臨床試驗設(shè)計:隨機(jī)對照

李靜

臨床研究系列講座

臨床試驗設(shè)計:隨機(jī)對照

李靜

隨機(jī)對照臨床試驗對于評價治療措施的療效與安全性是金標(biāo)準(zhǔn)，而療效和安全性是臨床醫(yī)生最關(guān)心的問題。因此，臨床研究者應(yīng)學(xué)習(xí)如何科學(xué)設(shè)計隨機(jī)對照臨床試驗。此外，在循證醫(yī)學(xué)時代，正確解讀臨床試驗結(jié)果應(yīng)該成為臨床醫(yī)生的一項基本功，就像醫(yī)生要會看化驗單、讀X線胸片一樣。正確解讀臨床試驗也離不開對科學(xué)設(shè)計原則的了解。

一項好的臨床試驗必須滿足兩個條件，一是回答重要的臨床問題，能夠指導(dǎo)臨床實(shí)踐；二是結(jié)論科學(xué)可靠，有效控制誤差。因此好的臨床試驗必須是起源于臨床實(shí)踐，依托流行病學(xué)的方法?？茖W(xué)的設(shè)計目的就是要合理控制誤差，保證研究結(jié)果的準(zhǔn)確可靠。誤差分為系統(tǒng)誤差和偶然誤差，系統(tǒng)誤差是指結(jié)局指標(biāo)的差異由其他因素造成，而非由待評價的治療所致，又稱偏倚。系統(tǒng)誤差是觀察性研究常見的問題，可能高估或者低估療效，但很難確定其方向和程度。隨機(jī)誤差是機(jī)會所致，見于觀察性研究和臨床試驗，但可以量化。只有當(dāng)真實(shí)療效明顯大于誤差產(chǎn)生的影響時，研究結(jié)論才是可靠的。隨機(jī)對照與合理的樣本量分別能夠有效地控制系統(tǒng)誤差和隨機(jī)誤差，是臨床試驗研究設(shè)計的重要原則。

1 隨機(jī)對照

1.1 隨機(jī)分組

隨機(jī)對照是消除系統(tǒng)誤差的唯一途徑，科學(xué)的隨機(jī)分組方法能夠確保治療組和對照組具有真正的可比性。隨機(jī)是提供一個時間點(diǎn)，從此開始研究各組分開，受試者分到各組的機(jī)會相等，而且不能預(yù)知分組的情況。既然是通過隨機(jī)的分組，理論上能夠確保所有的因素在各組之間都是均衡分布的。這一點(diǎn)較觀察性研究具有無可比擬的優(yōu)越性。因為觀察性研究雖然可以通過分層、匹配等方法使已知對結(jié)局指標(biāo)有影響的因素在各組之間達(dá)到平衡，但完全無法平衡未知的影響因素。根據(jù)隨機(jī)的定義，我們可以判斷一個研究是否真正做到了隨機(jī)。有些研究號稱“隨機(jī)”分組，但實(shí)際上并不能滿足隨機(jī)的定義，例如，根據(jù)患者就診日期的奇偶數(shù)分組、 根據(jù)生日的奇偶數(shù)分組、根據(jù)患者參加研究順序的奇偶數(shù)分組，就都不是真正的隨機(jī)。因為這些情況下，研究者都可以在隨機(jī)前預(yù)知受試者將分到哪個組別，如果研究者帶有傾向性，希望受試者分到某個特定的組別，他就有可能采取措施干預(yù)受試者的分組，例如如果是根據(jù)研究順序分組，研究者可以讓受試者等到下一個受試者之后再隨機(jī)入組，就會被分到另一個組別。一旦研究者可以干預(yù)分組，那就破壞了隨機(jī)，無法保證各組間的均衡。

一項臨床試驗的結(jié)果發(fā)表時，一定要報告各組受試者的基線特征比較，通常是用表來展示。如果各組之間某些基線特征存在明顯差異，往往是由于隨機(jī)的設(shè)計存在缺陷或執(zhí)行過程中出了問題。這會讓人質(zhì)疑結(jié)論的可靠性。

