吉西他濱和多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的近期療效及安全性分析※

丁淑云 張晉萍 梁 勇 朱楷建

吉西他濱和多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的近期療效及安全性分析※

丁淑云1張晉萍2梁 勇1朱楷建1

目的比較吉西他濱+順鉑和多西他賽+順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床療效及安全性。方法選取淮安市淮陰醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者共85例為研究對象，分為DP組（多西他賽+順鉑組聯(lián)合應(yīng)用，42例）與GP組（吉西他濱+順鉑聯(lián)合應(yīng)用，43例）。比較兩組患者的近期療效、治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生和生存轉(zhuǎn)歸情況。結(jié)果GP組總有效率（ORR）為44.2%，DP組ORR為45.2%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。GP組血小板減少、乏力發(fā)生率顯著高于DP組，體液潴留和腹瀉發(fā)生率顯著低于DP組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），但多數(shù)患者經(jīng)對癥治療后恢復(fù)正常，不影響繼續(xù)化療。結(jié)論吉西他濱或多西他賽分別聯(lián)合順鉑作為一線藥物治療晚期NSCLC的療效相當(dāng)，患者生存獲益相當(dāng)，且不良反應(yīng)均可耐受。

吉西他濱；多西他賽；順鉑；晚期非小細(xì)胞肺癌；不良反應(yīng)

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，近年來，隨著世界工業(yè)化進程加速和人群周圍環(huán)境污染加劇，其發(fā)病率及病死率均呈逐年升高趨勢，腫瘤發(fā)生于支氣管黏膜上皮，其中約 80%為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）[1]。我國2014年全國腫瘤登記中心數(shù)據(jù)顯示，2010年我國新發(fā)肺癌病例60.59萬，占惡性腫瘤新發(fā)病例的19.59%，居全部惡性腫瘤第1位[2]。由于肺癌的臨床表現(xiàn)早期缺乏特異性，而且肺癌早期診斷技術(shù)仍然存在一定局限性，70%～80%患者在確診時已屬晚期肺癌，喪失了手術(shù)治療機會[3]。對于晚期NSCLC的治療目的是提高患者生命質(zhì)量、延長生存期，使患者在生存中獲益最大化。國外研究證實，以鉑類為基礎(chǔ)的兩種藥聯(lián)合應(yīng)用方案已經(jīng)成為晚期NSCLC一線治療的標(biāo)準(zhǔn)化療方案[4]。本研究就吉西他濱和多西他賽分別聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC患者的近期療效及安全性進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2013年8月至2015年8月淮安市淮陰醫(yī)院收治的經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診的晚期NSCLC患者 85例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)胸部CT、磁共振成像（MRI）和（或）正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（PET）診斷為肺癌ⅢB期和Ⅳ期；②肺部有 1個及以上可測量腫瘤病灶；③功能狀態(tài)評分（PS）＜2分，預(yù)計生存期＞3個月；④實驗室檢查血常規(guī)、心電圖、肝腎功能均正常；⑤患者及家屬同意參與本研究，并均簽署了化療知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱內(nèi)轉(zhuǎn)移；②伴有第二腫瘤，膀胱癌和皮膚基底細(xì)胞癌除外；③活動性感染；④研究期間使用其他化療藥物；⑤妊娠及哺乳期婦女。85例患者以入院序號單雙數(shù)隨機分為吉西他濱+順鉑組（GP組）43例和多西他賽+順鉑組（DP組）42例。GP組患者平均年齡（54.8±1.5）歲；男30例，女13例；病理分型：腺癌28例，鱗癌14例，腺鱗癌1例；腫瘤分期：ⅢB期19例，Ⅳ期24例；其中初次治療29例，復(fù)發(fā)性治療14例。DP組患者平均年齡（55.2±2.3）歲；男27例，女15例；病理分型：腺癌25例，鱗癌15例，腺鱗癌2例；腫瘤分期：ⅢB期19例，Ⅳ期23例；初治27例，復(fù)治15例。兩組患者年齡、性別、腫瘤分期等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法GP組：吉西他濱1000 mg/m2加至0.9%氯化鈉注射液250 ml中靜脈滴注，30～60 min，d1、d8；順鉑20 mg/m2（常用量30 mg）加至0.9%氯化鈉注射液500 ml中靜脈滴注，d1～d4。DP組：多西他賽35 mg/m2（常用量60 mg）加至0.9%氯化鈉注射液250 ml中靜脈滴注，60 min滴完，d1、d8；順鉑用法同GP組。85例患者治療期間均予以5-羥色胺受體拮抗劑聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑止嘔。在多西他賽給藥前1 h及給藥后12、24、36 h時應(yīng)分別口服地塞米松 7.5 mg，以避免液體潴留綜合癥發(fā)生，同時預(yù)防過敏反應(yīng)。兩組患者均以21 d為1個周期，共治療2～6個周期。

