rhu-EPO輔助治療對(duì)新生兒缺氧缺血性腦病氧化應(yīng)激損傷及Caspase-3、ACT A水平的影響

石境懿，夏 利，張 衡，朱書瑤

(四川省婦幼保健院新生兒科，四川 成都 610032)

·論著·

rhu-EPO輔助治療對(duì)新生兒缺氧缺血性腦病氧化應(yīng)激損傷及Caspase-3、ACT A水平的影響

石境懿，夏 利，張 衡，朱書瑤

(四川省婦幼保健院新生兒科，四川 成都 610032)

目的探討重組人促紅細(xì)胞生成素(recombinant human erythropoietin,rhu-EPO)輔助治療對(duì)新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic encephalopath，HIE)氧化應(yīng)激損傷及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(cysteine aspartic protease-3，Caspase-3)、內(nèi)源性激活素A(endogenous activin A,ACT A)的影響。方法將130例HIE患者隨機(jī)分為A組(rhu-EPO輔助常規(guī)治療)與B組(常規(guī)治療)各65例，并選擇65例同期健康新生兒納入C組，比較A組與B組在治療效果、不良反應(yīng)率差異及3組在治療當(dāng)天、治療1周、治療4周時(shí)超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、Caspase-3、ACT A、新生兒神經(jīng)行為測(cè)定(neonatal behavioral neurological assessment,NBNA)的差異。結(jié)果A組療效(92.3%)高于B組(70.7%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。不同時(shí)間點(diǎn)C組SOD、MDA、Caspase-3、ACT A水平無(wú)顯著變化，而A、B組SOD水平顯著增高，3組在組間、時(shí)點(diǎn)間以及組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；A、B組ACT A水平逐漸增高，且B組高于A、C組，3組在組間、時(shí)點(diǎn)間以及組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；A、B組Caspase-3呈先升高后降低的趨勢(shì)，3組在組間、時(shí)點(diǎn)間以及組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；A、B組MDA水平逐漸下降，3組在組間、時(shí)點(diǎn)間以及組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；A、B組NBNA評(píng)分逐漸升高，3組在組間、時(shí)點(diǎn)間以及組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A組不良反應(yīng)發(fā)生率(7.7%)低于B組(30.8%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論Capspase-3及ACT A均參與HIE病理生理過程，且通過rhu-EPO輔助治療HIE，有利于降低該病氧化應(yīng)激損傷及Caspase-3、ACT A水平。

缺氧缺血，腦；重組人促紅細(xì)胞生成素；嬰兒，新生

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.11.013

新生兒缺血缺氧性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE)是我國(guó)新生兒中致殘率及病死率較高的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，其發(fā)病機(jī)制與圍產(chǎn)期新生兒窒息及缺氧引起的氧化應(yīng)激損傷直接相關(guān)[1]。隨著對(duì)HIE發(fā)病機(jī)制的深入研究發(fā)現(xiàn)，超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)可降低氧化應(yīng)激損傷[2]；半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(cysteine aspartic protease-3，Caspase-3)、內(nèi)源性激活素A(endogenous activin A,ACT A)又在一定程度上與氧化應(yīng)激的損傷程度具有相關(guān)性[3-4]，調(diào)控以上因素的表達(dá)水平或許對(duì)降低或抑制氧化應(yīng)激損傷具有一定作用。目前，通過重組人促紅細(xì)胞生成素(recombinant human erythropoietin, rhu-EPO)來(lái)增加成熟紅細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)而提高氧氣傳輸總量，改善腦組織缺血、缺氧癥狀已獲得初步共識(shí)[5]。但對(duì)rhu-EPO是否有利于降低氧化應(yīng)激損傷的報(bào)道相對(duì)較少。本研究通過隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，探討rhu-EPO對(duì)HIE治療效果的同時(shí)，并對(duì)其是否調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激損傷的作用進(jìn)行初步分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1 一般資料 選擇2013年2月—2015年5月在我院就診且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的新生兒HIE 130例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為A組65例，男性48例、女性17例，胎齡(39.6±1.4)周，出生體質(zhì)量(3 338±432) g，HIE分級(jí)中度39例，重度26例；B組65例，男性45例、女性20例，胎齡(39.8±1.3)周，出生體質(zhì)量(3 353±419) g，HIE分級(jí)中度40例、重度25例。并選擇同期正常自然分娩的健康新生兒65例為C組，男性46例、女性19例，胎齡(39.8±1.1)周，體質(zhì)量(3 353±429) g。3組性別構(gòu)成、胎齡、出生體質(zhì)量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，A組與B組HIE評(píng)估分級(jí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬或監(jiān)護(hù)人知情并簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①病例符合HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②入院日齡<72 h；③體質(zhì)量≥2 500 g且胎齡≥37周。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重先天性異常；②存在頭部產(chǎn)傷或顱內(nèi)出血；③病例脫落者。

