多巴絲肼聯(lián)合恩他卡朋治療帕金森病的臨床效果

王志慶++閆琰

[摘要] 目的 探討多巴絲肼聯(lián)合恩他卡朋治療帕金森病的效果。 方法 選取2014年1月～2016年6月于南京腦科醫(yī)院（以下簡稱“我院”）就診的帕金森病患者102例，將其隨機(jī)分為聯(lián)合組和單藥組，各51例。選取同期來我院體檢的正常人51名為作對照組。單藥組給予常規(guī)多巴絲肼治療，聯(lián)合組在單藥組的基礎(chǔ)上加用恩他卡朋，兩組均治療12周。比較兩組療效及治療前后統(tǒng)一帕金森病評定量表（UPDRSⅢ）評分、日常生活活動能力量表（ADL）評分；治療前后對兩組患者進(jìn)行運動誘發(fā)電位（MEP）檢查，包括靜息閾值（RMT）、皮質(zhì)潛伏期（CL）、皮質(zhì)靜息期（CSP）；觀察兩組患者治療前后血漿同型半胱氨酸水平（Hcy）、血清中超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）和還原型谷胱甘肽（GSH）水平，并與對照組進(jìn)行比較；比較兩組左旋多巴（LD）峰濃度及多巴絲肼日均用量；記錄兩組治療完成后半年內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 聯(lián)合組治療后UPDRSⅢ、ADL評分均較治療前顯著降低，而RMT、CL、CSR則明顯上升（P < 0.05）；單藥組治療后UPDRSⅢ評分較治療前顯著降低，而CL、CSR則明顯上升（P < 0.05）；聯(lián)合組治療后UPDRSⅢ、ADL評分顯著低于單藥組，而RMT、CL和CSR均顯著高于單藥組（P < 0.05）。治療后單藥組血漿Hcy顯著高于聯(lián)合組和對照組（P < 0.05），且聯(lián)合組也顯著高于對照組（P < 0.05）；而單藥組SOD、GSH和GSH-Px均顯著低于聯(lián)合組和對照組（P < 0.05），且聯(lián)合組也顯著低于對照組（P < 0.05）。聯(lián)合組LD峰濃度顯著高于單藥組，而其多巴絲肼日均用量低于單藥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。同時聯(lián)合組總有效率（84.3%）顯著高于單藥組（62.7%）（P < 0.05），但其不良反應(yīng)發(fā)生率（19.6%）與單藥組（23.5%）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 多巴絲肼聯(lián)合恩他卡朋治療帕金森病能夠使LD在體內(nèi)的生物利用度更高，抑制血漿Hcy的異常升高，同時還能緩解氧自由基損害，療效顯著，值得推廣。

[關(guān)鍵詞] 多巴絲肼；恩他卡朋；帕金森病

[中圖分類號] R742.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）10（b）-0141-06

Clinical effect of Levodopa and Benserazide Hydrochloride combined with Entacapone in the treatment of Parkinson disease

