都梁軟膠囊聯(lián)合佐米曲普坦治療偏頭痛的臨床研究

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都梁軟膠囊聯(lián)合佐米曲普坦治療偏頭痛的臨床研究

秦曉寅，張曉丹，黃珂珂

目的探討偏頭痛應(yīng)用都梁軟膠囊聯(lián)合佐米曲普坦治療的臨床效果及對病人腦部血流動(dòng)力學(xué)和血清內(nèi)皮素(ET)-1、一氧化氮(NO)、5-羥色胺(5-HT)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)水平的影響。方法選取我院2015年2月—2017年2月收治的120例偏頭痛病人，采取隨機(jī)數(shù)字表法均分為兩組，每組60例。對照組予以佐米曲普坦治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用都梁軟膠囊治療。比較兩組臨床療效，觀察兩組治療前后腦血流動(dòng)力學(xué)及血清指標(biāo)變化，不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果治療4周后，觀察組總有效率達(dá)91.7%，較對照組明顯升高(75.0%，P<0.05)。與對照組比較，觀察組治療4周后大腦基底動(dòng)脈(BA)和中動(dòng)脈(MCA)平均血流速度均顯著降低(P<0.01)。與治療前相比，兩組治療4周后血清ET-1、CGRP水平均顯著降低(P<0.01)，NO、5-HT水平均顯著升高(P<0.01)，且觀察組改善程度較對照組更顯著(P<0.01)。觀察組不良反應(yīng)率為8.3%，與對照組(13.3%)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論都梁軟膠囊聯(lián)合佐米曲普坦治療偏頭痛能有效緩解病人癥狀/體征，改善腦部血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，可能與其顯著調(diào)節(jié)病人血清中ET-1、NO、5-HT、CGRP水平有關(guān)。

偏頭痛；都梁軟膠囊；佐米曲普坦；血流動(dòng)力學(xué)；5-羥色胺；降鈣素基因相關(guān)肽

偏頭痛屬臨床常見原發(fā)性頭痛，多起病于兒童和青春期，其病情以單側(cè)或雙側(cè)搏動(dòng)樣頭痛、反復(fù)發(fā)作、多發(fā)生于偏側(cè)頭部為主要特征，并伴有惡心、嘔吐、畏光畏聲等自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂癥狀[1]。該病不僅直接影響病人睡眠和生活，還可引發(fā)后循環(huán)無癥狀性腦梗死、認(rèn)知功能下降等損害。當(dāng)前臨床針對偏頭痛尚無特效療法，主要通過規(guī)范治療和預(yù)防以控制頭痛發(fā)作頻率和程度，提高生活質(zhì)量[2]。佐米曲普坦是當(dāng)前臨床預(yù)防性治療偏頭痛的首選藥物，可透過血腦屏障，對顱內(nèi)血管產(chǎn)生收縮作用[3]。都梁軟膠囊屬中成藥，主要由白芷、川芎組成，具有通絡(luò)止痛、祛風(fēng)散寒之功效，主治由瘀血阻絡(luò)、肝陽上亢所致的頭痛[4]。

