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    2-芳?;胚峄衔锏暮铣裳芯窟M(jìn)展

    2017-12-19 06:11:47曹慶威翁意意
    浙江化工 2017年11期
    關(guān)鍵詞:苯乙酮?;?/a>苯胺

    曹慶威,翁意意

    (浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院 長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心,浙江 杭州 310014)

    2-芳?;胚峄衔锏暮铣裳芯窟M(jìn)展

    曹慶威,翁意意*

    (浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院 長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心,浙江 杭州 310014)

    2-芳?;胚峄衔镒鳛橹匾倪胚嵫苌?,對于多種腫瘤細(xì)胞具有良好的抑制活性,綜述了2-芳?;胚峄衔锏闹匾铣煞椒?。

    2-芳?;胚?;合成;綜述

    0 前言

    吲哚及其衍生物在醫(yī)藥、農(nóng)藥等各方面有著廣泛應(yīng)用,而2-芳?;胚峄衔颷1-3]作為吲哚重要衍生物,對于腫瘤細(xì)胞有良好的抑制作用。化學(xué)家通過改變底物和催化體系,不斷開發(fā)出更加高效、安全、新穎的合成路線。其中主要有以下五種合成方法。

    1 有機(jī)鋰試劑參與的酰基化反應(yīng)

    2-芳?;〈胚嵩缙诜椒ㄓ蠯atritsky法等[4](scheme 1)。1985 年,其以吲哚作為底物,利用正丁基鋰試劑進(jìn)攻吲哚1位和2位氫原子,二氧化碳保護(hù),再與叔丁基鋰配合,加入苯甲酰氯經(jīng)歷親電加成再消除過程,最終形成2-苯甲酰吲哚。

    Scheme 1

    2 α-取代的苯乙酮參與的反應(yīng)

    苯胺及其衍生物與α-取代的苯乙酮反應(yīng)是一種合成2-芳酰基吲哚化合物的重要方法。主要有以下三種取代的苯乙酮參與反應(yīng):α-溴代苯乙酮、硫葉立德以及α-偶氮苯乙酮。

    Zhao等[5]在 2011 年以 N-(2-甲酰苯基)三氟甲磺酰胺類化合物和α-溴代苯乙酮為底物,聚乙二醇(PEG-400)為溶劑,K2CO3作用下得到 2-芳?;胚幔⊿cheme 2)。該方法有以下優(yōu)勢:非過渡金屬催化,原料和溶劑簡便易得,底物適用范圍廣,收率良好。

    Scheme 2

    Vivekanand等[6]在2015年利用鄰氨基苯甲亞胺衍生物同α-溴代苯乙酮在強堿的作用下得到目標(biāo)產(chǎn)物(Scheme 3)。該反應(yīng)具有較好的底物適用性,溴取代的苯胺化合物在該體系下仍能反應(yīng),不受K2CO3的影響,同時能得到強吸電子基團(tuán)的2-芳?;胚峄衔?。

    Scheme 3

    Yang等[7]在2012年利用硫葉立德和鄰苯甲磺酰胺芐基氯化合物在Cs2CO3,二甲苯為溶劑作用下合成2-芳?;胚岙a(chǎn)物(Scheme 4)。該反應(yīng)能在室溫下進(jìn)行,對于芳香環(huán)的底物適用性好,同時能用于合成脂肪?;〈倪胚犷惢衔?。

    Scheme 4

    2013年,Reddy等[8]利用α-偶氮苯乙酮和鄰氨基苯乙酮類化合物在催化劑 Cu(OTf)2(10 mol%)作用下,高效地合成2,3-二取代的吲哚類化合物(Scheme 5)。這類反應(yīng)中,α-取代苯乙酮化合物容易合成,對于合成2-芳?;胚峄衔镉兄匾囊饬x。

    3 鄰硝基苯乙烯衍生物參與的反應(yīng)

    Akazome等[9]在1993年利用鄰硝基查爾酮和CO 在 PdCl2(PPh3)2(10 mol%),SnCl2(1.0 equiv)作用下合成2-芳?;胚峄衔铮⊿cheme 6)。反應(yīng)收率中等,會有產(chǎn)生苯并吡啶副產(chǎn)物。1996年,Cenini課題組[10]在Motohiro的基礎(chǔ)上開發(fā)新的催化劑,利用 Pd(TMB)2/TMPhen(2,4,6-三甲基苯甲酸鈀/3,4,7,8-四甲基-1,10-菲啰啉)催化體系,得到一系列的2-芳?;胚峄衔铮章?0%~98%,有效地避免了苯并吡啶副產(chǎn)物的形成。

    Okuro等[11]在2011年利用其開發(fā)的空氣下穩(wěn)定的 Rh 催化劑([Rh(CO)2(Me2NCH2CH2NMe2)]+[RhCl2(CO)2]-)合成吲哚化合物,在底物拓展中,鄰硝基查爾酮能高效生成2-苯甲?;胚幔章?2%。

