電感耦合等離子質(zhì)譜法測(cè)定碳酸鑭中14種非稀土元素的含量

江燕 江舸

(四川省食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)院，四川 成都 611731)

電感耦合等離子質(zhì)譜法測(cè)定碳酸鑭中14種非稀土元素的含量

江燕 江舸

(四川省食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)院，四川 成都 611731)

目的：建立高純度碳酸鑭(La2(CO3)3)中鎂、鋁、鈣、釩、鐵、鈷、鎳、銅、砷、硒、鉬、鎘、汞、鉛14種非稀土元素含量測(cè)定方法。方法樣品加適量濃硝酸溶解后，用2%硝酸溶液稀釋后經(jīng)電感耦合等離子體質(zhì)譜儀檢測(cè)，通過(guò)在線內(nèi)標(biāo)的方式消除基體效應(yīng)和漂移。結(jié)果14種元素的方法檢測(cè)限0.0064～0.5313 μg· kg-1，加樣回收率在82.9%～111.3%，RSD小于7%。結(jié)論電感耦合等離子體質(zhì)譜(Inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS)法測(cè)定碳酸鑭中非稀土元素準(zhǔn)確、靈敏度高，可以為碳酸鑭質(zhì)量控制提供技術(shù)保障。

電感耦合等離子體質(zhì)譜；碳酸鑭；非稀土元素

碳酸鑭(Lanthanum carbonate)是一種口服的無(wú)鈣脂磷結(jié)合劑，首先由英國(guó)Shire公司開(kāi)發(fā)，2004年在美國(guó)首次批準(zhǔn)上市，商品名Fosrenol，劑型為咀嚼片。研究顯示碳酸鑭可有效治療高磷血癥，且耐受性好，并對(duì)血清鈣有輕微的降低趨勢(shì)[1-3]，避免了含鈣磷結(jié)合劑引起高鈣血癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)[4]。目前，國(guó)內(nèi)的碳酸鑭咀嚼片為進(jìn)口藥物，還沒(méi)有仿制藥獲得批準(zhǔn)。為了加速碳酸鑭品種的開(kāi)發(fā)，展開(kāi)了對(duì)碳酸鑭質(zhì)量的研究。

碳酸鑭由氧化鑭經(jīng)鹽酸溶解后再經(jīng)反應(yīng)制得，由于氧化鑭中可能含有多種稀土元素和非稀土元素，再加上制備工藝中所接觸的試劑試藥、金屬管道等可能還會(huì)引入某些非稀土金屬元素，藥品原料藥時(shí)應(yīng)對(duì)該類元素進(jìn)行控制。章新泉等[5-8]報(bào)道了氧化鑭中稀土及非稀土元素的測(cè)定方法，碳酸鑭中該兩類元素測(cè)定方法均未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。本文建立了采用ICP-MS法測(cè)定高純度碳酸鑭(La2(CO3)3)原料藥中14種(鎂、鋁、鈣、釩、鐵、鈷、鎳、銅、砷、硒、鉬、鎘、汞、鉛)非稀土元素含量的方法。國(guó)際上對(duì)口服制劑元素雜質(zhì)限量進(jìn)行了限制，本文列出《美國(guó)藥典》 40版及國(guó)際人用藥注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)議(International conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use，ICH)Q3D元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則中規(guī)定的口服制劑元素雜質(zhì)允許的每日最大暴露量(Permitted daily exposure，PDE)參考值[9-10]，見(jiàn)表1。

表1 部分國(guó)家或組織對(duì)口服制劑中元素限量規(guī)定

注：“―”表示未作規(guī)定。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 儀器

Thermo Fisher ICP-MS( ICAP Q)、BP 211D型電子天平(德國(guó) Sartorius公司)。

1.1.2 標(biāo)準(zhǔn)溶液

24種元素混合標(biāo)準(zhǔn)品溶液(SPEXertificate?)批號(hào)：30-031CR，包含Al、As、 B 、Ba、 Be、 Bi、 Ca、 Cd、 Co、 Cr、 Cu 、Fe、 K、 Li 、Mg、Mn、Na、 Ni 、P 、Pb、 Se、Sr、 V 、Zn元素，各元素濃度均為1000 μg·ml-1；Mo標(biāo)準(zhǔn)單標(biāo)元素(SPEXertificate?)批號(hào)：212035101濃度：1000 μg·ml-1；Hg單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液(Merck，批號(hào)：HC105994，濃度：1000 μg·ml-1)；Re、Ge、In、Sc、Rh單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液(國(guó)家金屬及電子材料分析測(cè)試中心，濃度：1000 μg·ml-1，批號(hào)：10960，09010033，08090458，08051375，11542，106520)； Bi單元標(biāo)準(zhǔn)溶液(國(guó)家鋼鐵材料測(cè)試中心，批號(hào)：08051375，濃度：1000 μg·ml-1)。

