鹽酸貝那普利治療慢性心衰合并腎功能受損的療效及對(duì)心功能、SCr、Cys-C水平的影響

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鹽酸貝那普利治療慢性心衰合并腎功能受損的療效及對(duì)心功能、SCr、Cys-C水平的影響

李鳳強(qiáng)，孫磊

目的探討慢性心衰(CHF)合并腎功能受損應(yīng)用鹽酸貝那普利治療的臨床效果及對(duì)病人心功能指標(biāo)和血肌酐(SCr)、胱抑素C(Cys-C)水平的影響。方法選取我院2014年3月—2016年3月收治的200例CHF合并腎功能受損病人，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組100例。所有病人采用相同基礎(chǔ)抗心衰方案治療，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)組給予鹽酸貝那普利治療，血管緊張素受體阻滯劑(ARB)組給予纈沙坦治療。比較兩組臨床療效，觀察兩組治療前后心功能指標(biāo)、血清指標(biāo)變化及不良反應(yīng)情況。結(jié)果治療6個(gè)月后，ACEI組總有效率達(dá)87.0%，較ARB組(83.0%)略有上升，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組治療3個(gè)月、6個(gè)月后左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)均顯著上升(P<0.01)，且左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)與左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)均顯著下降(P<0.01)。隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，兩組心功能指標(biāo)均逐漸改善，但組間相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，兩組治療3個(gè)月后血清SCr水平無明顯改善(P>0.05)，但治療6個(gè)月后血清SCr水平均顯著降低(P<0.01)。與治療前比較，兩組治療3個(gè)月、6個(gè)月后血清Cys-C水平均顯著下降(P<0.01)。但ACEI組治療3個(gè)月、6個(gè)月后Scr、Cys-C水平改善與ARB組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論與纈沙坦相比，CHF合并腎功能受損應(yīng)用鹽酸貝那普利治療在病人耐受性及保護(hù)心腎功能方面優(yōu)勢(shì)相當(dāng)，若此類病人不能耐受鹽酸貝那普利，可考慮用纈沙坦替代。