研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛的發(fā)生發(fā)展與血管活性因子異常釋放于腦血管中有關(guān)[5]。既往研究顯示[6]，內(nèi)皮素(endothelin，ET)-1、神經(jīng)肽神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)與偏頭痛病理過程密切相關(guān)。一氧化氮(NO)是一種內(nèi)皮源性血管舒張因子，具有擴(kuò)張血管作用。降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)是調(diào)節(jié)心血管活動(dòng)的重要神經(jīng)肽，具有強(qiáng)效擴(kuò)血管作用，兩者均參與了偏頭痛的病理生理過程[7]。本研究以我院2015年2月—2017年2月收治的偏頭痛病人為研究對象，探討偏頭痛應(yīng)用都梁軟膠囊聯(lián)合佐米曲普坦治療的臨床效果及對病人腦血流動(dòng)力學(xué)和血清ET-1、NO、5-HT、CGRP水平的影響，旨在為偏頭痛治療提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) ①符合《國際頭痛疾患分類》(第3版)偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，并經(jīng)臨床表現(xiàn)、神經(jīng)系統(tǒng)檢查和家族史等輔助手段綜合判斷確診；②年齡18歲～65歲；③病程≥6個(gè)月，入組時(shí)均處于偏頭痛發(fā)作期；④入選前3個(gè)月發(fā)作頻率為(2～6)次/月；⑤疼痛強(qiáng)度為中、重度[8]；⑥自愿受試，簽署知情同意書；⑦頭部及頸椎經(jīng)MRI或CT檢查顯示正常；⑧能遵醫(yī)囑服藥、接受定期隨訪，依從性高。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①患有叢集性頭痛、痛性眼肌麻痹、癥狀性偏頭痛、緊張型頭痛等病人；②過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯渴褂盟幬镞^敏者；③合并精神疾患及嚴(yán)重造血系統(tǒng)、肝、腎、心腦血管系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者；④有藥物或酒精濫用史者；⑤哺乳或妊娠期婦女；⑥頭痛癥狀因腦梗死、腦外傷、腦出血、頸椎病、高血壓等其他疾病引發(fā)者；⑦入組前3個(gè)月內(nèi)有5-HT受體阻斷劑、止痛劑、血管擴(kuò)張劑、β受體阻斷劑、抗抑郁藥或鈣通道阻滯劑等相關(guān)藥物服用史者；⑧依從性差，資料不全，無法配合治療方案者。

1.3 臨床資料 選取我院2015年2月—2017年2月收治的120例偏頭痛病人，采取隨機(jī)數(shù)字表法均分為兩組。觀察組60例，男25例，女35例；年齡(39.9±8.4)歲；病程(3.8±1.6)年；發(fā)作頻率(4.5±1.3)次/月；疼痛強(qiáng)度：中度32例，重度28例；偏頭痛分型：無先兆性46例，先兆性14例。對照組60例，男23例，女37例；年齡(40.2±8.0)歲；病程(3.7±1.6)年；發(fā)作頻率(4.4±1.3)次/月；疼痛強(qiáng)度：中度33例，重度27例；偏頭痛分型：無先兆性43例，先兆性17例。兩組基線資料對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.4 治療方法 對照組給予佐米曲普坦片(海南益爾藥業(yè)生產(chǎn)，批號：國藥準(zhǔn)字H20051234，規(guī)格：每片2.5 mg)2.5 mg/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用都梁軟膠囊(重慶華森制藥生產(chǎn)，批號：國藥準(zhǔn)字Z20055185，規(guī)格：每粒0.54 g，主要成分為川芎、白芷)，口服，3粒/次，3次/日。兩組均連續(xù)治療4周，療程結(jié)束后隨訪1個(gè)月觀察療效。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床治愈：偏頭痛癥狀完全消失，停藥后1個(gè)月內(nèi)未發(fā)作；顯效：療效指數(shù)>70%；有效：20%≤療效指數(shù)≤70%；無效：療效指數(shù)<20%[9]。

1.5.2 癥狀計(jì)分標(biāo)準(zhǔn) 頭痛發(fā)作次數(shù)：≥5次/月，計(jì)6分；(3～4)次/月，計(jì)4分；≤2次，計(jì)2分。頭痛持續(xù)時(shí)間：>2 d，計(jì)6分；12 h至2 d，計(jì)4分；<12 h，計(jì)2分。頭痛程度：難以忍受須臥床休息，計(jì)6分；影響日常工作，計(jì)4分；不影響日常工作，計(jì)2分。伴隨癥狀：如畏聲、畏光、嘔吐、惡心等；合并≥3項(xiàng)，計(jì)3分；合并2項(xiàng)，計(jì)2分；只有1項(xiàng)計(jì)1分。

1.5.3 腦血流動(dòng)力學(xué)檢查 所有病人均于治療前(發(fā)作期)和治療4周后進(jìn)行1次經(jīng)顱多普勒(TCD)檢查；②儀器采用彩色經(jīng)顱多普勒血流分析儀(南京巴特科技，型號BT1000)，探頭頻率設(shè)置為2.0 MHz；根據(jù)操作流程經(jīng)顳窗和枕窗依次探查雙側(cè)大腦基底動(dòng)脈(BA)、中動(dòng)脈(MCA)，測定其平均血流速度。

