脊柱結(jié)核死骨范圍與抗結(jié)核藥物治療效果的相關(guān)性

崔旭，楊曉英，馬遠征，李力韜，于龍，馬一光

(1中國人民解放軍第309醫(yī)院，北京100091；2吉林省長春通源醫(yī)院北京阜外醫(yī)院吉林診療中心)

脊柱結(jié)核死骨范圍與抗結(jié)核藥物治療效果的相關(guān)性

崔旭1，楊曉英2，馬遠征1，李力韜1，于龍1，馬一光1

(1中國人民解放軍第309醫(yī)院，北京100091；2吉林省長春通源醫(yī)院北京阜外醫(yī)院吉林診療中心)

目的探討脊柱結(jié)核死骨范圍和抗結(jié)核藥物治療效果的相關(guān)性。方法選擇相鄰雙椎體脊柱結(jié)核患者96例，進行前瞻性隊列研究。采用東芝Aquillon one 320排螺旋CT對病灶區(qū)進行層厚0.5 mm的連續(xù)掃描，并進行二維重建，分別選取病灶區(qū)橫斷面、冠狀面和矢狀面死骨范圍最大的層面，用320排螺旋CT 的面積測量工具測量該層面死骨面積。橫斷面的死骨面積與相鄰正常椎體橫斷面積比值的百分數(shù)為橫斷面死骨范圍，冠狀面的死骨面積與相鄰正常椎體最大冠狀面積比值的百分數(shù)為冠狀面死骨范圍，矢狀面的死骨面積與相鄰正常椎體正中矢狀面積比值的百分數(shù)為矢狀面死骨范圍；橫斷面、冠狀面和矢狀面死骨范圍之和的平均值為綜合死骨范圍。對96例患者采用標準抗結(jié)核化療方案進行治療，將治療過程中結(jié)核中毒癥狀減輕、局部疼痛緩解、死骨膿腫范圍縮小、血沉和C反應(yīng)蛋白下降的病例判為治療有效者，繼續(xù)保守治療至療程滿12個月；將治療過程中死骨、膿腫范圍增大，或者達到手術(shù)指征，停止保守治療改為手術(shù)治療的患者判為治療無效者。對影響抗結(jié)核藥物治療效果的危險因素，包括性別、年齡、病程、死骨范圍，進行Logistic回歸單因素及多因素分析，判斷各因素的相對危險性。利用受試者工作特征曲線(ROC)確定合適的死骨范圍陽性參考值(即最適合進行抗結(jié)核藥物治療的死骨范圍)，此范圍以上就是達到手術(shù)指征的死骨范圍。結(jié)果治療過程中1例寰樞椎結(jié)核患者因無法按照其他部位脊柱結(jié)核的測量方法測量死骨范圍而被排除出組，4例因耐藥排除出組(其中1例膿液穿刺培養(yǎng)顯示耐藥，1例穿刺活檢耐藥基因檢測顯示耐藥，2例抗結(jié)核治療、術(shù)后病理組織培養(yǎng)顯示耐藥)，2例不具備手術(shù)指征但患者強烈要求手術(shù)而被排除出組。最終入組的89例患者中，58例抗結(jié)核藥物治療有效，31例抗結(jié)核治療失敗而采取手術(shù)治療。89例患者年齡15～80歲(平均41.2歲)，男57例、女32例，病程0.5～72個月，橫斷面死骨范圍平均值為5.8%，冠狀面死骨范圍平均值為4.6%，矢狀面死骨范圍平均值為4.9%，綜合死骨范圍平均值為5.1%。Logistic逐步回歸分析顯示橫斷面死骨范圍、綜合死骨范圍和抗結(jié)核藥物治療效果相關(guān)(P均lt;0.01)。以橫斷面死骨范圍作為診斷指標，適合抗結(jié)核治療或手術(shù)治療的最佳臨界值為1.9%，其預(yù)測敏感度和特異度分別達96.77%、65.52%，橫斷面死骨范圍超過1.9%更需要手術(shù)治療。以綜合死骨范圍作為診斷指標，適合抗結(jié)核治療或手術(shù)治療的最佳臨界值為2.6%，其預(yù)測敏感度和特異度分別為93.55%、68.97%，綜合死骨范圍超過2.6%更需要手術(shù)治療。結(jié)論脊柱結(jié)核死骨范圍與抗結(jié)核藥物治療效果具有相關(guān)性，橫斷面死骨范圍超過1.9%需要手術(shù)治療的可能性大，綜合死骨范圍超過2.6%需要手術(shù)治療的可能性大。