1.3 觀察指標(biāo)比較兩組患者的近期療效、治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生和生存轉(zhuǎn)歸情況。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（CR）：可見病變完全消失，超過1個月；部分緩解（PR）：腫塊縮小50%以上；病變穩(wěn)定（SD）：腫塊縮小不及50%或增大未超過25%；病變進展（PD）：一個或多個病變增大25%以上或出現(xiàn)新病變[5]?？傆行剩∣RR,%）=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)按照美國國家癌癥研究所（NCI）0～Ⅳ度毒性分級標(biāo)準(zhǔn)進行評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析采用 SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效85例患者均完成2～6周期的化療，其中GP組43例患者共完成化療146個周期，平均（3.5±1.5）個周期，其中CR 0例，PR 19例，SD 15例，PD 9例，ORR為 44.2%（19/43）；DP組42例患者共完成化療144個周期，平均（3.4±2.1）個周期，其中CR 1例，PR 18例，SD 14例，PD 9例，ORR為45.2%（19/42）。兩組患者的ORR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 不良反應(yīng)85例患者化療的不良反應(yīng)主要是骨髓抑制和消化道癥狀，毒性分級以Ⅰ～Ⅱ度為主，未出現(xiàn)嚴(yán)重心、肝、腎功能損傷，經(jīng)對癥治療后均恢復(fù)正常，未影響繼續(xù)化療，個別骨髓抑制較重者，對癥治療時間較長，需要適當(dāng)推遲化療時間。GP組患者血小板減少、乏力發(fā)生率顯著高于DP組，體液潴留和腹瀉發(fā)生率顯著低于DP組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

3 討論

晚期 NSCLC的治療手段在目前主要是以鉑類為主干，聯(lián)合多種藥物化療，以延長晚期肺癌患者生存時間。吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、長春瑞濱等第三代化療藥物聯(lián)合鉑類化療可使晚期NSCLC患者的中位生存時間（MST）提高8～10個月[5]。其中，用吉西他濱或多西他賽聯(lián)合順鉑的方案與舊聯(lián)合方案相比，效果更加明顯，現(xiàn)兩藥物聯(lián)合順鉑已經(jīng)成為晚期NSCLC的化療一線治療方案[6]。

吉西他濱作為新一代抗代謝類抗腫瘤藥物，美國食品藥物管理局（FDA）于1998年已批準(zhǔn)其可用于治療局部晚期/晚期NSCLC。其作用是細(xì)胞周期中特異性作用于DNA合成期（S期）和G1，吉西他濱在細(xì)胞內(nèi)核苷激酶的作用下，轉(zhuǎn)化為吉西他濱三磷酸鹽和二磷酸鹽，從而抑制細(xì)胞DNA合成，影響腫瘤細(xì)胞的DNA自我修復(fù)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[7]。國外研究發(fā)現(xiàn)，吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC具有協(xié)同增效作用，吉西他濱通過加速 DNA合成前體耗竭，造成DNA修復(fù)障礙，還能夠使順鉑濃聚，從而增強兩藥聯(lián)合的抗腫瘤功效；反之，順鉑加快吉西他濱所致的DNA雙鏈變性速率，使NSCLC治療有效率進一步提高[8]。本研究治療結(jié)果顯示，GP組ORR為44.2%，與既往報道的30.0%～60.0%相符[9-10]。