1.5.4 血清指標(biāo)檢測 于治療前和治療4周后清晨采集每位病人各6 mL空腹肘靜脈血，離心取上清液，并于-80 ℃冰箱中保存，待檢。儀器為全自動(dòng)酶標(biāo)儀(德國拜發(fā)，型號RT2100C)，ET-1采用放射免疫法測定，NO采用硝酸還原酶法測定，5-HT、CGRP均采用酶聯(lián)免疫法測定，試劑盒均購上海西唐生物科技有限公司。

1.5.5 不良反應(yīng)觀察 詳細(xì)記錄兩組用藥期間因藥物而引起的腹瀉、嗜睡、口干、倦怠等不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療4周后，觀察組總有效率達(dá)91.7%(55/60)，較對照組明顯升高[75.0%(45/60)，P<0.05]。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 與對照組比較，觀察組治療4周后BA與MCA平均血流速度均顯著更降低(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較(±s) cm/s

2.3 兩組血清指標(biāo)比較 與治療前相比，兩組治療4周后血清NO、5-HT水平均顯著升高(P<0.01)，ET-1、CGRP水平均顯著降低(P<0.01)；且觀察組以上血清指標(biāo)改善較對照組更顯著(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清指標(biāo)比較(±s)

2.4 不良反應(yīng) 治療期間，觀察組出現(xiàn)2例腹瀉，1例倦怠，2例嗜睡；對照組出現(xiàn)1例腹瀉，2例倦怠，2例嗜睡，3例口干。兩組以上癥狀均較輕微，均可自行緩解，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。觀察組不良反應(yīng)率為8.3%(5/60)較對照組[13.3%(8/60)]相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.378)。

3 討 論

當(dāng)前偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為偏頭痛的發(fā)生發(fā)展與遺傳因素、飲食因素、精神因素、環(huán)境因素、內(nèi)分泌和代謝因素、藥物因素等密切相關(guān)。目前偏頭痛的發(fā)病機(jī)制主要有三叉神經(jīng)血管學(xué)說、神經(jīng)學(xué)說及血管源學(xué)說三種學(xué)說。近年來有研究提出氧化應(yīng)激因素、生化因素等，為偏頭痛的臨床診斷和治療提供新思路[10]。

佐米曲普坦屬5-HT受體激動(dòng)劑，具有高效性、特異性，是臨床上常用于治療偏頭痛的藥物。治療偏頭痛的藥理作用機(jī)制[11]：①通過對顱內(nèi)血管產(chǎn)生選擇性收縮作用，控制腦外周血流；②抑制血管活性物質(zhì)如神經(jīng)遞質(zhì)A、CGRP等物質(zhì)的釋放，促使硬腦膜血管的收縮，從而起到減輕病人頭痛癥狀的效果；③還可通過刺激顱內(nèi)血管收縮并抑制神經(jīng)肽的釋放，進(jìn)一步降低由三叉血管調(diào)節(jié)系統(tǒng)神經(jīng)元的興奮性，減輕病人的不適癥狀。多項(xiàng)研究顯示佐米曲普坦治療偏頭痛療效顯著，且安全可靠[12-13]。

偏頭痛屬中醫(yī)“頭風(fēng)”“頭痛”“風(fēng)頭痛”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為機(jī)體因飲食不節(jié)、感受風(fēng)邪、憂思勞累、情志內(nèi)傷而引起氣血逆亂、瘀阻經(jīng)絡(luò)，進(jìn)而引發(fā)腦失所養(yǎng)，發(fā)為本病。故其治則應(yīng)以平肝熄風(fēng)、化痰降濁、活血通絡(luò)、祛風(fēng)止痛為主。都梁軟膠囊由白芷、川芎組成。白芷味辛性溫，具有祛風(fēng)散寒、芳香通竅之效；川芎性溫辛散，有芳香通經(jīng)、祛風(fēng)止痛之功。二者共奏通絡(luò)止痛、祛風(fēng)散寒之功效，切合偏頭痛的中醫(yī)病機(jī)要點(diǎn)。毒性試驗(yàn)顯示都梁軟膠囊毒性較低，臨床應(yīng)用有效，口服安全[14]。一項(xiàng)Meta分析[15]顯示偏頭痛采用都梁軟膠囊治療有利于提高臨床療效。