慢性心衰；腎功能受損；鹽酸貝那普利；心功能指標(biāo)；血肌酐；胱抑素C

心力衰竭屬常見心血管病，是指由任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常而引起心室射血或充盈能力損傷的一類復(fù)雜臨床綜合征[1]。心衰病人臨床表現(xiàn)主要包括因活動(dòng)耐量受限所致的乏力與呼吸困難及外周水腫、肺淤血等液體潴留。慢性心衰(chronic heart failure，CHF)是指病人持續(xù)處于心衰狀態(tài)。CHF病人常合并腎功能損害，可大幅增加其再住院率與病死率，進(jìn)而嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量、威脅其生命安全[2]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)如貝那普利、卡托普利等是目前公認(rèn)的治療心衰的首選與基石藥物，已被證實(shí)能有效降低心衰病死率[3]。血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱreceptor blocker，ARB)如氯沙坦、纈沙坦等也是當(dāng)前治療心衰的常規(guī)用藥[4]。近年來文獻(xiàn)顯示[5]ACEI與ARB除有降壓作用外，還具有一定腎保護(hù)效果。血清肌酐(serum creatinine，SCr)是臨床評(píng)估腎功能的常用指標(biāo)，且與病人腎功能呈負(fù)相關(guān)[6]。胱抑素C(cystatin C，Cys-C)是臨床反映早期腎損傷的特異性、敏感指標(biāo)，亦可用于判斷心血管疾病預(yù)后[7]。本研究以我院2014年3月—2016年3月收治的CHF合并腎功能受損病人為研究對(duì)象，探討CHF合并腎功能受損應(yīng)用鹽酸貝那普利治療的臨床效果及對(duì)病人心功能指標(biāo)和SCr、Cys-C水平的影響，以期為CHF合并腎功能受損的臨床治療提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2014年3月—2016年3月收治的200例CHF合并腎功能受損病人，入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》中有關(guān)CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，并經(jīng)二維多普勒超聲與超聲心動(dòng)圖、心電圖、實(shí)驗(yàn)室檢查、生物學(xué)標(biāo)志物如B型利鈉肽(BNP)等輔助檢查確診，病程≤7年；②合并輕、中度腎功能受損[30 mL(min·1.73 m2)≤mL腎小球?yàn)V過率(GFR)<90 mL/(min·1.73 m2)][9]；③紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)為Ⅱ級(jí)～Ⅲ級(jí)[8]；④年齡40歲～75歲；⑤體重指數(shù)(BMI)<30 kg/m2；⑥左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%；⑦入組前3個(gè)月內(nèi)未有ACEI、ARB等相關(guān)藥物使用史；⑧入選前合并基礎(chǔ)疾病，如擴(kuò)張型心肌病(DCM)、高脂血癥(HLP)、糖尿病(DM)、高血壓(HYP)等，均有效控制；⑨自愿受試，簽署知情同意書，依從性好；⑩能嚴(yán)格遵醫(yī)囑服藥、接受定期隨訪，臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有腎臟或肝臟原發(fā)疾病、高血鉀癥(血鉀>5.5 mmol/L)、風(fēng)濕性疾病、惡性腫瘤、急性感染、低血壓(≤90/60 mmHg)、自身免疫性疾病、貧血等病人；②過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯渴褂盟幬镞^敏者；③合并急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)、肥厚性梗阻性心肌病(HOCM)、嚴(yán)重心律失常、風(fēng)濕性心臟瓣膜病(RHVD)等心臟疾病者；④入院時(shí)SCr>265 μmol/L；⑤依從性較差，無法按規(guī)定用藥者；⑥血漿BNP<35 ng/L者。采取隨機(jī)數(shù)字表法均分為兩組。ACEI組100例，男66例，女34例；年齡(55.5±9.5)歲；紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)62例，Ⅲ級(jí)38例；BMI(23.4±1.5)kg/m2；GFR(55.6±7.7)mL/(min·1.73 m2)；CHF病程(4.3±1.4)年；基礎(chǔ)病因：HLP 32例，DM 20例，HYP 28例；心臟病病因：高血壓心臟病(HHD)20例，缺血性心肌病(ICM)38例，DCM 42例。ARB組100例，男66例，女34例；年齡(57.5±11.5)歲；NYHA心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)58例，Ⅲ級(jí)42例；BMI(23.1±1.6)kg/m2；GFR(0.2±7.9)mL/(min·1.73 m2)；CHF病程(4.4±1.2)年；基礎(chǔ)病因：HLP 34例，DM 19例，HYP 26例；心臟病病因：HHD 35例，ICM 37例，DCM 38例。兩組基線資料相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2 方法 所有病人采取相同的基礎(chǔ)抗心衰方案治療。一般治療：①去除誘發(fā)因素，如及時(shí)糾正或處理損害心功能和心肌的藥物、過量攝鹽、電解質(zhì)紊亂、過度靜脈補(bǔ)液等心衰誘因；②監(jiān)測(cè)體重，有助于早期發(fā)現(xiàn)液體潴留、調(diào)整利尿方案；③調(diào)整生活方式，如限鈉、限水、飲食管理與營養(yǎng)支持、適度運(yùn)動(dòng)與充分休息等；④精神與心理治療，以疏導(dǎo)病人孤獨(dú)、焦慮及抑郁等不良情緒；⑤藥物治療，包括β受體阻滯劑、地高辛、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑等常規(guī)藥物[8]。

ACEI組：在此基礎(chǔ)上，聯(lián)合鹽酸貝那普利(北京諾華制藥，國藥準(zhǔn)字H20030514)治療：①起始劑量每次2.5 mg，頓服，隨后用藥劑量以每2周倍增1次的速度逐漸遞增至目標(biāo)劑量(20 mg/d)；②治療期間應(yīng)注意：密切監(jiān)測(cè)腎功能、血鉀、血壓，若SCr水平增幅>30%，則應(yīng)考慮減量，倘若仍繼續(xù)升高，則應(yīng)停用；若血壓≤90/60 mmHg，則應(yīng)停止增量；同時(shí)避免突然停藥。