1.3 治療方法 2組均給予相同的常規(guī)治療，如給予常規(guī)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物及降顱壓藥物，維持正常血壓、動(dòng)脈血?dú)饧八釅A平衡等。在此基礎(chǔ)上，A組給予rhEPO(華北制藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，批號(hào)S20001304)輔助治療。首次皮下注射，后改為靜脈滴注。每次劑量300 U/kg，3次/周，以4周1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.4 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 治療效果評(píng)價(jià) 在患兒治療1個(gè)療程后，由專業(yè)醫(yī)師對(duì)患兒神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進(jìn)行評(píng)估。顯效：患兒原始反射和肌張力等癥狀恢復(fù)正常，無(wú)抽搐癥狀；有效：患兒原始反射和肌張力等癥狀有所改善但未達(dá)到正常水平；無(wú)效：以上指標(biāo)無(wú)改善或加重。治療有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) A、B組以治療為起點(diǎn)，C組以出生為起點(diǎn)，分別采集3組在治療當(dāng)天、治療1周及治療1個(gè)療程3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的外周靜脈血5～7 mL，室溫30 min，離心3 000 r/min 10 min，緩慢吸取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定檢測(cè)血清中Caspase-3及、內(nèi)源性激活素A(endogenous activin A,ACT A)的水平，試劑盒購(gòu)自上海西唐生物科技有限公司。采用黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)SOD水平，采用硫代巴比妥法測(cè)定MDA水平，試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程所。操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4.3 新生兒神經(jīng)行為測(cè)定(neonatal behavioral neurological assessment,NBNA)評(píng)分[7]3組新生兒出生后1、2、4周及療程結(jié)束時(shí)，由專業(yè)醫(yī)師對(duì)其進(jìn)行NBNA評(píng)測(cè)。該評(píng)分總分40分，評(píng)分越高，提示新生兒越健康。

1.4.4 不良反應(yīng)及預(yù)后 記錄A、B組在治療結(jié)束至隨訪1年中發(fā)生發(fā)育遲緩、腦癱、智障、癲癇及死亡情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組療效比較 治療1療程后，A組共60例(92.3%)治療有效，B組共46例(70.7%)治療有效，A組療效優(yōu)于B組(U=3.242，P=0.001)，見表1。

表1 2組治療效果比較Table 1 Comparison of treatment effect between two groups (n=65，例數(shù)，%)

2.2 3組SOD 、MDA、Caspase-3和ACT A比較 A組和B組SOD、ACT A均呈逐漸升高趨勢(shì)，而C組較平穩(wěn)；A組和B組MDA均呈逐漸降低趨勢(shì)，C組較平穩(wěn)；A組和B組Caspase-3呈先升高后降低的趨勢(shì)，C組較平穩(wěn)。3組上述指標(biāo)在組間、時(shí)點(diǎn)間以及組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

組別 SOD(kU/L)治療當(dāng)天治療1周治療4周MDA(mmol/L)治療當(dāng)天治療1周治療4周A組 59．9±13．595．8±12．9118．4±13．35．9±0．54．8±0．44．2±0．4B組 59．1±12．978．5±12．8106．6±12．96．0±0．65．4±0．64．3±0．3C組 123．3±12．6122．8±12．7124．3±12．33．8±0．43．8±0．33．9±0．3組間 F=9．924 P=0．027F=5．646 P=0．032時(shí)點(diǎn)間 F=8．115 P=0．033F=5．231 P=0．035組間·時(shí)點(diǎn)間F=7．247 P=0．048F=4．835 P=0．047組別 Caspase?3(μg/L)治療當(dāng)天治療1周治療4周ACTA(μg/L)治療當(dāng)天治療1周治療4周A組 5．83±0．747．69±0．893．63±0．684．32±0．444．45±0．454．56±0．47B組 5．92±0．889．66±0．966．24±0．924．53±0．465．55±0．546．83±0．63C組 2．81±0．642．92±0．622．86±0．632．75±0．322．84±0．352．81±0．32組間 F=12．394 P=0．021F=7．442 P=0．029時(shí)間點(diǎn) F=9．042 P=0．033F=6．148 P=0．042組間·時(shí)點(diǎn)間F=5．396 P=0．038F=5．212 P=0．047