隨機(jī)分組是雙盲設(shè)計的前提條件。1948年現(xiàn)代流行病學(xué)的鼻祖英國人Austin Bradford Hill開展了世界上第一項隨機(jī)對照臨床試驗，評價鏈霉素治療肺結(jié)核的療效。這項試驗大獲成功，終結(jié)了肺結(jié)核作為不治之癥的權(quán)勢。但這項試驗更重要影響在于確立了隨機(jī)對照臨床試驗的設(shè)計原理，他也首次提出雙盲的原則，以及評價指標(biāo)應(yīng)客觀簡單。

1.2 意向治療分析

為了保證隨機(jī)對照不被破壞，臨床試驗的分析要遵循意向治療分析原則（intention to treat, ITT）。ITT原則是指分析時應(yīng)包含所有被隨機(jī)分組的受試者，而且按照隨機(jī)分配組別進(jìn)行分析，不考慮受試者是否符合入選標(biāo)準(zhǔn)，是否違背研究方案，也不考慮受試者實(shí)際接受了何種治療。舉個極端的例子，如果一名受試者隨機(jī)后，當(dāng)天就因意外死亡了，一片研究藥物都沒吃，按照ITT原則，也應(yīng)該納入分析，而不能被排除。同樣，所有失訪的受試者也應(yīng)納入分析。正是出于這條原則，目前臨床試驗結(jié)果報告所必須遵循的CONSORT原則要求以流程圖（圖1）的方式，清楚報告受試者隨機(jī)及隨訪的過程，具體到每一步驟、每一組別和每一種情況所對應(yīng)的受試者人數(shù)[1]。有了這些信息，就能夠清楚判斷作者是否遵循了ITT原則。

舉2個例子，SPARCLE研究[2]評價阿托伐他汀預(yù)防腦卒中的療效， 2 365例受試者分到治療組，2 366例分到安慰劑組，治療組有78例撤回知情同意，其中63例生存狀態(tài)不明，此外，還有15例失訪。對照組與之相似。最后分析時，治療組的2 365例和安慰劑組的2 366例受試者全部納入療效分析和安全性分析，一個都沒少。再看另外一個例子，是評價美托洛爾治療心衰療效的MERIT-HF研究[3]，隨機(jī)分組后，治療組有1 995例受試者，安慰劑組有2 001例。隨訪做得非常好，沒有失訪的。但研究結(jié)束時，治療組和安慰劑組分別有228例和242例沒有接受研究治療的。最后也是所有受試者都納入分析。

為什么設(shè)立ITT原則？分析時為什么不能排除停藥的受試者？為什么不能排除失訪的受試者？首先從統(tǒng)計學(xué)角度而言，ITT分析是對隨機(jī)的保證，研究隨機(jī)分組的時候，分開的各組是平衡的，但隨機(jī)分組之后各個組之間出現(xiàn)任何差異，都有可能是由于各組采取的干預(yù)措施不同而導(dǎo)致的，如果排除某些受試者，就會破壞原本隨機(jī)分組時建立的平衡，導(dǎo)致偏倚。按照隨機(jī)分配的組別，對所有隨機(jī)的受試者進(jìn)行分析，就是為了保證隨機(jī)不被破壞，是對隨機(jī)最大程度的尊重。其次，從臨床角度而言，停藥往往是由于受試者不耐受研究治療，如果排除停藥的受試者，就有可能掩蓋研究治療的不良反應(yīng)。與之類似，失訪有可能是由于死亡，或者由于不耐受研究治療而不再配合隨訪，這也是與研究治療的療效或安全性直接相關(guān)的，如果排除此類患者，勢必抹殺了研究治療與對照之間的差異。

圖1 CONSORT流程圖

因此，ITT分析是隨機(jī)對照臨床試驗的首要分析方法，在此基礎(chǔ)上，可以考慮對符合方案的受試者進(jìn)一步分析，補(bǔ)充安全性方面的信息。采用ITT分析，是為了避免系統(tǒng)誤差，但不依從研究方案和失訪者都會導(dǎo)致研究的統(tǒng)計學(xué)把握度大大降低，使隨機(jī)誤差增加。因此臨床試驗實(shí)施管理的一個重點(diǎn)就是盡量避免失訪和不依從方案的情況發(fā)生。如何避免呢？首先是從研究設(shè)計的角度考慮，其次是加強(qiáng)隨訪的管理，與受試者建立良好的溝通和彼此的信任。