WANG Zhiqing YAN Yan▲

Department of Pharmacy， Nanjing Brain Hospital， Jiangsu Province， Nanjing 210029， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Levodopa and Benserazide Hydrochloride combined with Entacapone in the treatment of Parkinson disease. Methods One hundred and two patients with Parkinson disease treated in Nanjing Brain Hospital （“our hospital” for short） from January 2014 to June 2016 were selected and randomly divided into combined group and monotherapy group， with 51 cases in each group. Another 51 healthy persons taken body examination in our hospital were selected as control group. The monotherapy group was given conventional Levodopa and Benserazide Hydrochloride， on basis of which， the combined group was added with Entacapone， both groups were treated for 12 weeks. The efficacy and the scores of unified Parkinson disease rating scale Ⅲ （UPDRSⅢ） and activities of daily living （ADL） before and after treatment in the two groups were compared. The motor evoked potential （MEP） of the two groups was detected before and after treatment， including relaxed motor threshold （RMT）， cortical latency （CL）， cortical silent period （CSP）； the levels of plasma homocysteine （Hcy）， serum superoxide dismutase （SOD）， glutathione peroxidase （GSH-Px） and reduced glutathione （GSH） of the two groups were observed before and after treatment， which were compared with control group； the peak concentration of Levodopa and average daily dosage of Levodopa and Benserazide Hydrochloride of the two groups were compared； the conditions of adverse reactions of the two groups were recorded after treatment for half years. Results After treatment， the scores of UPDRSⅢ， ADL in combined group were lower than those before treatment， while RMT， CL， CSR were increased compared with those before treatment （P < 0.05）； after treatment， the scores of UPDRSⅢ in monotherapy group were lower than those before treatment， while CL， CSR were increased （P < 0.05）； after treatment， the scores of UPDRSⅢ， ADL in combined group were lower than those of monotherapy group， while RMT， CL， CSR were all higher than those of control group （P < 0.05）. After treatment， the plasma Hcy in monotherapy group was higher than those of combined group and control group （P < 0.05）， while combined group was higher than control group （P < 0.05）； the levels of SOD， GSH and GSH-Px in monotherapy group were all lower than those of combined group and control group （P < 0.05）， while combined group was lower than control group （P < 0.05）. The peak concentration of LD in combined group was higher than that of monotherapy group， while average daily dosage of Levodopa and Benserazide Hydrochloride was lower than that of monotherapy group， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. At the same time， the total effective rate in combined group （84.3%） was higher than that of monotherapy group （62.7%） （P < 0.05）， but the incidence of adverse reactions between combined group （19.6%） and monotherapy group （23.5%） had no statistically significant difference （P > 0.05）. Conclusion Levodopa and Benserazide Hydrochloride combined with Entacapone in the treatment of Parkinson disease can make the bioavailability of LD in vivo higher， inhibit the abnormal increase of plasma Hcy， relieve the damage of oxygen free radicals at the same time， with significant effects， which is worthy of promotion.endprint

[Key words] Levodopa and Benserazide Hydrochloride； Entacapone； Parkinson disease

目前治療帕金森?。≒D）最有效的藥物多巴絲肼為左旋多巴（LD）與芐絲肼的復(fù)方制劑，其中芐絲肼能抑制LD在外周血中脫羧，使更多的LD進(jìn)入腦中轉(zhuǎn)變成多巴胺，達(dá)到替代治療的效果[1]；但也使更多的LD通過兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）的作用代謝為3-O甲基多巴，如長期使用，將會競爭性地抑制LD與LD/多巴脫羧酶（DDC）結(jié)合，減少多巴胺的生成，可能引起開關(guān)現(xiàn)象、異動癥[2-3]。臨床上有部分學(xué)者認(rèn)為，當(dāng)多巴絲肼聯(lián)合兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，如恩他卡朋治療PD時能夠收獲良好的療效[4]。但鮮有研究從氧化應(yīng)激、血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平及運動誘發(fā)電位（MEP）等去聯(lián)合分析其療效，故本研究選取了上述指標(biāo)作為觀察點，探討多巴絲肼聯(lián)合恩他卡朋治療PD的效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月～2016年6月于南京腦科醫(yī)院（以下簡稱“我院”）門診及住院就診的PD患者102例，按就診順序編號后采取隨機(jī)數(shù)字法將其分為聯(lián)合組、單藥組，各51例。另選取我院同期健康體檢者51名設(shè)為對照組。三組受試對象的基線資料以及聯(lián)合組、單藥組的臨床病情資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

所有患者均符合原發(fā)性帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，根據(jù)Hoehn-Yahr分級標(biāo)準(zhǔn)均為1～5級；患者均知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

藥源性、血管性、外傷性所致的帕金森綜合征，以及多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹；合并急慢性肝腎功能不全、甲狀腺疾病、惡性腫瘤；近期服用B族維生素對Hcy檢測造成影響；不能積極配合研究者。

