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    恩替卡韋與拉米夫定初次治療慢性乙型肝炎療效比較研究

    2017-12-05 07:40:57章員良鄒曉霞
    重慶醫(yī)學(xué) 2017年33期
    關(guān)鍵詞:陰轉(zhuǎn)率病毒學(xué)拉米夫定

    章員良,鄒曉霞,黃 文,彭 輝

    (重慶市沙坪壩區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科 400030)

    ·經(jīng)驗(yàn)交流·

    恩替卡韋與拉米夫定初次治療慢性乙型肝炎療效比較研究

    章員良,鄒曉霞,黃 文,彭 輝

    (重慶市沙坪壩區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科 400030)

    目的觀察恩替卡韋(ETV)與拉米夫定(LAM)初次治療慢性乙型肝炎(CHB)的療效。方法選取2013年3月至2015年2月該院門診確診的CHB患者104例,分為ETV組和LAM組,每組52例。ETV組予以ETV 0.5 mg/d口服,LAM組予以LAM 100 mg/d口服。觀察兩組患者治療前,治療12、24、48周谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、HBV-DNA、血清HBV標(biāo)志物和HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBsAg陰轉(zhuǎn)率水平,記錄藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率。結(jié)果治療12周,ETV組患者ALT復(fù)常率明顯高于LAM組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05);治療24周,兩組患者ALT復(fù)常率比較接近,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。治療12、24、48周,ETV組患者病毒學(xué)應(yīng)答率、部分病毒學(xué)應(yīng)答率均高于LAM組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.01)。治療12、24、48周,ETV組與LAM組患者HBeAg陰轉(zhuǎn)率及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低,未出現(xiàn)腎毒性、骨髓抑制、橫紋肌溶解或其他不良事件,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。結(jié)論ETV治療CHB在快速抑制HBV、早期促進(jìn)ALT復(fù)常方面明顯優(yōu)于LAM,安全性良好。

    慢性乙型肝炎;恩替卡韋;拉米夫定;療效

    中國(guó)疾病預(yù)防控制中心流行病學(xué)調(diào)查顯示,乙型肝炎病毒(HBV)感染率較前兩次(1992年、2006年)持續(xù)降低,其中15~29歲人群HBsAg流行率由1992年的9.76%降至2014年的4.38%。但因我國(guó)人口基數(shù)大,HBV攜帶者高達(dá)1.2億,其中慢性乙型肝炎(CHB)患者約3 500萬,且均為治療人群。目前國(guó)內(nèi)有5種核苷(核苷酸)類抗病毒藥物:拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)、恩替卡韋(ETV)、阿德福韋酯(ADV)、替諾福韋酯(TDF)。根據(jù)2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》,ETV及TDF被列為一線抗病毒藥物。LAM作為第1個(gè)在我國(guó)批準(zhǔn)上市的抗HBV藥物,其耐藥問題逐漸突出,盡管如此其在基層醫(yī)院的應(yīng)用仍較為廣泛。本文旨在比較分析LAM與ETV初次治療CHB的療效及藥物安全性,現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1一般資料 選取2013年3月至2015年2月本院消化肝病門診104例CHB初治病例,分為ETV組及LAM組。ETV組男28例,女24例,年齡18~57歲;HBeAg陽性20例,HBeAg陰性32例。LAM組男29例,女23例,年齡18~54歲;HBeAg陽性22例,HBeAg陰性30例。入選診治標(biāo)準(zhǔn)符合2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)最新修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的規(guī)定。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他病毒性肝炎、脂肪肝、藥物性肝損害、自身免疫性肝病、肝癌、肝硬化;近期接受過其他保肝降酶藥物治療;曾接受過干擾素、其他核苷(酸)類似物抗HBV治療;妊娠及哺乳期婦女。兩組患者性別、年齡、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05),具有可比性?;颊呒凹覍俸炇鹬橥鈺?。