表1 兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況

多西他賽屬于紫杉醇類藥物，藥理作用是通過加速腫瘤細(xì)胞微管聚合，阻止微管解聚，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖與分化，達到抗腫瘤效果。與紫杉醇相比，多西他賽結(jié)合微管蛋白的能力更強，且對紫杉醇治療無效患者仍有效[11]。多西他賽是目前 FDA和歐盟唯一批準(zhǔn)的可用于 NSCLC治療的一線和二線藥物。TAX-326試驗結(jié)果表明，作為晚期NSCLC的一線治療方案，多西他賽聯(lián)合順鉑可使患者生存獲益[12]。賈正飛等[13]研究表明，多西他賽無論是每周療法還是3周療法，與順鉑聯(lián)合治療NSCLC均能獲得較好的有效率，且1年生存率較高，中位疾病進展時間（TTP）較長。本研究采用多西他賽3周療法聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC，ORR為45.2%，與既往報道的32.0%～44.4%相近[14-15]。治療期間，兩組患者常見不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制和消化道反應(yīng)，消化道反應(yīng)（惡心嘔吐）主要與順鉑有關(guān)，予以 5-羥色胺受體拮抗劑后明顯緩解。兩組患者均未出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ消化道反應(yīng)，考慮與治療方案中將順鉑劑量均分為4 d給藥有關(guān)。GP組血小板減少、乏力發(fā)生率顯著高于DP組，建議在應(yīng)用吉西他濱前，應(yīng)先檢查血小板功能、出血及凝血時間，同時可預(yù)防性給予白細(xì)胞介素-11。DP組體液潴留和腹瀉發(fā)生率顯著高于GP組，經(jīng)對癥治療后可緩解。

綜上所述，吉西他濱+順鉑和多西他賽+順鉑兩種方案在治療晚期NSCLC時療效相當(dāng)，作為一線用藥，均能使患者生存獲益，且患者的不良反應(yīng)可耐受。

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Analysis of the Recent Curative Effect and Safety of Gemcitabine plus Cisplatin versus Docetaxel plus Cisplatin in Treatment of Advanced Non-Small Cell Lung Caner

Ding Shuyun Zhang Jinping Liang Yong Zhu Kaijian

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and safety of gemcitabine plus cisplatin versus docetaxel plus cisplatin in advanced non-small cell lung cancer.Methods a total of 85 patients with advanced NSCLC treated in Huai'an Huaiyin Hospital were divided into DP group (docetaxel + cisplatin group combined with 42 cases) and GP group (gemcitabine + cisplatin combined application, 43 cases).The short-term efficacy,adverse drug reactions and survival outcomes were compared between the two groups.ResultsThe overall response rates of GP group and DP group were 44.2%、45.2%,respectively.And no significant difference was found between the two groups(P＞0.05).But the incidence of thrombocytopenia and weakness in GP group was significantly higher than those in DP group(P＜0.05).Moreover,the incidence of Fluid retention and diarrhea was totally opposite(P＜0.05).After the symptomatic treatment, patients would be back to normal and resumed chemotherapy.ConclusionGP regimen and DP regimen were equivalent in the treatment of advanced stage NSCLC.Both have good therapeutic effects and tolerated toxic reactions.

Gemcitabine;Docetaxel;Cisplatin;Advanced non-small cell lung cancer;Adverse reactions

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.11.009

1淮安市淮陰醫(yī)院，江蘇淮安 223300

2南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇南京 210008

江蘇省藥學(xué)會——奧賽康醫(yī)院藥學(xué)基金（201311）

丁淑云，本科學(xué)歷，主管藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)與藥事管理

朱楷建，本科學(xué)歷，主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：493220648@qq.com