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    雷公藤甲素在LPS誘導(dǎo)的急性葡萄膜炎中的抗炎作用*

    2017-11-22 03:16:39蘇映雪王延?xùn)|甄棟欽
    中國(guó)病理生理雜志 2017年11期
    關(guān)鍵詞:睫狀體甲素葡萄膜

    蘇映雪, 王延?xùn)|, 甄棟欽, 曹 琛

    (中山大學(xué)中山眼科中心, 眼科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 廣東 廣州 510060)

    雷公藤甲素在LPS誘導(dǎo)的急性葡萄膜炎中的抗炎作用*

    蘇映雪, 王延?xùn)|△, 甄棟欽, 曹 琛

    (中山大學(xué)中山眼科中心, 眼科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 廣東 廣州 510060)

    目的觀察雷公藤甲素對(duì)細(xì)菌脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的急性葡萄膜炎(LIU)的抗炎作用。方法BALB/c小鼠24只,隨機(jī)分為空白對(duì)照組、模型組和雷公藤甲素組,每組8只,雷公藤甲素組給予0.05%雷公藤甲素滴眼液,空白對(duì)照組和模型組均給予等體積的生理鹽水。連續(xù)給藥30 d后,除空白對(duì)照組外各組小鼠于玻璃體腔內(nèi)注射125 mg/L的LPS建立LIU模型。分別在造模后12、24、48和72 h后,對(duì)各組小鼠眼前節(jié)進(jìn)行裂隙燈檢查,并對(duì)眼組織進(jìn)行病理學(xué)觀察,同時(shí)提取眼組織蛋白,ELISA法檢測(cè)眼組織中細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)和單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)的水平。結(jié)果造模24 h后,與模型組相比,雷公藤甲素組能明顯減輕LIU引起的炎癥反應(yīng)并降低炎癥臨床評(píng)分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。組織病理學(xué)也表明雷公藤甲素對(duì)小鼠前房、玻璃體腔內(nèi)的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及視網(wǎng)膜水腫增厚有明顯的抑制作用。同時(shí),ELISA結(jié)果顯示雷公藤甲素顯著下調(diào)眼組織中ICAM-1、IL-1β和MCP-1的表達(dá),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論雷公藤甲素可能通過(guò)下調(diào)炎癥細(xì)胞因子表達(dá),從而減輕葡萄膜炎的眼部組織損傷,為葡萄膜炎的治療提供了新的免疫療法。

    雷公藤甲素; 葡萄膜炎; 炎癥細(xì)胞因子

    葡萄膜炎(uveitis)是一種累及葡萄膜、視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜血管及玻璃體的常見(jiàn)眼部炎癥性疾病,多發(fā)生于青壯年及少年兒童,在致盲眼病中有重要地位。葡萄膜炎的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,主要認(rèn)為革蘭氏陰性細(xì)菌感染是其發(fā)病的始動(dòng)因素。目前臨床上治療葡萄膜炎的主要藥物包括糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑,雖然有一定療效,但長(zhǎng)期應(yīng)用常常會(huì)導(dǎo)致全身及眼部毒副作用,而且停藥后易復(fù)發(fā),最終致使視功能下降或視力喪失[1-2]。因此,尋找安全有效的治療藥物是葡萄膜炎研究領(lǐng)域中一項(xiàng)迫切的任務(wù)。本研究采用細(xì)菌脂多糖 (lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)的葡萄膜炎(LPS-induced uveitis,LIU)模型為研究對(duì)象,探討雷公藤甲素(triptolide,TP)對(duì)急性葡萄膜炎的抗炎作用。

    材 料 和 方 法

    1主要試劑及儀器

    0.05% TP滴眼液(中山大學(xué)中山眼科中心制劑室);傷寒桿菌脂多糖(Sigma);細(xì)胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)、白細(xì)胞介素1β(interleukin-1,IL-1β)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1) ELISA試劑盒及蘇木素-伊紅染色劑(武漢博士德生物工程有限公司)。手術(shù)顯微鏡(Leica);裂隙燈數(shù)碼圖像處理系統(tǒng)(Topcon);熒光顯微鏡(Olympus);酶標(biāo)儀(BioTek)。

    2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組

    SPF級(jí)健康雄性BALB/c小鼠24只,購(gòu)于廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心,6~8周齡,體重20 g左右。隨機(jī)分為空白對(duì)照(control)組、模型(LPS)組和TP(TP+LPS)組,每組8只。