2 合理的樣本量

合理的樣本量是減少隨機(jī)誤差的有效方法?？茖W(xué)的設(shè)計包含對樣本量的合理估計。樣本量不足是臨床研究中常見的問題，將導(dǎo)致研究無法給出明確結(jié)論，說不清楚到底是研究治療無效，還是假陰性。相反，樣本量也不是“韓信點(diǎn)兵，多多益善”，因為樣本量增加意味著人力、物力和時間成本的增加，以及納入更多的中心，質(zhì)量控制的難度增加、隨訪質(zhì)量的下降等。不適當(dāng)?shù)臉颖玖恳彩遣粋惱淼?，過大的樣本量會延緩研究結(jié)果的產(chǎn)生和發(fā)布，延誤有效治療在臨床實(shí)踐中的廣泛應(yīng)用。過小的樣本量不足以得出科學(xué)結(jié)論，會影響受試者的獲益。

計算樣本量的公式比較復(fù)雜，可使用專門的軟件，按照提示輸入相應(yīng)的參數(shù)，軟件就能給出計算結(jié)果。通常影響樣本量的參數(shù)是四個，其中兩個是統(tǒng)計學(xué)參數(shù)，包括統(tǒng)計學(xué)顯著度和把握度。如果用α和β分別表示Ⅰ型錯誤率（假陽性率）和Ⅱ型錯誤率（假陰性率），則顯著度是α值，統(tǒng)一規(guī)定為0.05。把握度是1-β值，由研究者來決定，越大越好，但把握度越大就意味著需要的樣本量越大。還有兩個參數(shù)與研究要回答的問題本身有關(guān)。一個是對照組終點(diǎn)事件發(fā)生的頻率，另一個是預(yù)期的療效，也就是治療組與對照之間的差異。確定對照組終點(diǎn)事件發(fā)生的頻率是根據(jù)既往研究或預(yù)試驗的結(jié)果。預(yù)期的療效只能是估計值，因為如果已經(jīng)確知效果就不需要開展這項臨床試驗了。這幾項參數(shù)中，療效的不確定性最大，其估計的準(zhǔn)確性對于樣本量計算的影響也最大。估計療效的根據(jù)是既往同類研究結(jié)果或待評價治療的作用機(jī)制及流行病學(xué)數(shù)據(jù)[4]。

根據(jù)公式算出來的只是理論上所需的樣本量，臨床試驗實(shí)施過程也會影響到最終實(shí)際需要的樣本量。研究實(shí)施中未必全部受試者都能依從研究方案的要求接受研究治療，依從者在所有受試者中所占的比例是依從率。實(shí)際所需的樣本量是理論樣本量除以依從率的平方。因此，如果依從率是70%，實(shí)際所需樣本量就是理論樣本量的2倍。這一點(diǎn)再次說明臨床試驗的設(shè)計必須考慮研究實(shí)施的合理性，而實(shí)施質(zhì)量對于保證科學(xué)設(shè)計得以實(shí)現(xiàn)是至關(guān)重要的[5]。

總而言之，隨機(jī)對照是臨床試驗設(shè)計的精髓，因為其能有效控制系統(tǒng)誤差，從而使得隨機(jī)對照臨床試驗成為療效評價的金標(biāo)準(zhǔn)。為了保證隨機(jī)的效果不被破壞，臨床試驗的首要分析是ITT分析。預(yù)先計算合理的樣本量能夠減少偶然誤差。

[1] CONSORT Group.CONSORT 2010[EB/OL].http://www.consortstatement.org/, 2017-09-22.

[2] Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan 3rd A, et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med,2006, 355: 549-559.

[3] Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, et al. Effects of controlledrelease metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure: the Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive heart failure (MERIT-HF). MERITHF Study Group. JAMA, 2000, 283: 1295-1302.

[4] Schulz KF, Grimes DA. Sample size calculations in randomised trials:mandatory and mystical. Lancet (London, England), 2005, 365: 1348-1353.

[5] 陳錚鳴, 邵永孚. 臨床隨機(jī)試驗原理和方法. 中華腫瘤雜志, 1994,16: 234-236.

2017-09-20）

（編輯：寧田海）

100037 北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 國家心血管疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 心血管疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗室中國牛津國際醫(yī)學(xué)研究中心

李靜 教授 博士研究生導(dǎo)師 主要從事心血管領(lǐng)域大規(guī)模隨機(jī)對照臨床試驗和醫(yī)療結(jié)果評價研究 Email:jing.li@fwoxford.org

R54

C

1000-3614（2017）11-1126-02

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.11.022