本研究采用都梁軟膠囊加佐米曲普坦聯(lián)合治療偏頭痛，觀察組經(jīng)4周治療后總有效率達(dá)91.7%，較僅予以佐米曲普坦治療的對照組(75.0%)明顯上升，這與高西平[16]報(bào)道相似。偏頭痛采用聯(lián)合用藥方案治療更有利于減少頭痛發(fā)作頻率，縮短頭痛持續(xù)時(shí)間，減輕頭痛程度，提高整體治療效果。究其原因可能與都梁軟膠囊中多種成分均具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、解熱等多重藥理作用密切相關(guān)。

TCD因其具有無創(chuàng)性、易操作、簡捷、準(zhǔn)確等特點(diǎn)而廣泛應(yīng)用于腦部血流狀態(tài)檢測中，在臨床中具有較高應(yīng)用價(jià)值。本研究顯示觀察組治療4周后BA與MCA平均血流速度均顯著低于對照組，提示都梁軟膠囊加佐米曲普坦的聯(lián)合方案更有助于改善偏頭痛病人腦血流。分析原因可能與都梁軟膠囊中成分有關(guān)[17]：①川芎嗪等生物堿能通過保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、解除平滑肌痙攣、減少緩激肽等物質(zhì)的生成，降低血液黏滯度，發(fā)揮改善神經(jīng)系統(tǒng)功能和腦血流作用；②香豆素類成分具有鎮(zhèn)靜作用，可有效緩解肌痙攣疼痛，同時(shí)具有抗炎、解熱與調(diào)節(jié)血管功能的作用。此外本研究中，觀察組不良反應(yīng)率為8.3%，與對照組(13.3%)相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組不良反應(yīng)均較輕微，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

ET-1是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的神經(jīng)肽，可與內(nèi)皮素受體結(jié)合，加速機(jī)體內(nèi)血管內(nèi)皮收縮因子的生成，促進(jìn)血管收縮。NO屬機(jī)體內(nèi)重要的血管內(nèi)皮舒張因子和神經(jīng)遞質(zhì)，參與偏頭痛的病理過程可能與其影響鈣離子通道活性，介導(dǎo)舒張血管作用密切相關(guān)。5-HT屬抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛存在于機(jī)體組織中，尤其在神經(jīng)突觸與大腦皮層質(zhì)內(nèi)含量較高，當(dāng)偏頭痛發(fā)作時(shí)病人血清5-HT含量急劇下降。CGRP是一種具有強(qiáng)大生理活性的多肽，廣泛分布于心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)中。在偏頭痛發(fā)病過程中，當(dāng)三叉神經(jīng)節(jié)或其纖維被激活，極易導(dǎo)致CGRP等多種神經(jīng)肽過量釋放，且其水平與頭痛程度呈正相關(guān)。既往研究顯示[18]，偏頭痛多伴有神經(jīng)痛覺增敏和血管舒張功能的異常變化，主要表現(xiàn)為CGRP、一氧化氮合酶(NOS)、NO水平的異常。本研究結(jié)果顯示：與對照組同期對比，觀察組治療4周后血清NO、5-HT水平顯著升高，血清ET-1、CGRP水平顯著降低。同時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示[19]，都梁軟膠囊可通過干預(yù)大鼠腦中膽囊收縮素(CCK)和CGRP水平，影響內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)的功能，從而起到鎮(zhèn)靜催眠的作用。另有研究顯示[20]，加味散偏湯可通過調(diào)節(jié)偏頭痛病人血清5-HT、ET-1水平起到鎮(zhèn)痛作用。

都梁軟膠囊聯(lián)合佐米曲普坦治療偏頭痛能有效調(diào)節(jié)病人血清中NO、5-HT、ET-1、CGRP水平，改善腦部血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，療效顯著且安全可靠，是臨床較為理想的用藥方案。但對于本研究聯(lián)合用藥方案的具體作用機(jī)制及有效性、安全性，仍需臨床前瞻性、大樣本、多中心的長期研究進(jìn)一步論證。

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R747 R289.5

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.22.038

1672-1349(2017)22-2921-04

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信息：秦曉寅，張曉丹，黃珂珂.都梁軟膠囊聯(lián)合佐米曲普坦治療偏頭痛的臨床研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(22)：2921-2924.

2017-08-05)

(本文編輯 王雅潔)