    3方法

    3.1LIU模型的建立[3]及給藥 前期預(yù)試驗(yàn)選取0.0125%、0.025%和0.05%的TP滴眼液給藥30 d,發(fā)現(xiàn)0.05% TP滴眼液對(duì)LPS誘導(dǎo)的急性葡萄膜炎具有抑制作用,因此,本實(shí)驗(yàn)選取0.05% TP滴眼液給藥進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。具體給藥方法是空白對(duì)照組和模型組均給予生理鹽水,TP組給予等體積的0.05% TP滴眼液,每間隔2 h給藥1次,每天共4次。連續(xù)給藥30 d后,除空白對(duì)照組外各組小鼠于玻璃體腔內(nèi)注射LPS(125 mg/L)2 μL,建立了LIU小鼠模型。

    3.2裂隙燈觀察及評(píng)分 分別于造模后12、24、48和72 h對(duì)各組小鼠眼前節(jié)用裂隙燈顯微鏡觀察炎癥反應(yīng),拍照并詳細(xì)記錄臨床體征。炎癥分級(jí)具體的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[4]:虹膜充血(0~3分)、前房滲出(0~2分)、前房積膿(0~1分)、瞳孔縮小(0~1分),總分為7分。

    3.3組織病理學(xué)觀察 造模24 h后,每組隨機(jī)麻醉處死3只小鼠,立即取出雙眼眼球,并將眼球置于4%多聚甲醛固定液中,4 ℃過(guò)夜。次日,依次進(jìn)行蔗糖梯度脫水包埋,制作眼球石蠟組織切片,厚度為4 μm,進(jìn)行HE染色,于熒光顯微鏡下拍照觀察,并在高倍鏡視野下統(tǒng)計(jì)虹膜睫狀體和玻璃體腔內(nèi)浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞數(shù),取3張切片炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)的平均值為該眼球炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)。

    3.4細(xì)胞因子測(cè)定 將新鮮分離的虹膜睫狀體及視網(wǎng)膜組織置于液氮中研磨,每100 mg組織加入0.5 mL裂解液,冰浴下超聲充分破碎細(xì)胞,4 ℃下12 000 r/min離心15 min,取上清液。嚴(yán)格按照ELISA試劑盒說(shuō)明書(shū)操作,最后將樣品置于酶標(biāo)儀讀取波長(zhǎng)為450 nm的吸光度A值,檢測(cè)造模24 h后組織中ICAM-1、IL-1β和MCP-1的水平。

    4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示,多組間數(shù)據(jù)比較采用單因素方差分析,兩組間比較采用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    結(jié) 果

    1TP對(duì)LIU眼前節(jié)炎癥反應(yīng)的影響

    裂隙燈下可見(jiàn)空白對(duì)照組小鼠眼部無(wú)葡萄膜炎體征;模型組在造模12 h后,眼前節(jié)出現(xiàn)典型的葡萄膜炎體征,包括虹膜充血、房水閃輝及前房炎性滲出等,24 h后炎癥反應(yīng)達(dá)到高峰,前房積膿明顯、瞳孔顯著縮小甚至瞳孔膜閉,量化評(píng)分為6.53±0.45,相對(duì)于正常組(0.11±0.01)明顯增高(P<0.01),證明葡萄膜炎造模成功;TP組小鼠眼部偶見(jiàn)輕度的虹膜充血,前房見(jiàn)少量纖維素樣滲出,無(wú)前房積膿,量化評(píng)分為3.38±0.37,與模型組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。造模48 h后,眼前節(jié)炎癥反應(yīng)急劇下降,72 h后炎癥反應(yīng)幾乎完全消失,見(jiàn)圖1。

    2TP對(duì)LIU眼組織病理形態(tài)的影響

    眼球石蠟組織切片HE染色結(jié)果可見(jiàn),空白對(duì)照組虹膜睫狀體和視網(wǎng)膜各層結(jié)構(gòu)完整正常,前房、視網(wǎng)膜及玻璃體腔內(nèi)均未見(jiàn)炎癥細(xì)胞;模型組虹膜睫狀體組織及前房?jī)?nèi)見(jiàn)大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維素樣滲出,視網(wǎng)膜內(nèi)表面可見(jiàn)玻璃體腔內(nèi)炎癥絮狀滲出及大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),視網(wǎng)膜水腫增厚并伴有血管炎癥反應(yīng);TP組虹膜睫狀體和玻璃體腔內(nèi)僅有少量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。與模型組相比,TP組虹膜睫狀體處炎癥細(xì)胞數(shù)減少69.17%,玻璃體腔內(nèi)炎癥細(xì)胞數(shù)減少58.93%,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見(jiàn)圖2。

    Figure 1. The typical signs and clinical score of uveitis in each group. A: control group; B: LPS group; C: TP+LPS group. Arrows indicate anterior chamber empyema. Mean±SD.n=4.**P<0.01vsB.

    圖1各組小鼠裂隙燈下葡萄膜炎體征及量化評(píng)分

    Figure 2. The histological examination and inflammatory cell counting in each group. A: control group; B: LPS group; C: TP+LPS group. Arrows indicate inflammatory cells and neovascularization. Mean±SD.n=6 .**P<0.01vsB.