ARB組：在基礎(chǔ)抗心衰方案治療基礎(chǔ)上，加用纈沙坦(北京諾華制藥，國藥準(zhǔn)字H20040217)治療。①以40 mg/d為初始劑量，口服，而后再以每2周倍增1次的速度使劑量逐漸遞增至160 mg/d(每次80 mg)；

②注意事項(xiàng)：同ACEI組。兩組均連服6個(gè)月。治療前須對(duì)每位病人進(jìn)行必要的心衰相關(guān)知識(shí)健康宣教，以有效提高用藥依從性。

1.3 觀察指標(biāo) 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[10]。顯效：乏力、呼吸困難、外周水腫或肺淤血等癥狀體征均明顯改善，心功能提高≥2級(jí)；有效：以上癥狀體征均有好轉(zhuǎn)，1級(jí)≤心功能提高<2級(jí)；無效：上述癥狀體征與心功能均未見改善。心功能指標(biāo)檢測(cè)：①每位病人均于治療前及治療3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)各進(jìn)行1次心臟彩超檢查；②儀器選用彩色超聲診斷儀(日本東芝，型號(hào)Aplia-700A)，凸陣探頭，頻率為3.75 MHz；③測(cè)定指標(biāo)包括左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESP)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)；④以上指標(biāo)每次檢測(cè)時(shí)均取3個(gè)心動(dòng)周期，再取其平均值；⑤由同一組彩超室醫(yī)護(hù)人員完成上述超聲檢查。血清指標(biāo)測(cè)定：①于治療前和治療3個(gè)月、6個(gè)月清晨各抽取1次空腹肘靜脈血，每次3 mL，離心分離血清，再置于-80 ℃冰箱中保存，備用；②儀器采取全自動(dòng)生化分析儀(日本日立，型號(hào)7600-020)，SCr運(yùn)用氧化酶法檢測(cè)，并用免疫比濁法測(cè)定Cys-C；試劑盒均購自上海麥倉生物；③嚴(yán)格根據(jù)各試劑盒配套說明書制定的檢測(cè)步驟測(cè)定指標(biāo)。不良反應(yīng)：詳細(xì)記錄用藥期間因藥物而引發(fā)的乏力、惡心、咳嗽、頭暈頭痛等。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療6個(gè)月后，ACEI組總有效率達(dá)87.0%(87/100)，較ARB組略有上升[83.0%(83/100)]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組心功能指標(biāo)比較 與治療前比較，兩組治療3個(gè)月、6個(gè)月后LVEF值均顯著上升(P<0.01)，且LVESD與LVEDD值均顯著下降(P<0.01)。隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，兩組心功能指標(biāo)均逐漸改善，但組間相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較(±s)

2.3 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較 與治療前相比，兩組治療3個(gè)月后血清SCr水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但治療6個(gè)月后血清SCr水平均顯著降低(P<0.01)。與治療前比較，兩組治療3個(gè)月、6個(gè)月后血清Cys-C水平均顯著下降(P<0.01)。但ACEI組治療3個(gè)月、6個(gè)月后血清學(xué)指標(biāo)改善與ARB組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較(±s)

2.4 不良反應(yīng) 治療期間兩組均無死亡與脫失病例。ACEI組出現(xiàn)惡心嘔吐3例，咳嗽2例，血鉀升高2例，頭暈頭痛3例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為10.0%(10/100)；ARB組發(fā)生惡心嘔吐2例，頭暈頭痛3例，腹瀉2例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.0%(7/100)。兩組均未見其他不良反應(yīng)事件，且不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.579，P=0.447)。