2.3 3組NBNA評(píng)分比較 治療當(dāng)天A組和B組NBNA評(píng)分均較低，但治療后A組和B組的NBNA評(píng)分逐漸升高，特別是A組，到治療結(jié)束時(shí)與C組基本無(wú)差別，3組在組間、時(shí)點(diǎn)間以及組間組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

組別 NBNA評(píng)分(分)治療當(dāng)天治療1周治療4周治療結(jié)束A組 29．8±1．835．9±2．336．6±2．438．1±1．9B組 29．4±1．832．7±2．133．1±2．234．3±1．8C組 38．8±0．938．7±1．238．9±1．138．9±1．1組間 F=7．342 P=0．035時(shí)間點(diǎn) F=6．935 P=0．041組間·時(shí)點(diǎn)間F=6．342 P=0．045

2.4 不良反應(yīng) 隨訪期間，A組共5例出現(xiàn)不良癥狀，其中癲癇2例、智障2例、腦癱1例；B組共20例出現(xiàn)不良癥狀，其中癲癇8例、智障8例、腦癱1例、發(fā)育遲緩3例。B組不良癥狀發(fā)生率高于A組(χ2=11.144，P=0.025)。

3 討 論

促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)是來(lái)源于腎臟的一種糖蛋白，具有較強(qiáng)的促前體紅細(xì)胞增殖與分化的作用。最初EPO廣泛應(yīng)用于早產(chǎn)兒貧血防治及慢性腎性貧血中。但隨著EPO臨床應(yīng)用的增多及對(duì)HIE致病機(jī)制的研究，越來(lái)越多的數(shù)據(jù)顯示，EPO不僅具有促進(jìn)造血祖細(xì)胞增殖及分化的作用，還可對(duì)因缺血缺氧造成的大腦損傷起到一定保護(hù)作用。Juul 等[8]研究表明，EPO可以通過抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、減輕炎癥反應(yīng)、減少NO產(chǎn)生及誘導(dǎo)血管生成等途徑來(lái)保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)。但Juul的研究是以動(dòng)物模型為研究對(duì)象，EPO的作用機(jī)制是否可以完全照搬到臨床應(yīng)用，仍有待進(jìn)一步確認(rèn)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，HIE的發(fā)病機(jī)制除了缺血缺氧所導(dǎo)致的氧化應(yīng)激損傷外[9]，還可能與神經(jīng)細(xì)胞凋亡、過激的炎癥反應(yīng)、興奮性氨基酸毒性、自由基及NO大量產(chǎn)生具有相關(guān)性[10]。因此，與以上相關(guān)蛋白的研究也逐漸成為當(dāng)下研究及治療HIE的熱點(diǎn)。了解HIE患兒以上蛋白表達(dá)變化情況，將有助于更深入及準(zhǔn)確了解rhu-EPO的臨床作用效果。

作為體內(nèi)主要的氧自由基清除酶，SOD含量高低與人體氧自由基清除能力呈正相關(guān)性。研究證實(shí)，低氧會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧自由基表達(dá)增加，而窒息則會(huì)導(dǎo)致機(jī)體處于低氧環(huán)境，進(jìn)而導(dǎo)致體內(nèi)氧自由基水平升高，而高水平的氧自由基又是引發(fā)氧化應(yīng)激損傷的重要物質(zhì)之一[11]。此外，氧化應(yīng)激反應(yīng)后隨之可發(fā)生細(xì)胞膜脂質(zhì)化過氧反應(yīng)。而MDA即使脂質(zhì)化過氧反應(yīng)的最終產(chǎn)物，換言之，氧化應(yīng)激損傷越重，發(fā)生脂質(zhì)化過氧反應(yīng)也越多，產(chǎn)生的MDA也隨之增加。本研究結(jié)果顯示，在治療前，A、B組SOD水平低于C組而MDA水平均高于C組，提示此時(shí)患兒體內(nèi)氧自由基水平較高，且已發(fā)生大量氧化應(yīng)激損傷；而隨著治療的進(jìn)行，A、B組SOD水平逐漸增高，而MDA水平則逐漸下降，在治療1個(gè)療程后，基本與健康組持平；在治療1周時(shí)，A組改善效果要優(yōu)于B組。可見給予rhu-EPO對(duì)較快降低氧化應(yīng)激的損傷水平具有一定幫助。