    1.2方法 ETV組予以ETV(江蘇正大天晴公司)0.5 mg/d口服,LAM組予以LAM(北京萬生藥業(yè)公司)100 mg/d口服。兩組均觀察1年,治療12、24、48周分別進(jìn)行1次療效檢查,48周后仍為部分病毒學(xué)應(yīng)答改換抗病毒藥或者聯(lián)合用藥。

    1.3觀察指標(biāo) 觀察兩組患者治療前,治療12、24、48周ALT、HBV-DNA、血清HBV標(biāo)志物和HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBsAg陰轉(zhuǎn)率水平,記錄藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率。HBV-DNA檢測(cè)外送重慶市臨床檢驗(yàn)中心,采用免疫熒光定量PCR檢測(cè)(lt;500 IU/mL為陰性);血清HBV標(biāo)志物使用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè),試劑盒購(gòu)自四川邁克生物科技股份有限公司;肝功能生化檢測(cè)用美國(guó)貝克曼全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。

    1.4療效判斷 病毒學(xué)應(yīng)答:治療過程中,血清HBV-DNA低于檢測(cè)下限。部分病毒學(xué)應(yīng)答:核苷(核苷酸)類抗病毒藥物(NAs)抗病毒治療中依從性良好的患者,治療24周時(shí)HBV-DNA較基線下降幅度大于2 Log10IU/mL,但仍然可以檢測(cè)到。

    1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以率表示,組間比較采用四格表χ2檢驗(yàn),檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)α=0.05,以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié) 果

    治療12周,ETV組患者ALT復(fù)常率明顯高于LAM組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05);治療24周,兩組患者ALT復(fù)常率比較接近,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。治療12、24、48周,ETV組患者病毒學(xué)應(yīng)答率、部分病毒學(xué)應(yīng)答率均高于LAM組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.01)。治療12、24、48周,ETV組與LAM組患者HBeAg陰轉(zhuǎn)率及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05),只有ETV組1例患者出現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn);兩組患者均未出現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)及血清學(xué)轉(zhuǎn)換。ETV組患者有3例出現(xiàn)血清乳酸輕度增高,未作處理,后自行恢復(fù)正常;LAM組患者有1例出現(xiàn)輕度失眠,經(jīng)觀察1個(gè)月后緩解,未中斷治療。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低,未出現(xiàn)其他腎毒性、骨髓抑制、橫紋肌溶解或其他不良事件,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。見表1。

    表1 兩組療效的比較[n(%)]

    -:此項(xiàng)無數(shù)據(jù)

    3 討 論

    自1992年國(guó)家將乙型肝炎疫苗納入新生兒計(jì)劃免疫以來,我國(guó)乙型肝炎防控取得了很大成績(jī),各個(gè)年齡段HBsAg流行率均有明顯下降。未經(jīng)治療CHB患者中約40%可進(jìn)展為肝硬化或肝癌,而肝癌與慢性HBV感染密切相關(guān),HBV感染導(dǎo)致肝臟慢性炎癥是肝損傷和疾病進(jìn)展的主要驅(qū)動(dòng)因素[1-2]。通過抗HBV治療,使肝功能長(zhǎng)期保持穩(wěn)定,血液HBV不可檢測(cè)、最終達(dá)到臨床治愈,防止肝硬化、肝癌的發(fā)生,這也是國(guó)內(nèi)外CHB防治指南公認(rèn)的治療目的??笻BV治療各種指南推薦長(zhǎng)效干擾素及核苷(酸)類似物。長(zhǎng)效干擾素因其價(jià)格高、不良反應(yīng)多、不適宜肝硬化患者、相對(duì)于口服抗病毒藥療效無明顯優(yōu)勢(shì)等原因,臨床應(yīng)用受到限制。