結(jié)核??；脊柱結(jié)核；死骨；抗結(jié)核治療；手術(shù)指征

脊柱結(jié)核治療中最關(guān)鍵的是抗結(jié)核藥物治療，大多數(shù)患者可以通過抗結(jié)核藥物治療而治愈[1]，手術(shù)治療是為了預(yù)防或治療脊柱結(jié)核產(chǎn)生的并發(fā)癥[2]。 Nene等[3]采用抗結(jié)核藥物治療70例胸椎結(jié)核， 69例(98%)療效滿意。但對于死骨范圍較大的患者，很多學(xué)者認為抗結(jié)核藥物治療效果欠佳，建議手術(shù)治療[4,5]。王自立等[5]采用徹底的病灶清除手術(shù)治療脊柱結(jié)核，術(shù)后進行4.5個月的超短程抗結(jié)核藥物治療，取得了滿意的效果，他認為徹底的病灶清除植骨融合內(nèi)固定術(shù)可以促進患者的康復(fù)、縮短藥物療程、減少藥物不良反應(yīng)。但對于死骨范圍多大需要手術(shù)治療，學(xué)者們沒有提出一個量化的標準。所以死骨范圍較大是否手術(shù)適應(yīng)證，以及死骨范圍多大需要手術(shù)治療一直是骨科界需要解決的問題。上述問題的存在可能導(dǎo)致兩個不良后果：一是手術(shù)醫(yī)生自認為死骨范圍較大，但實際上可保守治療的患者被過度手術(shù)治療，給患者造成不必要的痛苦和經(jīng)濟負擔(dān)；二是對于死骨范圍較大確實需要手術(shù)治療的患者，卻單純采用了抗結(jié)核藥物治療，延誤了手術(shù)時機，導(dǎo)致了不良后果。鑒于以上原因，本研究對不具備手術(shù)指征的相鄰雙椎體結(jié)核患者進行前瞻性研究，通過測定病灶區(qū)死骨范圍和抗結(jié)核藥物療效觀察，研究二者之間的相關(guān)性，旨在闡明死骨范圍是否是影響抗結(jié)核藥物治療效果的危險因素，進一步明確多大范圍的死骨是手術(shù)適應(yīng)證，為脊柱結(jié)核患者抗結(jié)核藥物治療效果的預(yù)測提供一種新方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2014年6月～2017年6月中國人民解放軍309醫(yī)院收治的相鄰雙椎體脊柱結(jié)核患者96例，男59例，女37例；年齡15～80歲。納入標準：①根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及實驗室檢查，以及穿刺活檢、組織或膿液培養(yǎng)結(jié)果確診為脊柱結(jié)核；②年齡14～80歲；③不具備手術(shù)適應(yīng)證(手術(shù)適應(yīng)證：伴發(fā)脊柱不穩(wěn)或嚴重的疼痛，脊柱后凸畸形角度大于20°，出現(xiàn)脊髓、神經(jīng)壓迫癥狀，藥物治療無效或惡化)；④自愿簽署知情同意書；⑤首次診斷、初始治療者。排除標準：① 肝腎功能異常，不能長期口服抗結(jié)核藥物者；② 跳躍性脊柱結(jié)核；③ 伴有活動性肺結(jié)核，痰涂片結(jié)核菌陽性；④ 穿刺組織或膿液培養(yǎng)為耐藥性結(jié)核菌；⑤合并艾滋病、梅毒等傳染性疾??；⑥對抗結(jié)核藥物過敏者；⑦有精神病或其他原因不能配合治療者。