1.4 方法

單藥組常規(guī)給予多巴絲肼（商品名：美多芭，上海羅氏制藥公司生產(chǎn)，批號SH2282）治療，全程采用個體化治療方案，即初始給予患者口服0.25 mg/d，根據(jù)患者的具體情況，可將每日劑量增加至0.75 mg/d。聯(lián)合組在服用多巴絲肼的基礎(chǔ)上聯(lián)用恩他卡朋（諾華制藥有限公司生產(chǎn)：批號20130403）口服，200 mg/d。兩組均治療12周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 療效及各量表評分判定 記錄聯(lián)合組和單藥組治療前后統(tǒng)一帕金森病評定量表（UPDRS）運動部分（UPDRSⅢ）及日常生活活動能力量表（ADL）評分，并以治療前后UPDRS評分的減少作為療效評判標(biāo)準(zhǔn)，顯效：治療后評分>治療前評分的60%；有效：治療后評分為治療前評分的30%～60%；無效：治療后評分<治療前評分的30%[6]?？傆行?顯效+有效。

1.5.2 運動誘發(fā)電位（MEP）檢查 于治療前及治療12周后對聯(lián)合組、單藥組患者行MEP測試，觀察靜息閾值（RMT）、皮質(zhì)潛伏期（CL）、皮質(zhì)靜息期（CSP），其測量值為MEP由開始出現(xiàn)到肌電信號再次出現(xiàn)截止。以上指標(biāo)均測量5次，計算平均值。

1.5.3 血漿Hcy水平及氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測 對照組來院體檢時，聯(lián)合組及單藥組分別于治療前及末次用藥后1.5 h，抽取空腹肘正中靜脈血3 mL，置于1%EDTA抗凝劑試管中，離心獲得血漿。①根據(jù)Hcy試劑盒使用說明進(jìn)行酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）檢測；②采用氧化酶法檢測血清中超氧化物歧化酶（SOD）水平；③用比色法檢測血清中谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）和還原型谷胱甘肽（GSH）。所有檢測試劑均來自德國Sigma公司及上海放射免疫公司。

1.5.4 血藥濃度及多巴絲肼每日用量記錄 記錄聯(lián)合組及單藥組每日多巴絲肼用量，并計算出日均用量，于兩組治療12周后末次服藥后1.5 h采血，離心方法同“1.5.3”，抽取0.3 mL血清，加入20%高氯酸0.15 mL，渦旋混勻，以15 000 r/min速度離心8 min，取20 μL上清液，采用高效液相色譜法分析LD穩(wěn)態(tài)峰濃度。

1.5.5 不良反應(yīng) 治療后隨訪半年，觀察聯(lián)合組、單藥組治療期間及治療后的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組比較采用單因素方差分析，若差異有統(tǒng)計學(xué)意義，則進(jìn)一步進(jìn)行兩兩比較，采用SNK-q檢驗，兩組組間比較則采用t檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 聯(lián)合組及單藥組治療前后UPDRSⅢ、ADL評分及MEP比較

治療前聯(lián)合組與單藥組UPDRSⅢ、ADL評分及MEP各項參數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。聯(lián)合組治療后UPDRSⅢ、ADL評分均較治療前顯著降低，而RMT、CL、CSR則明顯上升（P < 0.05）；單藥組治療后UPDRSⅢ評分較治療前顯著降低，而CL、CSR則明顯上升（P < 0.05）。聯(lián)合組治療后UPDRSⅢ、ADL評分顯著低于單藥組，而RMT、CL和CSR均顯著高于單藥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 聯(lián)合組、單藥組治療前后及對照組Hcy及氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

