35例局限期原發(fā)食管小細胞癌的治療療效與預后分析

郭群煌++++++侯如蓉++++++酈守國+++++張英軍+++++徐輝+++++郭瑞祥

[摘要] 目的 分析局限期食管小細胞癌的治療療效及預后。 方法 回顧性分析2009年1月1日～2016年6月30日期間收治的局限期食管小細胞癌， 生存率分析采用 Kaplan-Meier 方法，組間生存率比較用Log-Rank 檢驗，預后因素采用 Cox 回歸分析。結果 全組中位生存時間為27.74個月，1年、2年、3年及5年生存率分別為74.28%（26/35）、48.57%（17/35）、28.57%（10/35）及8.57%（3/35）。單因素分析顯示，淋巴結陰性者中位存活時間明顯高于淋巴結陽性者（36個月vs 20個月，P=0.012）；多因素分析顯示，淋巴結轉移是獨立的不良預后因素。結論 淋巴結陽性是局限期食管小細胞癌的獨立預后因素，手術聯合化療、手術聯合放化療以及放化療三種治療模式療效無明顯差別。

[關鍵詞] 食管腫瘤；小細胞癌；治療；預后

[中圖分類號] R735.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）31-0068-04

[Abstract] Objective To analyze the therapeutic effect and prognosis of esophageal small cell carcinoma at limited stage. Methods The patients with esophageal small cell carcinoma who were admitted to our hospital from January 1， 2009 to June 30， 2016 were retrospectively analyzed. Kaplan-Meier method was used for survival analysis. Log-Rank test was used for the comparison of survival rate between the two groups. Cox regression analysis was used for prognostic factors. Results The median survival was 27.74 months， 1 year， 2 years， 3 years and 5 years respectively in all groups， and the survival rates were 74.28% （26/35）， 48.57% （17/35）， 28.57% （10/35） and 8.57% （3/35） respectively. Univariate analysis showed that the median survival time of lymph node negative patients was significantly higher than that in lymph node positive patients （36 months vs 20 months， P=0.012）； multivariate analysis showed that lymph node metastasis was independent poor prognostic factors. Conclusion Positive lymph node is an independent prognostic factor for esophageal small cell carcinoma at limited stage. The efficacy of the three treatment methods of surgery combined with chemotherapy， surgery combined with radiotherapy and chemotherapy and chemotherapy combined with radiotherapy have no significant difference.

[Key words] Esophageal tumor； Small cell cancer； Treatment； Prognosis

原發(fā)性食管小細胞癌（primary esophageal small cell carcinoma，PESC）是一種較為罕見的食管惡性腫瘤，國內報道發(fā)病率占同期食管惡性腫瘤的0.05%～2.40%[1]，雖然已有較多關于PESC的研究報道，但因該病發(fā)病率低，多為小樣本回顧性分析，不同治療模式報道療效不一，至今尚無標準的治療方案。本文收集了35例局限期原發(fā)食管小細胞癌，對其生存率及影響因素進行回顧性分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2009年1月1日～2016年6月30日期間收治的食管癌3210例，每例患者均經胃鏡或術后病理證實，共篩選出原發(fā)性食管小細胞癌64例，占同期收治食管癌1.99%，其中局限期35例。局限期原發(fā)食管小細胞癌35例中，男29例，女6例，男女比例4.83∶1，年齡43～72歲，平均（58.74±7.29）歲，病變位于上段10例，中段13例，下段12例，病變長度2.7～6.9 cm，平均（4.76±0.94）cm。

1.2 相關檢查及分期標準

所有患者治療前均接受詳細的病史詢問、體格檢查以及胃鏡活檢、食管造影、胸部CT、腹部CT或B超等影像學檢查，35例患者中，除外一例術前胃鏡活檢為鱗癌，術后病理為小細胞癌，其余34例胃鏡活檢或手術病理均提示小細胞癌。參考小細胞肺癌（Veterans Administration Lung Cancer Study Group，VALSG）分期標準[2]，局限期（limited disease，LD）是指腫瘤局限于食管及食管周圍組織，有或無淋巴結轉移T1-4N0-1M0）；廣泛期（extensive disease，ED）是指腫瘤超過局限期范圍，出現肝、肺、骨等遠處轉移和（或）非區(qū)域淋巴結轉移。endprint

1.3 治療方法

35例原發(fā)局限期食管一經診斷即開始治療，手術聯合化療22例（手術+化療15例，化療+手術4例，化療+手術+化療3例），放療聯合化療9例（其中8例為放療+化療，1例為化療+同期放化療），手術+放療+化療4例。29例接受手術治療，其中24例行頸胸腹三野根治術，5例行胸腹二野根治術。13例接受放療，1例采用二維放療，其余12例均采用三維適形調強放療，9例非手術患者放療劑量5600～6150 cGy，4例術后放療劑量均為5000 cGy。35例患者初始治療時均接受全身化療，初始治療時及復發(fā)轉移后所用的化療藥物包括依托泊苷、伊立替康、紫杉類、順鉑、奈達鉑、卡鉑等，以“依托泊苷+順鉑”方案最常見（80%），化療周期數為1～7個周期（中位周期數為3個）。

1.4 隨訪

采用電話詢問以及查詢住院病歷的方法獲取生存信息及復發(fā)轉移資料，隨訪截止至2017年6月30日，中位隨訪時間30.2個月，全組病例均完成隨訪，28例死亡，7例存活，觀察終點為生存期，死亡病例生存期定義為患者診斷至死亡時間，存活病例生存期定義為患者診斷時至隨訪截止時間。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件進行分析，應用生存分析中的壽命表繪制生存曲線并計算中位生存時間及1、2、3、5年生存率，應用Kaplan-Meier分析中的Log-rank檢驗比較各組間的生存差異，Cox回歸模型進行多因素分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 總體生存及影響因素分析

