shù)后服用不同劑量替格瑞洛抑制血小板聚集的有效性和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2013年12月至2015年 12月于北京大學第一醫(yī)院行PCI治療的老年冠心病患者。入選標準：（1）年齡≥60歲；（2）冠心病行PCI治療；（3）給予阿司匹林和替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板治療。排除標準：（1）同時口服其他抗栓藥物（如氯吡格雷、華法林、達比加群、利伐沙班等治療）；（2）患有嚴重肝疾病或肝功能異常；（3）重度腎功能不全［估算腎小球濾過率eGFR ≤ 30 ml/（min · 1.73m2）］；（4）出血體質(zhì)或凝血功能異常者；（5）顱內(nèi)出血及顱內(nèi)血管異常（如血管瘤、動靜脈畸形）病史；（6）6個月內(nèi)發(fā)生過消化道出血；（7）30 d內(nèi)外科大手術(shù)史；（8）腫瘤病史；（9）病態(tài)竇房結(jié)綜合征、II度或III度房室傳導阻滯且未植入起搏器者。根據(jù)患者服用替格瑞洛劑量情況分為兩組： 替格瑞洛90 mg組（90 mg/次、每日2次）和替格瑞洛45 mg組（45 mg/次、每日2次）。治療劑量的選擇主要由臨床醫(yī)師根據(jù)患者年齡、腎功能、血小板聚集率、冠狀動脈病變、缺血與出血風險等臨床綜合情況自行決定。

1.2 觀察指標

檢測患者服用替格瑞洛時腺苷二磷酸（ADP）誘導的血小板聚集率（ADP-induced platelet aggregation， ADP-Ag），同時也回顧性收集患者既往服用氯吡格雷時以及未服用P2Y12受體抑制劑時的ADP-Ag；監(jiān)測便潛血情況。隨訪12個月，觀察主要不良心血管事件（MACE，包括死亡、心肌梗死、惡性心律失常、再次血運重建、心力衰竭、卒中）、出血事件（包括腦出血、消化道出血、泌尿系出血、咯血、鼻出血、牙齦出血、結(jié)膜出血、皮膚黏膜出血等）及其他不良反應。

1.3 血小板聚集率檢測

分別于清晨空腹服藥前或服藥2 h后取靜脈血3 ml于枸櫞酸鈉抗凝管中。離心制備富含血小板血漿（200 g，10 min）和乏血小板血漿（2000 g，10 min）。使用LBY-NJ4型血小板聚集儀（北京普利生公司）檢測乏血小板血漿和富含血小板血漿中血小板的相對濃度數(shù)值，將富含血小板血漿中加入5 μmol/L ADP，采用光學透射比濁法檢測血小板最大聚集率，在采血后2 h內(nèi)完成檢測。清晨空腹服用替格瑞洛前抽血檢測的ADP-Ag定義為谷值，服用替格瑞洛2 h后抽血檢測的ADP-Ag定義為峰值。

1.4 統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 14.0軟件進行處理。計量資料以均數(shù)±標準差表示，符合正態(tài)分布的計量資料兩組比較使用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料兩組比較使用Wicoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以百分數(shù)表示，兩組比較使用Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床基線資料比較

入選48例患者，均為男性，年齡60～89（72.48±8.05）歲。35例服用替格瑞洛的起始劑量為90 mg、每日2次，其中9例在PCI術(shù)后1～3 d后調(diào)整為45 mg、每日2次治療；13例服用替格瑞洛的起始劑量為45 mg、每日2次。入選患者中72.9%合并高血壓病，39.6%合并2型糖尿病，所有患者均合并血脂異常。所有患者服用阿司匹林100 mg、每日1次及他汀類藥物，91.7%患者服用β阻滯藥，66.7%患者服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（ARB）。血脂和血糖控制均達標。根據(jù)服用替格瑞洛最終劑量替格瑞洛90 mg組26例，替格瑞洛45 mg組22例。替格瑞洛45 mg組平均年齡大于替格瑞洛90 mg組，但差異未達到統(tǒng)計學意義（P=0.059）。兩組患者其他臨床基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05，表1）。