    Arthuis等[12]在 2009 年報道了 2-(2,2-二溴乙烯基)苯胺,芳基硼酸和一氧化碳在 Pd(PPh3)4,K2CO3作用下的多米諾反應(yīng),一鍋法直接得到2-芳?;胚峄衔铮⊿cheme 7)。在底物拓展中發(fā)現(xiàn),苯胺上的取代基團(tuán)對反應(yīng)影響不明顯,當(dāng)苯胺底物有多取代基時,提高溫度便能獲得良好的收率;硼酸底物適用性好,雜環(huán)取代的硼酸同樣能順利反應(yīng),但是當(dāng)苯硼酸鄰位都被甲基取代時,反應(yīng)不能進(jìn)行。

    鄰硝基查爾酮以及鄰乙烯基苯胺化合物在反應(yīng)中需要較高壓力的CO氣體參與,CO具有較大的毒性,存在一定安全風(fēng)險。Yang等[13]主要研究鄰硝基苯乙烯化合物在 B2pin2(2 equiv),Na2CO3(2.5 equiv)下分子內(nèi)環(huán)合形成吲哚衍生物,其中鄰硝基查爾酮在該條件下順利生成2-苯甲酰基吲哚(Scheme 8)。收率良好。該反應(yīng)無需CO參與反應(yīng),降低危險性。

    Scheme 8

    4 過渡金屬催化的C-H活化反應(yīng)

    過去的幾十年間,過渡金屬的C-H官能團(tuán)化反應(yīng)得到巨大的發(fā)展。Zhou等[14]首次報道了Rh催化的吲哚衍生物的?;磻?yīng)。該反應(yīng)以N,N-二甲胺甲?;Wo(hù)的吲哚化合物與Rh金屬絡(luò)合,活化吲哚2-位的氫原子,苯甲醛作為酰基來源,生成2-芳?;胚峄衔铮⊿cheme 9)。在對醛底物篩選時,芳香醛和脂肪醛均能獲得產(chǎn)物,吸電子基取代的芳香醛收率相對較低,鄰位取代的苯甲醛由于空間位阻的影響收率降低。當(dāng)吲哚環(huán)3位有甲基取代影響收率,只有47%??傮w來說,Rh催化的鄰位酰基化反應(yīng)有良好的收率,底物適用性好。

    Scheme 9

    Zhang等[15]在2015年開發(fā)新的導(dǎo)向基團(tuán),以吡啶基保護(hù)的吲哚作為底物,開發(fā)Pd(OAc)2(5 mol%),TBHP作為新的催化體系,對吲哚的2-位進(jìn)行苯甲?;磻?yīng)(Scheme 10),有著中等到良好的反應(yīng)收率,對底物適用性也較強。

    Scheme 10

    5 碘單質(zhì)催化反應(yīng)

    2013 年,Gao 等[16]利用 3-(2-(N-對甲苯磺酰胺)苯基)酮類化合物,在I2/K2CO3作用下得到2-芳酰吲哚類化合物(Scheme 11),反應(yīng)收率好,底物適用范圍廣,條件溫和。在對氨基的保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行變換時,可以選擇性地得到2-?;胚岷?-?;胚徇衔铩.?dāng)保護(hù)基團(tuán)為磺?;鶗r,得到吲哚產(chǎn)物;而當(dāng)保護(hù)基團(tuán)為叔丁氧羰基時,則為吲哚啉化合物。但是其底物合成過程復(fù)雜,需要四步反應(yīng)。

    Scheme 11

    Addada等[17]報道了利用鄰氨基苯乙酮類化合物和苯乙炔類化合物反應(yīng)得到2-芳酰基取代的吲哚類化合物(Scheme 12。雖然該反應(yīng)能得到中等到良好的反應(yīng)收率,但該反應(yīng)的產(chǎn)物3-位有甲基取代,不能得到2-位單取代的吲哚化合物。

    Scheme 12

    6 小結(jié)

    綜上所述,化學(xué)家過去幾十年里致力于開發(fā)合成2-芳?;胚岬男路椒ǎ⑷〉弥卮蟮倪M(jìn)展。早期合成2-芳?;胚峄衔锏姆椒ㄐ枰獓?yán)苛的反應(yīng)條件,操作復(fù)雜,需要有毒氣體的參與。通過底物和催化體系改變,反應(yīng)趨于安全,具有良好的收率和選擇性,并且底物適用范圍廣。2-芳?;胚峄衔镒鳛橹匾倪胚嵫苌?,具有良好的生物活性,因而開發(fā)更加高效、溫和、環(huán)境友好的合成方法具有重要的意義,我們也將著力于2-芳?;胚嵝潞铣煞椒ǖ难芯?。

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    The Synthesis Development of 2-Aroylindole Compounds

    CAO Qing-wei,WENG Yi-yi*
    (Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals, College of Pharmaceutical Science, Zhejiang University of Technology, Hangzhou , Zhejiang 310014,China)

    2-Aroylindoles are important indole derivatives possessing good antitumor cytotoxic activity in many human cancer cells.This article summarized important synthetic methods for 2-aroylindoles.

    2-aroylindoles;chemical synthesis;review

    1006-4184(2017)11-0008-04

    2017-03-22

    曹慶威(1992-),男,碩士研究生,主要從事藥物及中間體的合成。E-mail:bawocqw@163.com。

    * 通訊作者:翁意意,E-mail:wengyoyo@163.com。

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