1.1.3 試劑

超純水、濃硝酸(CNW公司，電子純)。

1.1.4 樣品

碳酸鑭(La2(CO3)3)原料藥(企業(yè)提供，批號(hào)： 160501、160601、160602、160603)。

1.2 方法

1.2.1 ICP-MS工作參數(shù)

以高純氦氣作為碰撞氣，采用KED碰撞模式，用10 μg·L-1調(diào)諧也調(diào)至儀器最佳狀態(tài)。同心霧化器；等離子體功率1550 W；冷卻氣流量14 L·min-1；霧化器流量1.0 L·min-1；輔助氣流量0.8 L·min-1；采樣深度5 mm；碰撞池聚焦電壓-9 V；提取電壓-88 V；動(dòng)能歧視 -3。分析模式為全定量；在線內(nèi)標(biāo)加入。

1.2.2 標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備

精密量取各元素標(biāo)準(zhǔn)溶液(1000 μg·ml-1)適量，用2%硝酸溶液分別稀釋Mg、Al、Ca、V、Fe、Co、Ni、Cu、As、Se、Mo、Cd、Pb元素濃度為0.1、0.5、1、5、10、20、50 ng·L-1,Hg 元素0.1、0.2、0.5、1、2 ng·L-1的標(biāo)準(zhǔn)溶液。同法制備空白溶液。

1.2.3 內(nèi)標(biāo)溶液的的制備

精密量取In、Ge、Re、Sc、Rh、Bi標(biāo)準(zhǔn)溶液(1000 μg·ml-1)適量，加2%硝酸制成濃度均為50 ng·L-1的溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液。

1.2.4 供試品溶液的制備

取本品約0.1 g，精密稱定，置25 ml量瓶中，加0.5 ml濃硝酸使溶解，加超純水稀釋至刻度，搖勻，精密量取2 ml，置10 ml量瓶中，加2%硝酸稀釋至刻度，搖勻，即得。同法制備空白溶液。

1.2.5 線性與范圍

在儀器優(yōu)化的條件下，采用蠕動(dòng)泵進(jìn)樣，通過(guò)在線加入內(nèi)標(biāo)方式，測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)空白溶液和系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，以響應(yīng)對(duì)濃度繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，結(jié)果表明，各元素曲線線性良好，見(jiàn)表2。

表2 線性與范圍結(jié)果

1.2.6 精密度試驗(yàn)

取適宜濃度的標(biāo)準(zhǔn)混合對(duì)照品溶液，蠕動(dòng)泵連續(xù)進(jìn)樣6次，以響應(yīng)值(Counts per second，CPS)計(jì)算各元素的精密度(Relative standard deviation，RSD)為5.10%(鎂)、4.56%(鋁)、7.17%(鈣)、3.60%(釩)、3.43%(鐵)、1.14%(鈷)、4.14%(鎳)、2.15%(銅)、4.98%(砷)、3.28%(硒)、1.26%(鉬)、5.21%(鎘)、2.23%(汞)、3.19%(鉛)。結(jié)果表明各元素精密度良好。

1.2.7 重復(fù)性度試驗(yàn)

取樣品(批號(hào)：160501)，照“1.2.4”項(xiàng)下制備供試品溶液，平行制備5份。照“1.2.1”項(xiàng)下條件測(cè)定，計(jì)算重復(fù)性結(jié)果RSD為6.05%(鎂)、5.02%(鋁)、5.48%(鈣)、7.74%(鐵)、4.14%(銅)、6.52%(鉛)。由于樣品中釩、鈷、砷、硒、鉬、鎳、鎘、汞濃度小于對(duì)應(yīng)標(biāo)線的最低點(diǎn)濃度，結(jié)果均報(bào)告為小于該最低點(diǎn)濃度對(duì)應(yīng)的含量值。

1.2.8 方法檢測(cè)限與定量限

取供試品空白溶液，蠕動(dòng)泵連續(xù)進(jìn)樣20次，取3倍和10倍測(cè)量響應(yīng)值的平均偏差除以標(biāo)準(zhǔn)曲線斜率，即得儀器檢測(cè)限和定量限。擬定方法中，取樣量為0.1 g，稀釋倍數(shù)為125倍，故方法檢測(cè)限見(jiàn)表3。

1.2.9 加標(biāo)回收試驗(yàn)