1.2 研究方法

1.2.1 脊柱結(jié)核患者的篩選和死骨范圍的測定方法 對收治的96例相鄰雙椎體脊柱結(jié)核患者進行前瞻性隊列研究。采用東芝Aquillon one 320排螺旋CT對病灶區(qū)進行層厚0.5 mm的連續(xù)掃描，并進行二維重建，分別選取病灶區(qū)橫斷面、冠狀面和矢狀面死骨范圍最大的層面，用320排螺旋CT 的面積測量工具測量該層面死骨面積(圖1)。橫斷面的死骨面積與相鄰正常椎體橫斷面積比值的百分數(shù)為橫斷面死骨范圍，冠狀面的死骨面積與相鄰正常椎體最大冠狀面積比值的百分數(shù)為冠狀面死骨范圍，矢狀面的死骨面積與相鄰正常椎體正中矢狀面積比值的百分數(shù)為矢狀面死骨范圍；橫斷面、冠狀面和矢狀面死骨范圍之和的平均值為綜合死骨范圍。對96例患者例采用標準抗結(jié)核化療方案進行治療，將治療過程中結(jié)核中毒癥狀減輕、局部疼痛緩解、死骨膿腫范圍縮小、血沉和C反應(yīng)蛋白下降的病例判為治療有效者，繼續(xù)保守治療至療程滿12個月；將治療過程中死骨、膿腫范圍增大，或者達到手術(shù)指征，停止保守治療改為手術(shù)治療的患者判為治療無效者。將抗結(jié)核治療過程中的耐藥病例剔除。

注：a為橫斷面死骨范圍測量方法；b為冠狀面死骨范圍測量方法；c為矢狀面死骨范圍測量方法。

圖1死骨范圍CT測量方法

1.2.2 脊柱結(jié)核患者死骨范圍、性別、年齡、病程和抗結(jié)核藥物療效的相關(guān)性分析方法 采用SAS9.4統(tǒng)計軟件，對脊柱結(jié)核患者的死骨范圍、性別、年齡、病程進行Logistic回歸單因素和多因素分析，以優(yōu)勢比(OR)為主要指標進行評價，判斷各因素的相對危險性。

1.2.3 具備手術(shù)指征的死骨范圍的確定 根據(jù)抗結(jié)核治療有效組和無效組的死骨范圍，將死骨范圍所有可能的切點作為閾值進行靈敏度和特異度計算，以靈敏度為縱坐標、100-特異度為橫坐標繪制受試者工作特征曲線(ROC)。利用ROC計算Youden指數(shù)，將Youden指數(shù)最大的切點確定為抗結(jié)核治療或手術(shù)治療的最佳臨界點，此臨界點以上就是達到手術(shù)指征的死骨范圍。

2 結(jié)果

治療過程中1例寰樞椎結(jié)核患者因無法按照其他部位脊柱結(jié)核的測量方法測量死骨范圍而被排除出組，4例因耐藥排除出組(其中1例膿液穿刺培養(yǎng)顯示耐藥，1例穿刺活檢耐藥基因檢測顯示耐藥，2例抗結(jié)核治療、術(shù)后病理組織培養(yǎng)顯示耐藥)，2例不具備手術(shù)指征但患者強烈要求手術(shù)而被排除出組。最終入組的89例患者中，58例抗結(jié)核藥物治療有效，31例抗結(jié)核治療失敗而采取手術(shù)治療。89例患者年齡15～80歲(平均41.2歲)，男57例、女32例，病程0.5～72個月(平均7.6個月)，橫斷面死骨范圍平均值為5.8%，冠狀面死骨范圍平均值為4.6%，矢狀面死骨范圍平均值為4.9%，綜合死骨范圍平均值為5.1%。

單因素Logistic回歸分析顯示橫斷面、冠狀面、矢狀面、綜合死骨范圍與抗結(jié)核藥物治療效果相關(guān)(P均lt;0.01)，其他因素與抗結(jié)核藥物治療效果無關(guān)(Pgt;0.05)，見表1。多因素Logistic逐步回歸分析顯示橫斷面死骨范圍、綜合死骨范圍和抗結(jié)核藥物治療效果相關(guān)(Plt;0.01)，其他因素與抗結(jié)核藥物治療效果無關(guān)(Pgt;0.05)。

表1 89例脊柱結(jié)核患者死骨范圍、性別、年齡、病程與抗結(jié)核藥物治療效果關(guān)系的單因素Logistic回歸分析結(jié)果

以橫斷面死骨范圍作為診斷指標，ROC的曲線下面積為0.8537，與Az=0.5相比，Plt;0.05，根據(jù)最大Youden指數(shù)點確定適抗結(jié)核治療或手術(shù)治療的最佳臨界值為1.9%，其預(yù)測敏感度和特異度分別為96.77%、65.52%，橫斷面死骨范圍超過1.9%更需要手術(shù)治療。