2.2 血小板聚集率情況

2.2.1 兩組患者對ADP-Ag的影響 所有患者服用替格瑞洛治療4.3（3～7）d后均在清晨空腹服藥前抽血檢測ADP-Ag谷值，替格瑞洛90 mg組ADP-Ag平均為（27.88±7.77）%，替格瑞洛45 mg組為（37.87±2.90）%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.039）。

替格瑞洛90 mg組12例檢測服用替格瑞洛2 h后的ADP-Ag峰值，平均為（19.02±9.52）%；替格瑞洛45 mg組有7例檢測服用替格瑞洛2 h后的ADPAg峰值，平均為（27.74±5.09）%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.041）。

2.2.2 替格瑞洛對比氯吡格雷對ADP-Ag的影響 21例患者氯吡格雷75 mg、每日1次轉(zhuǎn)換為替格瑞洛90 mg、每日2次時，轉(zhuǎn)化前后ADP-Ag比較差異有統(tǒng)計學意義［（51.70±5.24）%比（26.87±7.33）%，P=0.027］。15例患者氯吡格雷75 mg、每日1次轉(zhuǎn)換為替格瑞洛45 mg、每日2次時，轉(zhuǎn)化前后ADPAg比較差異有統(tǒng)計學意義［（47.98±5.39）%比（38.29±2.65）%，P=0.034］。

表1 兩組患者臨床基線資料比較

2.2.3 與服用P2Y12受體抑制劑前ADP-Ag水平比較 既往氯吡格雷75 mg、每日1次ADP-Ag［（51.18±5.55）% 比（64.41±3.03）%，P=0.045］，替 格 瑞 洛 45 mg、每日2次［（37.87±2.90）%比（64.41±3.03）%，P=0.028］，替格瑞洛90 mg、每日2次［（27.88±7.77）%比（64.41±3.03）%，P=0.023］均顯著低于既往未服用P2Y12受體抑制劑時，差異均有統(tǒng)計學意義。

替格瑞洛45 mg、每日2次ADP-Ag ［（37.87±2.90）%比（51.18±5.55）%，P=0.035］，替格瑞洛90 mg、每日2 次［（27.88±7.77）% 比（51.18±5.55）%，P=0.030］均顯著低于既往氯吡格雷75 mg、每日1次時，差異均有統(tǒng)計學意義。

替格瑞洛45 mg、每日2次ADP-Ag與替格瑞洛90 mg、每日2次比較［（37.87±2.90）%比（27.88±7.77）%，P=0.039］，差異有統(tǒng)計學意義（圖1）。

2.3 兩組患者冠狀動脈病變情況比較

所有患者均行PCI術(shù)。兩組患者既往PCI術(shù)及置入支架數(shù)、血管病變支數(shù)、支架再狹窄及置入總支架數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05，表2）。

2.4 隨訪情況

所有患者通過門診或住院隨訪12個月，無死亡、心肌梗死、惡性心律失常、卒中、心力衰竭發(fā)生。替格瑞洛90 mg組有3例再發(fā)不穩(wěn)定型心絞痛，復查冠狀動脈造影證實存在支架內(nèi)嚴重狹窄，分別發(fā)生在PCI術(shù)后6個月、8個月和12個月，均再次置入支架行血運重建治療，繼續(xù)隨訪12個月，未再發(fā)生不良心血管事件。

所有患者在隨訪期間，未發(fā)生消化道出血、腦出血，門診或住院復查便常規(guī)，潛血為陰性。替格瑞洛90 mg組4例（15.4%）發(fā)生微小出血，其中1例在PCI術(shù)后5個月刷牙時牙齦出血，自行好轉(zhuǎn)；2例分別在PCI術(shù)后4個月和8個月出現(xiàn)自發(fā)皮膚瘀斑，將替格瑞洛減量至45 mg、每日2次后瘀斑逐漸消失；1例在PCI術(shù)后5個月出現(xiàn)肉眼血尿，尿常規(guī)可見紅細胞滿視野，停用替格瑞洛2 d血尿消失后改為替格瑞洛45 mg、每日2次，未再出現(xiàn)血尿。替格瑞洛45 mg組1例（4.5%）在PCI術(shù)后3個月牙齦出血，自行好轉(zhuǎn)。