    圖2各組小鼠眼球病理切片及炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)

    3TP對(duì)LIU眼組織ICAM-1、IL-1β和MCP-1水平的影響

    ELISA檢測(cè)結(jié)果顯示,與模型組相比,TP組虹膜睫狀體中ICAM-1、IL-1β和MCP-1水平分別降低42.78%、51.56%和48.06%,視網(wǎng)膜中ICAM-1、IL-1β和MCP-1水平分別降低34.58%、54.43%和45.58%,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表1、2。

    表1各組小鼠虹膜睫狀體中ICAM-1、IL-1β和MCP-1水平的比較

    Table 1. The levels of ICAM-1, IL-1β and MCP-1 in the corpus ciliare choroideae (Mean±SD.n=6)

    GroupICAM?1(μg/g)IL?1β(ng/g)MCP?1(ng/g)Control6.82±0.960.87±0.041.46±0.13LPS35.53±2.154.17±0.20218.52±10.33TP+LPS20.33±1.24?2.02±0.03??113.49±8.15??

    *P<0.05,**P<0.01vsLPS group.

    表2各組小鼠視網(wǎng)膜中ICAM-1、IL-1β和MCP-1水平的比較

    Table 2. The levels of ICAM-1, IL-1β and MCP-1 in the retina (Mean±SD.n=6)

    GroupICAM?1(μg/g)IL?1β(ng/g)MCP?1(ng/g)Control3.76±0.550.57±0.021.03±0.08LPS22.41±2.352.37±0.43151.11±9.68TP+LPS14.66±1.28?1.08±0.06??82.23±10.22??

    *P<0.05,**P<0.01vsLPS group.

    討 論

    葡萄膜炎以其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、患病率高和治療困難成為困擾患者和眼科醫(yī)生的一種疾病。且葡萄膜炎的誘發(fā)病因較多,發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜,且易反復(fù)發(fā)作,出現(xiàn)多種并發(fā)癥,并可能最終導(dǎo)致失明。雖然葡萄膜炎的具體發(fā)病機(jī)制仍不清楚,但其最終致盲的因素歸結(jié)于炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的眼內(nèi)組織損傷。葡萄膜富含豐富的血管,為眼內(nèi)組織提供大部分的血液,也是炎癥細(xì)胞進(jìn)入眼內(nèi)的重要渠道。已有研究[5]發(fā)現(xiàn)葡萄膜炎患者由于血-房水屏障破壞,導(dǎo)致炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),血管內(nèi)蛋白滲出,房水中和葡萄膜固有組織細(xì)胞表達(dá)大量的炎癥介質(zhì)(IL-1β、MCP-1、MIP-1、TNF-α等),血-房水屏障周?chē)难装Y細(xì)胞暴露于細(xì)胞因子和趨化因子,從而進(jìn)一步引發(fā)炎癥細(xì)胞多種自分泌和旁分泌效應(yīng),產(chǎn)生更多的炎癥介質(zhì),而其中很多的炎癥介質(zhì)具有細(xì)胞毒性作用及致組織損傷作用,最終可導(dǎo)致眼內(nèi)組織損傷。

    LIU是比較成熟的人類(lèi)急性前葡萄膜炎動(dòng)物模型,具有炎癥發(fā)生速度快、病程短、操作簡(jiǎn)單、重復(fù)性和穩(wěn)定性較好、易于觀察等特點(diǎn),目前已被廣泛應(yīng)用。LPS通過(guò)激活Toll樣受體-4介導(dǎo)的先天免疫和適應(yīng)性免疫,誘導(dǎo)產(chǎn)生多種炎癥細(xì)胞因子(ICAM-1、IL-1、MCP-1等),最終引起炎癥,這可能是啟動(dòng)急性前葡萄膜炎的一個(gè)重要因素[6-7]。早有研究表明,葡萄膜炎發(fā)病過(guò)程中,ICAM-1介導(dǎo)白細(xì)胞和炎癥部位組織細(xì)胞的識(shí)別和黏附,導(dǎo)致眼部組織的免疫性損傷[8]。IL-1β主要介導(dǎo)致炎因子IL-1的生物學(xué)作用[9]。宋芹等[10]報(bào)道雷公藤多苷可能是通過(guò)降低血清IL-1β水平而達(dá)到治療白塞氏病葡萄膜炎的作用。MCP-1能誘導(dǎo)并活化單核巨噬細(xì)胞,同時(shí)也調(diào)節(jié)單核細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生[11]。大量的研究也表明,MCP-1在人急性葡萄膜炎時(shí)顯著升高,并與臨床癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)[12-13]。這都提示了細(xì)胞因子ICAM-1、IL-1β和MCP-1是誘發(fā)急性葡萄膜炎的關(guān)鍵因素。