    LAM是最早上市用于抗HBV藥物,至今已有10余年。隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng),其耐藥發(fā)生率較高,引起臨床關(guān)注。有文獻(xiàn)報(bào)道,LAM初治CHB患者第1年耐藥率14%~32%,之后每年遞增15%,到第5年可高達(dá)70%[3]。隨著耐藥的發(fā)生,LAM抗病毒療效隨之減弱,導(dǎo)致病情進(jìn)展加重。ETV是2005年上市的新一代抗HBV藥物,其抗HBV作用更強(qiáng),有很好的生化反應(yīng)應(yīng)答率、HBV-DNA抑制率及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率[4]。ETV良好的抗病毒效果主要通過其在體內(nèi)的磷酸化產(chǎn)物與HBV聚合酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng),抑制HBV-DNA合成的3個(gè)步驟為啟動(dòng)、逆轉(zhuǎn)錄、和合成[5]。此外,ETV還有另一優(yōu)勢(shì),即更高的耐藥屏障。ETV的耐藥屏障高于LAM,其P基因至少要有3個(gè)相應(yīng)氨基酸位點(diǎn)突變才會(huì)導(dǎo)致ETV耐藥,而LAM耐藥只需1個(gè)相應(yīng)氨基酸位點(diǎn)突變[6-7]。盡管如此,由于各種原因(藥物的可及性、處分醫(yī)生對(duì)抗HBV藥物的熟知程度、藥價(jià)等),CHB患者還需經(jīng)常用到LAM抗病毒治療,尤其在基層醫(yī)院。

    本研究發(fā)現(xiàn),ETV組患者病毒學(xué)應(yīng)答率及早期生化反應(yīng)應(yīng)答率明顯優(yōu)于LAM組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。治療24周,兩組患者ALT復(fù)常率無明顯差異。治療期間,ETV組只有1例患者HBeAg陰轉(zhuǎn),LAM組患者無HBeAg陰轉(zhuǎn),明顯低于王苓等[8]、孫興[9]的報(bào)道。治療48周,LAM組患者病毒學(xué)應(yīng)答率及ALT復(fù)常率明顯高于柴梅[10]的報(bào)道結(jié)果。

    本研究表明,ETV治療CHB在快速抑制HBV及早期促進(jìn)ALT復(fù)常方面明顯優(yōu)于LAM,兩藥在治療期間均未出現(xiàn)影響治療的明顯不良反應(yīng),安全性良好。如無藥物可及性問題,建議在基層醫(yī)院應(yīng)盡量選擇高效低耐藥的ETV治療CHB。在HBeAg陰轉(zhuǎn)率及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBsAg陰轉(zhuǎn)率及HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率方面,兩藥均無令人滿意的陽性結(jié)果。要達(dá)到停藥條件及臨床治愈的要求,兩藥還有待以后進(jìn)一步觀察研究。

    [1]林占洲,盧雪蘭,劉彩霞.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯與恩替卡韋單藥治療乙型肝炎肝硬化3年的療效比較[J].今日藥學(xué),2015,25(1):31-34.

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    [4]Sherman M,Yurdaydin C,Sollano J,et al.Entecavir for treatmentof lamivudine-refractory,HBeAg-positive chronic hepatitis B[J].Gastroenterology,2006,130(30):2039-2049.

    [5]Chang TT,Gish RG,Hadziyannris SJ,et al.A dose-ranging study of the efficacy and tolerability of entecavir in Lmaivudine refractory chronic hepatitis B patients[J].Stroenterology,2005,129(13):1198-1209.

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    [7]莊輝,翁心華.核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理[J].中華肝臟病雜志,2013,21(1):15-22.

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    [9]孫興.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯與恩替卡韋單藥治療慢性乙肝的療效對(duì)比[J].現(xiàn)代診斷與治療,2015,26(19):4407-4408.

    [10]柴梅.聯(lián)用阿德福韋酯和拉米夫定為慢性乙型肝炎患者進(jìn)行抗病毒治療的效果分析[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢,2015,13(18):282-283.

    章員良(1966-),副主任醫(yī)師,本科,主要從事胃腸疾病及肝病研究。

    10.3969/j.issn.1671-8348.2017.33.042

    R512.62

    B

    1671-8348(2017)33-4731-03

    2017-05-15

    2017-07-22)

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