3 討論

冠心病患者PCI術(shù)后需要常規(guī)聯(lián)合應用阿司匹林和P2Y12受體抑制劑雙聯(lián)抗血小板治療，在降低主要心血管事件風險的同時出血風險增加，如何平衡出血與血栓事件的風險是臨床治療的難點。由于老年患者肝腎功能衰退、合并疾病和用藥較多，容易出現(xiàn)藥物不良反應。2015年發(fā)表的PEGASUS-TIMI 54研究顯示［4］，對于穩(wěn)定的陳舊性心肌梗死患者，替格瑞洛60 mg、每日2次組在降低主要心血管事件風險上的獲益與替格瑞洛90 mg、每日2次組相似，出血風險更低，提示小劑量替格瑞洛或許帶來更大凈獲益。

圖1 四種情況下對血小板聚集率的影響

表2 兩組患者冠狀動脈病變情況比較

本研究顯示，服用替格瑞洛平均4.3（3～7）d后有效抑制血小板聚集。氯吡格雷75 mg、每日1次轉(zhuǎn)換為替格瑞洛90 mg、每日2次時，轉(zhuǎn)化前后ADP-Ag［（51.70±5.24）% 比（26.87±7.33）%，P=0.027］。 氯吡格雷75 mg、每日1次轉(zhuǎn)換為替格瑞洛45 mg、每日2次時，轉(zhuǎn)化前后 ADP-Ag［ （47.98±5.39）%比（38.29±2.65）%，P=0.034］，差異均有統(tǒng)計學意義。在服用替格瑞洛2 h后的ADP-Ag檢測結(jié)果顯示，替格瑞洛90 mg組ADP-Ag進一步下降至（19.02±9.52）%，替格瑞洛45 mg組進一步下降至（27.74±5.09）%，提示替格瑞洛對血小板聚集的抑制作用起效更快、更強，這與既往的研究結(jié)果一致［5-6］。ONSET/OFFSET研究［7］和PLATO研究均已證實［8］，替格瑞洛90 mg、每日2次抑制血小板聚集強度顯著優(yōu)于氯吡格雷75mg、每日1次。早期的藥效學和藥動學研究也顯示，替格瑞洛50 mg、每日2次對血小板聚集的抑制作用優(yōu)于氯吡格雷75 mg、每日1次［6］。氯吡格雷對血小板聚集的抑制作用受多因素影響，尤其受CYP2C19基因型的影響，而替格瑞洛對血小板聚集的抑制作用不受CYP2C19基因型的影響［9］。本研究顯示，未服用P2Y12受體抑制劑時檢測的ADP-Ag為（64.41±3.03）%，服用P2Y12受體抑制劑后，ADP-Ag顯著下降，但氯吡格雷的下降幅度小于替格瑞洛。替格瑞洛45 mg、每日2次對血小板聚集的抑制作用依然顯著優(yōu)于氯吡格雷75 mg、每日1次，提示阿司匹林和替格瑞洛45 mg、每日2次雙聯(lián)抗血小板治療安全有效。既往研究表明，國人攜帶CYP2C19*2LOF等位基因雜合子的比例高達45%，攜帶CYP2C19*2LOF等位基因純合子的比例為11%，存在較大個體差異［10］，結(jié)合本研究結(jié)果推測國人對替格瑞洛療效的反應性優(yōu)于氯吡格雷。