3 討 論

研究顯示[11]，CHF病人心臟與腎臟功能間有著復(fù)雜的雙向關(guān)系。CHF合并腎功能受損的病理機(jī)制可能為：①當(dāng)心衰癥狀加重時(shí)，會(huì)過度激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，引起機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)紊亂，心輸出量減少，繼而降低腎血流灌注，致使腎缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致腎間質(zhì)與腎小球纖維化；另外此時(shí)交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)也處于激活狀態(tài)，加速血管纖維化和血管平滑肌細(xì)胞增殖；最終引發(fā)腎功能損傷。②當(dāng)腎功能受損時(shí)，導(dǎo)致GFR下降，機(jī)體極易出現(xiàn)水、電解質(zhì)等體液失衡，使得病人心臟負(fù)荷不斷加重，加之又進(jìn)一步激活RAAS，從而加速心功能惡化，形成惡性循環(huán)。

纈沙坦屬ARB，對(duì)CHF病人心腎保護(hù)的作用機(jī)制可能為：①心功能保護(hù)機(jī)制，纈沙坦可通過抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的生成，直接抑制RAAS，并對(duì)醛固酮(ALD)合成及其有關(guān)基因表達(dá)產(chǎn)生抑制效果，進(jìn)而發(fā)揮逆轉(zhuǎn)與預(yù)防心室重構(gòu)的作用，改善病人預(yù)后，降低其病死率[12]。②腎功能保護(hù)機(jī)制，纈沙坦可通過拮抗AngⅡ，改善腎血流動(dòng)力學(xué)；還可通過擴(kuò)張腎臟出入球小動(dòng)脈，改善腎小球?yàn)V過膜選擇通透性，降低腎小球內(nèi)壓力，繼而增加GFR；同時(shí)可通過抑制炎性介質(zhì)與細(xì)胞因子的產(chǎn)生，緩解與防止腎小球血管重構(gòu)，使得尿蛋白(UP)排泄大幅減少；此外還可通過心功能的改善，保證充足的腎臟血流灌注及穩(wěn)定的血液流變學(xué)。據(jù)此對(duì)腎功能形成良好的保護(hù)作用[13-14]。纈沙坦臨床應(yīng)用的優(yōu)缺點(diǎn)主要有：①具有良好的降壓效果，但對(duì)心率、心臟收縮功能、血鉀水平等不產(chǎn)生明顯影響；②纈沙坦主要在機(jī)體血漿中清除，依靠腎臟清除的只占30%左右，因此對(duì)于腎功能不全者也無須調(diào)整用藥劑量；③纈沙坦并不阻斷緩激肽的降解，使得此類物質(zhì)在體內(nèi)無法有效積聚，從而病人出現(xiàn)血管性水腫、咳嗽等副反應(yīng)較少，但易出現(xiàn)低血壓[15]。

鹽酸貝那普利屬ACEI，2014年《指南》[8]及相關(guān)研究[16]均指出貝那普利治療CHF的最佳劑量為20 mg/d，故本研究以此劑量為目標(biāo)劑量。鹽酸貝那普利可能通過以下環(huán)節(jié)保護(hù)CHF病人的心腎功能：①心功能改善環(huán)節(jié)，鹽酸貝那普利經(jīng)口服、吸收后，在肝臟中水解為活性物質(zhì)貝那普利拉而發(fā)揮藥理作用；本品可通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)活性，阻斷血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)向AngⅡ轉(zhuǎn)化，從而減少由AngⅡ介導(dǎo)的ALD生成、血管收縮等一系列生物學(xué)反應(yīng)，改善機(jī)體血液流變學(xué)，延緩心室重塑；還可通過拮抗RAAS改善心肌重塑，進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)心功能的作用[17]。②腎功能改善環(huán)節(jié)，可通過阻斷AngⅡ生成，改善機(jī)體代謝、控制血尿酸(BUA)水平；通過調(diào)節(jié)腎小球?yàn)V過膜通透性，降低UP；還可通過降低機(jī)體血脂水平，減少脂質(zhì)沉積于腎臟部位；調(diào)節(jié)腎小球出/入球小動(dòng)脈擴(kuò)張，改善腎小球三高狀態(tài)。通過以上機(jī)制起到延緩病人腎硬化、保護(hù)腎臟的作用[18-19]。鹽酸貝那普利臨床應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)與不足主要表現(xiàn)為：①可在不影響心率的前提下減輕心臟后負(fù)荷；②能有效降壓，但又不會(huì)出現(xiàn)代償性液體潴留；③對(duì)于輕中度腎功能不全者，無須提前對(duì)用藥劑量做出調(diào)整，不過治療期間須密切監(jiān)測(cè)腎功能，以便后期及時(shí)調(diào)整劑量；④鹽酸貝那普利會(huì)阻滯緩激肽降解，從而易引發(fā)病人持續(xù)性干咳[20]。