取樣品(批號(hào)：160501)約0.1 g，共計(jì)36份，精密稱定，其中27份精密加入適量1000 ng· L-1、100 ng·L-1上述13種元素的混合標(biāo)準(zhǔn)溶液，另外9份精密加入適量50 ng·L-1Hg 標(biāo)準(zhǔn)溶液，照“1.2.4 ”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，分別制成加標(biāo)量為0.1、0.5、1.0、1.5、2.0、5.0、10.0、15.0 、20.0 ng·L-1的共計(jì)9個(gè)濃度的加標(biāo)回收溶液(各元素選取其中三個(gè)合適的濃度點(diǎn))，每個(gè)濃度各3份。泵入等離子質(zhì)譜儀，計(jì)算回收率，結(jié)果見(jiàn)表4。結(jié)果表明，回收率范圍在82.9% ～ 111.3%，RSD小于7%。

表3 方法檢測(cè)限與定量限(μg· kg-1)

表4 回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=9)

2 結(jié)果

取批號(hào)分別為160601、160602、160603的樣品，照“1.2.4”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，對(duì)碳酸鑭中14種元素進(jìn)行測(cè)定，測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 碳酸鑭中14種元素測(cè)定結(jié)果(mg· kg-1)

3 討論

Hg元素易吸附且不穩(wěn)定，因此采用兩個(gè)系統(tǒng)對(duì)14種元素進(jìn)行測(cè)定。Mg、Al、Ca、V、Fe、Co、Ni、Cu、As、Se、Mo、Cd、Pb 13個(gè)元素作為“系統(tǒng)一”同時(shí)測(cè)定，Hg元素作為“系統(tǒng)二”單獨(dú)測(cè)定。

為避免玻璃器皿中金屬離子遷移的干擾，試驗(yàn)中除Hg元素測(cè)定外的所用器皿均為塑料制品(聚丙烯材質(zhì))。Hg元素易吸附在塑料制品上，Hg元素測(cè)定使用玻璃器皿。

樣品前處理的消解方式對(duì)于ICP-MS元素測(cè)定法至關(guān)重要。消解方式有多種：敞口容器消解法、密閉容器消解法和微波消解法。本品為碳酸鑭，小分子化合物，在水中不溶，在酸中溶解。前處理時(shí)，先加入少量的濃硝酸，短時(shí)超聲，即可使其迅速溶解，然后再用超純水或稀硝酸溶液稀釋至所需濃度直接進(jìn)樣。此為敞口容器消解法，簡(jiǎn)單易行，消耗試劑少，適用于該品種。

碳酸鑭中的鑭元素含量高，進(jìn)入ICP-MS后，會(huì)產(chǎn)生基體效應(yīng)，對(duì)待測(cè)元素信號(hào)產(chǎn)生不同程度的抑制或增強(qiáng)。本方法在建立過(guò)程中進(jìn)行了樣品濃度的考察，比較了稀釋倍數(shù)25～250倍的差異，考慮在滿足檢測(cè)靈敏度的同時(shí)，使碳酸鑭濃度降到最低。最后確定稀釋倍數(shù)為125倍。

本方法采用ICP-MS 測(cè)定碳酸鑭中的鎂、鋁、鈣、釩、鐵、鈷、鎳、銅、砷、硒、鉬、鎘、汞、鉛14 種元素的含量，操作簡(jiǎn)單、快速、高效、準(zhǔn)確度、靈敏度高，結(jié)果可靠，為碳酸鑭非稀土元素的檢測(cè)提供了技術(shù)支持，同時(shí)也為其他含稀土元素的化合物中金屬離子的測(cè)定提供了方法參考。

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Determinationoffourteennon-REEselementsinhighpurelanthanumcarbonatebyICP-MS

Jiang Yan, Jiang Ge

(Sichuan Institute for Food and Drug Control, Sichuan Chengdu 611731)

Objective： To develop a method for the determination of 14 Non-REEs elements such as Mg, Al, Ca, V, Fe, Co, Ni, Cu, As, Se, Mo, Cd, Hg and Pb in high pure lanthanum carbonate by ICP-MS.MethodsAfter resolved by concentrated nitric acid and diluted by 2%nitric acid solution, the samples were analyzed directly by inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS) with the online internal standard to reduce the interference of matrix elements and signal drifting.ResultsThe detection limits of the method were ranged from 0.0064 to 0.5313 μg· kg-1． The average recoveries were within the range of 82.9%-111.3% and RSDs were all less than 7%.ConclusionThe method is accurate and highly sensitive, which can provide technical support for the quality control of Lanthanum carbonate.

Inductively coupled plasma mass spectrometer; Lanthanum carbonate; Non-REEs elements

江燕，女，主管藥師，主要從事藥品質(zhì)量控制工作，Email：623828337@qq.com。

2017-6-30)