全組病例中位總生存時間27.74個月（8～72個月），1年、2年、3年及5年生存率分別為74.28%（26/35）、48.57%（17/35）、28.57%（10/35）及8.57%（3/35）（圖1）。單因素分析顯示，淋巴結陰性者中位存活時間明顯高于淋巴結陽性者[36個月（95%CI 24.31～47.69個月）vs 20個月（95%CI 15.83～24.18個月），P=0.012]（表1、圖2），提示淋巴結是否轉移顯著影響患者的中位生存時間；而年齡、性別、病變部位、腫瘤長度以及治療模式均與中位生存時間無關（P均>0.05）（表1），進一步對3種聯合治療模式進行兩兩比較，發(fā)現中位生存時間均無明顯差異（P均>0.05）。COX模型多因素分析顯示，淋巴結陽性是獨立的預后危險因素（表2）。

2.2 復發(fā)轉移情況

35例患者中共有26例（74.28%）出現局部區(qū)域淋巴結復發(fā)及遠處轉移，其中1年內復發(fā)13例（37.14%），2年內復發(fā)6例（17.14%），3年內復發(fā)7例（20.00%）。出現遠處血行轉移18例（51.43%），依次為肺、肝、骨、腦，出現瘤床、吻合口以及縱膈、腹膜后淋巴結區(qū)復發(fā)11例（31.43%），其中瘤床復發(fā)1例，吻合口復發(fā)1例。

3 討論

食管癌是我國常見的惡性腫瘤之一，病理類型以鱗癌、腺癌為主，小細胞癌的比例極少，國內病例數較多的文獻報道其發(fā)病率占同期食管惡性腫瘤0.2%，發(fā)生率呈增長趨勢[2]，本研究約占1.99%，與文獻報道相符。系統(tǒng)評價顯示局限期相對廣泛期患者有較長的中位生存時間（16個月vs10個月），1、2、3、5年生存率分別為62.75%、32.03%、18.30%、10.46%[3]，其他文獻報道中位總生存在17.4～29個月[4-8]，本研究全組中位總生存27.74個月，1年、2年、3年及5年生存率分別為74.28%、48.57%、28.57%及8.57%，略高于文獻報道，可能與本研究所有病例均采用聯合治療模式有關。多數文獻[5、7、9～12]報道食管小細胞癌的預后與治療模式、淋巴結轉移、分期、術后是否化療以及消化道病史相關，單一治療模式、淋巴結陽性、T分期晚或廣泛期以及未接受化療者預后均較差，而性別、年齡、腫瘤部位與預后無關。本組病例淋巴結陽性者中位生存明顯低于陰性者，提示淋巴結陽性是局限期食管小細胞癌的不良預后因素。

PESC早期即可發(fā)生淋巴結及血行轉移，焦文鵬等[13]報道98例局限期食管小細胞癌48例發(fā)生淋巴結轉移，轉移率高達46.9%，且轉移部位多、范圍廣。本組患者35例，2年內出現復發(fā)轉移19例，復發(fā)轉移率高達54.28%，所有復發(fā)轉移病例中，遠處轉移占51.43%，提示該病即使是局限期，也應作為全身性疾病來對待。

治療上，由于該病罕見，缺乏大樣本的前瞻性隨機研究，目前尚無標準的治療方案。多數文獻認為，聯合治療模式療效明顯優(yōu)于單一治療手段，全身化療具有重要地位。張百華等[9]報道109例食管小細胞癌的外科治療療效，術后化療組中位生存時間明顯長于未化療組（17.0個月vs7.0個月，P=0.005）。王軍等[14]探討了121例局限期食管小細胞癌不同治療模式下的療效及預后因素，結果顯示手術+化療、手術+放化療總生存優(yōu)于單純手術組（P=0.002、0.028），而手術+化療與放療+化療相比，1年、3年生存率無明顯差別（88% vs 83%，44% vs 50%，P=0.969），多因素分析顯示化療與否是影響生存因素，提示對于局限期食管小細胞癌，單純手術治療療效差，在全身化療的基礎上手術治療對比放療并不能降低局控和改善預后。蘇洪新等[3]系統(tǒng)評價結果也顯示綜合治療相對于單純手術或單純化療，均能改善生存，但是3種綜合治療模式（手術+放療，手術+化療，手術+放療+化療）總生存無明顯差異。本組病例全部采用了聯合治療，且所有患者均接受了全身化療，各聯合治療模式（手術+化療、放療+化療、手術+放化療）之間的中位總生存無明顯差別，與文獻報道一致。關于放療與化療如何聯合，有文獻報道同步放化療療效優(yōu)于序貫放化療[15]，本組病例9例為放療聯合化療，因病例數受限，無法進行同步放化療與序貫放化療療效對比，但其中1例行同步放化療，放療劑量6150 cGy，至隨訪截止已存活6年，為本組病例中存活最長者。endprint

局限期PESC全身化療多參考小細胞肺癌方案，臨床上多采用含鉑方案，最常用的為順鉑+依托泊苷，也可見鉑類聯合紫杉類、伊立替康、長春瑞賓、氟尿嘧啶等。

綜上所述，食管小細胞癌是一類罕見的惡性腫瘤，早期易出現淋巴結及遠處轉移，生存期短，預后差，即使是局限期，全身化療也具有重要的治療地位，在全身治療的基礎上聯合局部治療（手術或放療）能進一步提高治療療效，而手術聯合化療對比放化療并不能改善預后。本文為回顧性分析，且均為聯合治療，存在一些偏倚，期待前瞻性的隨機對照研究，以更好地指導臨床。

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（收稿日期：2017-08-11）endprint