    TP是從衛(wèi)矛科雷公藤中分離得到的活性最高的環(huán)氧化二萜內(nèi)酯化合物,是雷公藤中的主要有效成分。TP的生理活性很強(qiáng),具有明顯的抗炎、免疫抑制、抗腫瘤及抗生育等作用[14-15]。近年來(lái)研究證明,TP被廣泛用于治療對(duì)激素產(chǎn)生依賴(lài)性、反復(fù)發(fā)作的免疫性眼病,如葡萄膜炎、鞏膜炎、BehCet病等已取得滿意的療效[16]。目前臨床上常用的TP制劑為雷公藤多苷片、雷公藤總萜片等,但它們成分復(fù)雜,不易控制,降低了用藥的安全性,并存在口服產(chǎn)生的首過(guò)效應(yīng)、水溶性差、生物利用度低、有效治療量小、治療窗窄等缺點(diǎn)[17]。因此本研究將TP制成滴眼液制劑,給予眼部局部用藥治療,在發(fā)揮其對(duì)葡萄膜炎最佳治療效果的同時(shí)減少全身給藥帶來(lái)的副作用。小鼠眼部臨床表現(xiàn)顯示,與模型組相比,TP組能明顯減輕LPS誘導(dǎo)的葡萄膜炎體征,組織病理學(xué)也表明TP組能明顯抑制虹膜睫狀體和玻璃體腔內(nèi)的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),減輕視網(wǎng)膜水腫增厚,同時(shí)TP組虹膜睫狀體和視網(wǎng)膜中炎癥因子ICAM-1、IL-1β和MCP-1水平均明顯低于模型組,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究結(jié)果提示,TP可能通過(guò)下調(diào)炎癥因子ICAM-1、IL-1β和MCP-1表達(dá),進(jìn)而介導(dǎo)LPS誘導(dǎo)的眼部炎癥反應(yīng),最終改善葡萄膜炎。

    綜上所述,0.05%TP滴眼液滲透性強(qiáng),充分發(fā)揮TP的局部抗炎作用,明顯減輕葡萄膜炎的眼部組織損傷,從而為葡萄膜炎的治療提供了新的免疫療法。但TP滴眼液的開(kāi)發(fā)仍存在許多難點(diǎn)待攻克:(1)溶解性,即選擇合適的溶劑或?qū)P的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾來(lái)提高TP的溶解度;(2)抑菌,即添加合適的抑菌劑來(lái)避免使用過(guò)程中出現(xiàn)污染;(3)pH范圍,即調(diào)整合適的酸堿度來(lái)減少對(duì)眼部的刺激性;(4)處方和制備工藝。

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    (責(zé)任編輯: 林白霜, 羅 森)

    Anti-inflammatory effect of triptolide on LPS-induced uveitis

    SU Ying-xue, WANG Yan-dong, ZHEN Dong-qin, CAO Chen

    (StateKeyLaboratoryofOphthalmology,ZhongshanOphthalmicCenter,SunYat-senUniversity,Guangzhou510060,China.E-mail: wangydsyj@163.com)

    AIM: To observe the anti-inflammatory effect of triptolide (TP) on lipopolysaccharide (LPS)-induced uveitis (LIU).METHODSBALB/c mice (n=24) were randomly divided into 3 groups: blank control group (treated with normal saline), model group (treated with normal saline) and triptolide treatment group (treated with 0.05% triptolide eye drops), with 8 mice in each group. The mice in model group and triptolide treatment group were intravitreally injected with LPS after 30 d of drug treatment. The anterior chamber was assessed by slit-lamp examination at different time points after modeling. Ocular tissues were collected for histological examination. The protein levels of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), interleukin-1β (IL-1β) and monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) in iridial and retinal samples were tested by ELISA.RESULTSCompared with model group, the inflammatory reaction and clinical score were obviously decreased in triptolide treatment group at 24 h after modeling (P<0.01). The histopathological observation indicated that infiltrating inflammatory cells were dramatically reduced in the anterior and posterior segments by triptolide eye drops. In addition, the expression levels of ICAM-1, IL-1β and MCP-1 were significantly decreased in the ocular tissues by treatment with triptolide (P<0.05).CONCLUSIONTriptolide prevents the injury of LIU by down-regulating inflammatory cytokines, and may be a new immune therapy for uveitis.

    Triptolide; Uveitis; Inflammatory cytokines

    1000- 4718(2017)11- 2099- 05

    2017- 05- 24

    2017- 07- 05

    國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No. 81500739);廣東省中醫(yī)藥局科研項(xiàng)目(No. 20151168);廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金資助項(xiàng)目(No. A2015170)

    △通訊作者 Tel: 020-87331543; E-mail: wangydsyj@163.com

    R773.9; R285.5

    A

    10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.11.029

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