本研究顯示，與采取纈沙坦治療的ARB組(83.0%)相比，鹽酸貝那普利治療的ACEI組經(jīng)6個(gè)月治療后總有效率達(dá)87.0%，要略有升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示CHF合并腎功能受損病人采用以上兩種藥物治療的效果均較佳。心臟彩超能定量分析左心室功能與各心腔結(jié)構(gòu)，可為治療效果的評(píng)估提供客觀依據(jù)[21]。本研究中隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，兩組LVEF、LVESD及LVEDD值均逐漸改善，但組間相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明CHF合并腎功能受損病人采用鹽酸貝那普利或纈沙坦治療，在抑制心臟重塑、保護(hù)心功能上效果相當(dāng)，且適用于長(zhǎng)期維持治療。機(jī)體SCr含量主要由GFR決定，當(dāng)GFR降低時(shí)，則SCr水平會(huì)升高，其濃度偏高能較為準(zhǔn)確地反映腎臟受損情況，但并非是評(píng)價(jià)腎功能的敏感指標(biāo)，其濃度還可受進(jìn)食、肌肉、年齡等多種因素的影響[22]。Cys-C可由機(jī)體所有有核細(xì)胞(NC)以恒定速率產(chǎn)生，腎小球?yàn)V過是機(jī)體清除循環(huán)中Cys-C的唯一途徑，故而其血清水平主要由GFR決定，而并不依賴于炎癥、飲食、年齡等其他任何外部因素，是當(dāng)前評(píng)估腎功能的特異性、敏感性指標(biāo)[23]。本研究結(jié)果顯示，隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，兩組SCr、Cys-C水平均逐漸下降，且早期腎損傷指標(biāo)Cys-C較SCr改善更顯著、更早，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示鹽酸貝那普利或纈沙坦治療CHF合并腎功能受損均能有效保護(hù)病人腎功能，且長(zhǎng)期連續(xù)治療效果更佳。從用藥安全的角度來看，兩組不良反應(yīng)率均較低，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且癥狀均較輕微，未見其他不良反應(yīng)。說明CHF合并腎功能受損病人對(duì)上述兩種藥物的耐受性均較高。

綜上所述，與纈沙坦相比，CHF合并腎功能受損應(yīng)用鹽酸貝那普利治療在病人耐受性及保護(hù)心腎功能方面優(yōu)勢(shì)相當(dāng)，若此類病人不能耐受鹽酸貝那普利，可考慮用纈沙坦替代。但本研究也存在樣本量小、隨訪時(shí)間較短、觀察指標(biāo)不夠全面等局限性，所以針對(duì)以上兩種藥物治療CHF合并腎功能受損有效性與安全性的證據(jù)積累，仍需更多臨床研究進(jìn)一步論證與分析。

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河北省衡水市科技計(jì)劃項(xiàng)目(No.2016014079Z)

河北省衡水市第二人民醫(yī)院(河北衡水 053000)，E-mail：fanpyan@163.com

信息：李鳳強(qiáng)，孫磊.鹽酸貝那普利治療慢性心衰合并腎功能受損的療效及對(duì)心功能、SCr、Cys-C水平的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(22)：2873-2877.

2016-10-22)

(本文編輯 王雅潔)