以綜合死骨范圍為診斷指標，其ROC的曲線下面積為0.8710，與Az=0.5相比，Plt;0.05，根據(jù)最大Youden指數(shù)點確定適抗結(jié)核治療或手術(shù)治療的最佳臨界值為2.6%，其預(yù)測敏感度和特異度分別為93.55%、68.97%，綜合死骨范圍超過2.6%更需要手術(shù)治療。

3 討論

Bhandari 等[6]采用抗結(jié)核藥物治療頸椎結(jié)核42例，38例(90.5%)效果滿意，4例(9.5%)效果欠佳而需要手術(shù)治療。他們認為脊髓受膿腫壓迫較重而且膿腫范圍廣泛的患者保守治療效果欠佳。Chadha等[7]采用頸椎持續(xù)性牽引12個月治療寰樞椎結(jié)核13例，輔以RHEZ2+HR16方案(2個月的利福平、異煙肼、乙胺丁醇、比嗪酰胺，聯(lián)合16個月的異煙肼、利福平)治療，隨訪3 a，11例患者癥狀改善，2例寰樞椎脫位畸形患者癥狀未見明顯改善，但是殘余畸形穩(wěn)定。然而有學(xué)者[8]對13例手術(shù)治療和16例保守治療的頸椎結(jié)核患者進行回顧性研究，平均隨訪14個月(10～21個月)，結(jié)果表明手術(shù)患者不僅疼痛癥狀明顯改善，而且頸椎Cobb角從術(shù)前的-3.1°±1.6°增加至術(shù)后的16.6°±5.4°，末次隨訪時為9.2°±3.8°，手術(shù)治療者顯著優(yōu)于保守治療者。以上研究表明頸椎結(jié)核保守治療效果要優(yōu)于其他部位脊柱結(jié)核，這與頸椎供血豐富、病灶修復(fù)較快有關(guān)。但對于伴有后凸畸形的頸椎結(jié)核患者，以及脊髓受壓較重而且膿腫范圍較大的患者，還是建議手術(shù)治療。

Jiang等[9]治療了53例腰骶椎結(jié)核， 11例采用藥物保守治療，42例采用手術(shù)治療，結(jié)核均治愈，但手術(shù)組腰骶角的改善要優(yōu)于保守組。Ramachandran等[10]采用抗結(jié)核藥物治療了34例脊柱結(jié)核和4例其他部位骨結(jié)核，8例接受6個月抗結(jié)核藥治療患者中5例復(fù)發(fā)，而30例接受9個月以上抗結(jié)核藥治療患者無1例復(fù)發(fā)。

Batirel等[12]進行了跨國多中心研究，103例(33%)患者采取藥物保守治療，211例(67%)進行脊柱手術(shù)治療，結(jié)果顯示老齡、神經(jīng)系統(tǒng)損害、脊柱畸形是預(yù)后不良的影響因素。本研究采用目前國際公認的標準化抗結(jié)核化療方案[11]，進行了12個月的化療，抗結(jié)核藥物治療有效的58例患者中31例(53.4%)沒有明顯死骨存在，而治療無效患者都有明顯的死骨存在。多因素Logistic逐步回歸分析顯示橫斷面死骨范圍、綜合死骨范圍和抗結(jié)核藥物治療效果相關(guān)，而其他層面死骨范圍以及患者性別、年齡、病程和抗結(jié)核藥物治療效果沒有相關(guān)性。以橫斷面死骨范圍作為診斷指標，適抗結(jié)核治療或手術(shù)治療的最佳臨界值為1.9%，其預(yù)測敏感度和特異度分別為96.77%、65.52%，橫斷面死骨范圍超過1.9%更需要手術(shù)治療。以綜合死骨范圍為診斷指標，適抗結(jié)核治療或手術(shù)治療的最佳臨界值為2.6%，其預(yù)測敏感度和特異度分別為93.55%、68.97%，綜合死骨范圍超過2.6%更需要手術(shù)治療。