組內(nèi)比較顯示，除了單藥組SOD治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）外，單藥組及聯(lián)合組Hcy、SOD、GSH和GSH-Px治療前后差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。組間比較顯示，血漿Hcy方面，治療前聯(lián)合組與單藥組均明顯高于對照組（P < 0.05），治療后單藥組顯著高于聯(lián)合組和對照組，且聯(lián)合組也顯著高于對照組（P < 0.05）；SOD方面，治療前聯(lián)合組與單藥組均明顯低于對照組（P < 0.05），治療后單藥組顯著低于聯(lián)合組和對照組，且聯(lián)合組也顯著低于對照組（P < 0.05）；GSH方面，治療前聯(lián)合組與單藥組均明顯低于對照組（P < 0.05），治療后單藥組顯著低于聯(lián)合組和對照組，且聯(lián)合組也顯著低于對照組（P < 0.05）；GSH-Px方面，治療前聯(lián)合組與單藥組均明顯低于對照組（P < 0.05），治療后單藥組顯著低于聯(lián)合組和對照組，且聯(lián)合組也顯著低于對照組（P < 0.05）。見表3。endprint

2.3 聯(lián)合組、單藥組LD峰濃度及多巴絲肼日均用量比較

聯(lián)合組LD峰濃度顯著高于單藥組，而其多巴絲肼日均用量卻低于單藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表4。

表4 聯(lián)合組、單藥組LD峰濃度及多巴絲肼日均用量比較（x±s）

2.4 兩組療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

聯(lián)合組總有效率為84.3%，顯著高于單藥組（62.7%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），見表5。同時聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率（19.6%）與單藥組（23.5%）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表6。

3 討論

PD是好發(fā)于中老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[7-8]。有研究表明[9]，LD可明顯緩解患者病情，但無法阻止病情惡化，且長期服用所產(chǎn)生的副作用也會對治療效果造成影響；另外多巴胺能導(dǎo)致神經(jīng)元氧化和抗氧化功能失調(diào)，也可以導(dǎo)致PD患者腦內(nèi)多巴胺分泌減少和抗氧化能力降低[10]；同時有研究表明[11]，Hcy作為一種興奮性氨基酸能夠刺激N-甲基D天冬氨酸（NMDA）受體或非NMDA谷氨酸受體，引起線粒體功能障礙、自由基和胞漿鈣積累，激活細(xì)胞凋亡途徑，從而誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，故PD的發(fā)生與血漿Hcy水平也有密切聯(lián)系。多巴絲肼是治療PD的一線藥物；而恩他卡朋為新一代COMT抑制劑，在臨床上通常作為LD的輔助用藥[12]，而本研究即探討聯(lián)合恩他卡朋對PD患者體內(nèi)氧化應(yīng)激及血漿Hcy水平的影響，為臨床治療PD和觀察PD的病情轉(zhuǎn)歸提供依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示：當(dāng)多巴絲肼聯(lián)合恩他卡朋治療PD時，能夠收獲比單用多巴絲肼更高的療效，且其UPDRSⅢ、ADL等評分的改善幅度也顯著大于單用藥人群，其LD峰濃度也高于單藥組。出現(xiàn)這種結(jié)果，筆者分析是因為恩他卡朋作為一種可逆的、特異性的COMT的抑制劑，主要作用于外周，與LD合用時通過對COMT抑制，達(dá)到對LD的3-O-甲基化抑制、減少LD代謝產(chǎn)物3-氧甲基多巴的生成的目的，從而增加LD在中樞的生物利用度，提高LD的血藥濃度，延長有效作用時間的同時并不延長達(dá)峰時間[13]，這也減少了左旋多巴的用量及服藥次數(shù)；而血藥濃度指藥物吸收后在血漿內(nèi)的總濃度，包括與血漿蛋白結(jié)合的或在血漿游離的藥物，其與藥物作用的強(qiáng)度成正比，故總體療效上，聯(lián)合組能夠取得較單藥組更好的效果。另外本研究結(jié)果也顯示：聯(lián)合組RMT、CL、CSR較單藥組均有顯著增加。MEP是用磁刺激運動皮質(zhì)或其傳出通路，在刺激點下方通路及效應(yīng)器所記錄到的電反應(yīng)，可較客觀地反映運動皮質(zhì)的興奮性，定量評估中樞運動傳導(dǎo)功能。PD患者的黑質(zhì)紋狀體通路中，多巴胺能神經(jīng)元缺失導(dǎo)致運動皮質(zhì)的功能障礙，使運動皮質(zhì)的興奮性發(fā)生變化，表現(xiàn)為MEP靜息閾值降低，潛伏期及皮質(zhì)靜息期縮短，而聯(lián)合組能夠取得較單藥組更高的RMT、CL和CSR，也從電生理層面顯示了多巴絲肼聯(lián)合恩他卡朋治療的優(yōu)勢。