本研究入選48例老年冠心病患者PCI中12例為支架內(nèi)再狹窄、26例（54.2%）為三支血管或左主干病變的患者，因此選擇替格瑞洛加強抗血小板治療。在PCI術(shù)后的隨訪期間，替格瑞洛45 mg組未出現(xiàn)主要不良心血管事件；替格瑞洛90 mg組3例因發(fā)生支架內(nèi)再狹窄行再次血運重建，均為三支血管病變，既往置入多枚支架 ；冠狀動脈內(nèi)光學相干斷層顯像（OCT）檢查顯示支架內(nèi)再狹窄部位為纖維內(nèi)膜組織增生，未見血栓，提示支架內(nèi)再狹窄與血栓無關(guān)。3例再次置入支架后，繼續(xù)服用替格瑞洛治療，隨訪12個月，未再出現(xiàn)不良心血管事件。替格瑞洛45 mg組和替格瑞洛90 mg組在隨訪期間均未發(fā)生消化道出血和腦出血事件。因此，本研究提示，老年冠心病患者PCI術(shù)后，替格瑞洛45 mg、每日2次療效明確，較替格瑞洛90 mg、每日2次出血事件發(fā)生率更低。

本研究表明，替格瑞洛有效抑制血小板聚集，無論是常規(guī)劑量還是小劑量替格瑞洛抑制血小板聚集的強度均優(yōu)于氯吡格雷。老年冠心病患者PCI術(shù)后使用小劑量替格瑞洛45 mg、每日2次，可有效抑制血小板聚集，預防心血管事件，并減少出血事件。

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Research on different ticagrelor dosage in elderly patients undergoing percutaneous coronary intervention

CHEN Xia-huan，LIU Mei-lin，HUANG Bo，F(xiàn)ENG Xue-ru，LIANG Wen-yi，ZHANG Jing-wei.
Department of Geriatrics，Peking University First Hospital，Beijing 100034，China Corresponding author：LIU Mei-lin，Email：liumeilin@hotmail.com

Objective To investigate ADP-induced platelet aggregation rate（ADP-Ag），safety and efficacy of different ticagrelor dosage in elderly patients undergoing PCI. Methods 48 elderlypatients aged 60 or older were enrolled. After PCI treatment， the patients

antiplatelet therapy with ticagrelor 90 mg（n=26）or 45 mg （n=22）twice daily. ADP-Ag was measured on day 3 to 7 after initial ticagrelor therapy and compared between the two different-dose ticagrelor groups. ADP-Ag ticagrelor treatment was also compared to measurement if patients were previously taking clopidogrel 75 mg daily. Major adverse cardiovascular events （MACE）and bleeding events were recorded in following 12 months. Results Inhibition of ADP-induced platelet aggregation was greater for ticagrelor 90 mg BID versus 45 mg BID（ADP-Ag （27.88±7.77）% vs. （37.87±2.90）%，P＜0.05）. During the follow-up period，no gastrointestinal bleedings，cerebral hemorrhage or thrombus events occurred in all patients. In ticagrelor 90 mg BID group，stent-restenosis occurred in 3 patients and they needed to take revascularization therapy. Minimal bleeding events occurred in 4 patients（15.4%）and 1 patient（4.5%）with ticagrelor 90 mg and 45 mg BID treatment，respectively. The ADP-Ag with clopidogrel 75 mg QD treatment previously was（51.18±5.55）%，and declined to（26.87±7.33）% and（38.29±2.65）% after conversion to ticagrelor 90 mg BID and 45 mg BID treatment，respectively. Conclusions Ticagrelor of 90 mg BID or 45 mg BID both inhibited ADP-induced platelet aggregation better than clopidogrel.Ticagrelor 45 mg BID was not inferior to 90 mg BID in preventing MACE and with less minimal bleeding events in elderly patients undergoing PCI.

Elderly； Percutaneous coronary intervention； Ticagrelor； Platelet aggregation；Cardiovascular； Bleeding

R541.4

10. 3969/j. issn. 1004-8812. 2017. 11. 003

國家重點研發(fā)計劃項目（2016YFC1301300）

100034 北京，北京大學第一醫(yī)院老年內(nèi)科

劉梅林，Email：liumeilin@hotmail.com

2017-05-22）