本研究的局限性：①選擇偏倚。本研究屬于單中心研究，在病例選擇上難免存在一定程度偏倚，下一步即將進行的多中心研究能夠有效避免此類問題發(fā)生。②死骨范圍測量偏差。本研究死骨范圍測量采用二維CT測量法，即橫斷面、矢狀面和冠狀面死骨范圍測量，沒有三維立體CT測量方法準確，下一步研究將開發(fā)三維CT重建死骨體積的軟件，更真實立體地反映死骨大小。③忽略了死骨部位、脊柱穩(wěn)定性、椎體后壁破壞等因素的影響。死骨位于椎體前柱更容易導(dǎo)致脊柱失穩(wěn)和后凸畸形，導(dǎo)致保守治療失敗。椎體后壁破壞，膿液容易侵入椎管壓迫脊髓、神經(jīng)，需進行手術(shù)治療。 下一步將死骨部位、脊柱穩(wěn)定性、椎體后壁破壞等因素列入研究指標，分析其對保守治療效果的影響。④忽略了伴發(fā)其他部位結(jié)核等因素的影響。伴發(fā)結(jié)核性胸膜炎、腹膜炎、腦膜炎等其他部位肺外結(jié)核，以及患者的營養(yǎng)狀況、伴發(fā)糖尿病等慢性疾病，可能也對抗結(jié)核藥物治療效果產(chǎn)生影響，這些因素也是下一步研究需要考慮的。

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Correlationbetweentherangeofdeadboneofpatientswithspinaltuberculosisandthetherapeuticeffectofantituberculosisdrugs

CUIXu1,YANGXiaoying,MAYuanzheng,LILitao,YULong,MAYiguang

(1The309thHospianlofPLA,Beijing100091,China)

ObjectiveTo investigate the correlation between the range of dead bone of the patients, with spinal tuberculosis and the therapeutic effect of antituberculosis drugs.MethodsNinety-six patients with spinal tuberculosis of adjacent double vertebral bodies were enrolled in the prospective cohort study. The lesions were scanned continuously with a thickness of 0.5mm by 320 slice spiral CT. The largest extent of the dead bone on the axial section, the coronal section and the sagittal section were calculated respectively. The patients were treated by standard antituberculosis chemotherapy regimen. The patients whose symptoms of tuberculosis poisoning and range of dead bone and abscesses were reduced, local pain were relieved, ESR and C reactive protein decreased, were included in the effective group and were conservatively treated for 12 months. The patients with increased range of dead bone and abscesses, or achieved the indication of operation were included in the invalid group. Risk factors affecting the effectiveness of antituberculosis drugs, such as sex, age, course of disease, and range of dead bone were analyzed by univariate and multivariate logistic regression. The ROC curve was used to determine the appropriate positive reference value.ResultsOne case of atlantoaxial tuberculosis was excluded because the dead bone of whom couldn't be measured according to the method of measurement of spinal tuberculosis in other places. Four cases of drug-resistant tuberculosis were excluded, in which one case showed resistance by abscess puncture and culture, one by puncture biopsy and resistance gene detection, 2 by postoperative pathological tissue culture. Two cases strongly required surgery because of worrying about the effectiveness of conservative treatment and then were excluded. Fifty eight patients of 89 patients enrolled in the study at last were successfully treated with antituberculosis drugs and the others undertook operation. The effective rate of conservative treatment with antituberculosis drugs was 65.2%. The 89 patients aged 15-80 years, with an average age of 41.2 years. There were 57 males and 32 females. The course of disease ranged from 0.5 months to 72 months, with an average of 7.6 months. The average range of dead bone was 5.8% in transverse section, 4.6% in coronal section, 4.9% in sagittal section, 5.1% of composite range. When transverse sectional dead bone range exceeded 1.9%, surgical treatment was needed probably by the result of the ROC curve. When composite dead bone range exceeded 2.6%, surgical treatment was needed probably.ConclusionsThe range of dead bone of the patients with spinal tuberculosis has the correlation with the therapeutic effect of antituberculosis drugs, whereas sex, age and the course of disease do not. When transverse sectional dead bone range exceeds 1.9%, surgical treatment is needed probably by the result of the ROC curve. When composite dead bone range exceeds 2.6%, surgical treatment is needed probably.

tuberculosis; spinal tuberculosis; dead bone； antituberculosis； surgical indication

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.43.006

R529.2，R687.3

A

1002-266X(2017)43-0017-04

首都臨床特色應(yīng)用研究項目(Z141107002514055)。

崔旭(1970-)，男，博士，主任醫(yī)師，主要研究方向為脊柱疾病的診治。E-mail: cuixuprossor@163.com

2017-09-08)