Hcy是體內(nèi)蛋氨酸代謝過程中形成的一種含硫基氨酸，其血漿水平是由環(huán)境及遺傳因素決定，生理情況下在體內(nèi)維持較低的水平，而高水平的Hcy對神經(jīng)元有直接的毒性損害作用[14]，本研究結(jié)果還顯示：治療后Hcy水平上，單藥組顯著高于聯(lián)合組，而聯(lián)合組又遠(yuǎn)高于對照組。推測這是因為對于服用了LD的患者而言，LD在體內(nèi)的主要代謝途徑是甲基化形成3-O-甲基多巴，在此過程中提供甲基的S-腺苷蛋氨酸在甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下脫甲基生成S-腺苷Hcy，進(jìn)一步脫腺苷生成Hcy，因此長期服用LD制劑可能需要更多的S-腺苷蛋氨酸提供甲基而導(dǎo)致高Hcy血癥，LD也由此干擾了Hcy的代謝[15-18]；又因為聯(lián)合組中使用恩他卡朋，其能對患者的高血清Hcy水平起緩解作用[19-20]，故聯(lián)合組的Hcy水平低于單藥組，但因為其僅提供緩沖作用[21]，故聯(lián)合組血漿Hcy水平仍不能完全回落至正常對照人群的水平。

有研究表明[22-24]，在多巴胺的代謝中產(chǎn)生的自由基會造成多巴胺能神經(jīng)元的變性及細(xì)胞的凋亡，而體內(nèi)一般也存在能夠清除自由基的酶，或中和自由基的分子，比如SOD、GSH及GSH-Px等。在病理狀態(tài)下，當(dāng)線粒體發(fā)生障礙時，自由基會產(chǎn)生過多，或清除參與反應(yīng)的酶活性會下降，加上黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元含有的高水平鐵離子也能通過還原反應(yīng)促進(jìn)自由基的產(chǎn)生，故自由基損傷會促進(jìn)PD的發(fā)生發(fā)展。SOD是保護(hù)機(jī)體細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷的關(guān)鍵酶之一，可以反映機(jī)體清除自由基水平的能力。GSH及GSH-Px在健康神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)中起重要作用，從生理水平來誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，與神經(jīng)系統(tǒng)功能密切相關(guān)[25]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療后SOD、GSH和GSH-Px的改善幅度顯著大于單藥組，且日均多巴絲肼用量也少于單藥組。這主要由于恩他卡朋除了減少LD在外周血中代謝為3-OMD，使進(jìn)入血腦屏障的LD增加，提高在腦內(nèi)的生物利用度，使LD的用量減少外，還能抑制腦內(nèi)多巴胺的分解，降低LD在代謝過程中引發(fā)的神經(jīng)元凋亡，對尚未受損的多巴胺能神經(jīng)元起到保護(hù)作用，糾正PD患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平[26]。

綜上所述，多巴絲肼聯(lián)合恩他卡朋治療PD能夠使LD在體內(nèi)的生物利用度更高，抑制血漿Hcy的異常升高，同時還能緩解氧自由基損害，療效顯著且并不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2017-06-26 本文編輯：張瑜杰）endprint