另外，關(guān)于Casapse-3與細(xì)胞凋亡的已有大量相關(guān)報(bào)道[12]。目前認(rèn)為，Caspase-3不僅在凋亡途徑中發(fā)揮作用，而且還可被激活，誘發(fā)正常細(xì)胞凋亡。ACT A則是近年來(lái)較受關(guān)注的β超轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子家族中一種細(xì)胞因子。有研究顯示,當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)受到損失時(shí)可反向調(diào)節(jié)ACT A高表達(dá)來(lái)保護(hù)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞及髓鞘的形成[4]，而這種作用在早期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育階段尤為突出。此外，ACT A可促進(jìn)炎癥細(xì)胞富集及促炎癥因子表達(dá)，故抑制ACT A表達(dá)對(duì)抗炎具有一定作用[13]。本研究結(jié)果顯示，治療當(dāng)天A組和B組Caspase-3及ACT A血清水平均高于健康組，隨后A、B組Caspase-3均呈現(xiàn)先上升后下降趨勢(shì)，其中A組上升幅度小于B組，且較快恢復(fù)至正常水平；與此同時(shí)，B組ACT A水平較快升高，而A組ACT A水平則未明顯增加。推測(cè)：由于從細(xì)胞凋亡到細(xì)胞恢復(fù)正常需要一定周期，故在Caspase-3的表達(dá)水平變化上略顯滯后；而ACT A作為細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子，一旦細(xì)胞狀態(tài)改善，可直接影響表達(dá)水平。但2組經(jīng)治療后，A組ACT A水平未明顯上升，而B組則逐漸呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。這與rhu-EPO的作用機(jī)制可能存在一定相關(guān)性。正是由于rhu-EPO對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞及膠質(zhì)細(xì)胞的促恢復(fù)作用，從而反饋性下調(diào)了ACT A[14]。若僅依據(jù)A、B、C組SOD、MDA、Caspase-3、ACT A表達(dá)水平，A組治療效果可能優(yōu)于B組，而該推測(cè)與統(tǒng)計(jì)的治療效果完全符合。此外，通過不同時(shí)期NBNA評(píng)分結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)了rhu-EPO對(duì)輔助治療HIE具有明顯促進(jìn)作用。另外，在不良反應(yīng)發(fā)生率比較中，A組發(fā)生率明顯少于B組。

綜上所述，rhu-EPO輔助治療HIE，有助于提高機(jī)體SOD水平，減少氧化應(yīng)激損傷，并下調(diào)Caspase-3及ACTA水平，從而獲得較高療效。但本研究納入病例數(shù)較少，且隨訪時(shí)間偏短，若要獲得更為可信的結(jié)論，后續(xù)還需進(jìn)行大樣本、長(zhǎng)期隨訪的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

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Effectsofrhu-EPOadjuvanttherapyonoxidativestressinjuryandCaspase-3andACTAlevelsinneonateswithhypoxic-ischemicencephalopathy

SHI Jing-yi, XIA Li, ZHANG Heng, ZHU Shu-yao

(DepartmentofNeonatology,SichuanMaternalandChildHealthCareHospital,Chengdu610032,China)

ObjectiveTo investigate the effects of rhu-EPO on hypoxic-ischemic encephalopath(HIE) oxidative stress injury and Caspase-3，endogenous activin A(ACT A).MethodsOne hundred and thirty patients with HIE were randomly assigned to group A(rhu-EPO adjuvant therapy) and group B(conventional therapy), 65 patients in each group. And 65 cases of healthy newborns were choosen into the group C in order to compare the treatment effect, adverse rate of difference and the differences of superoxide dismutase(SOD), malondialdehyde(MDA), Caspase-3, ACT A and neonatal behavioral neurological assessment(NBNA) observed on the day of treatment, 1 week of treatment and 4 weeks of treatment between group A and B.ResultsGroup A efficiency(92.3%) was higher than group B(70.7%), the difference was statistically significant(P<0.05); The levels of SOD, MDA, Caspase-3 and ACT A in group C were not significantly changed in the different time points, while the levels of SOD in group A and group B were significantly higher, there was significant difference in the inter-group, inter-point, and inter-group/hour-time interactions among the three groups(P<0.05). The levels of ACT A in group A and B were increased gradually, there was significant difference in the inter-group, inter-point, and inter-group/hour-time interactions between the three groups(P<0.05). The levels of Caspase-3 in group A and B were increased first and then decreased, there was significant difference in the inter-group, inter-point, and inter-group/hour-time interactions between the three groups(P<0.05). The level of MDA in group A and B were decreased gradually, in the inter-group, inter-point, and inter-group/hour-time interactions between the three groups(P<0.05). The NBNA scores of group A and B were gradually increased, there was significant difference in the inter-group, inter-point, and inter-group/hour-time interactions between the three groups(P<0.05). The incidence of adverse reactions in A group(7.7%) were lower than the B group(30.8%), the difference was statistically significant.ConclusionCapspase-3 and ACT A are involved in the pathophysiological process of HIE, and rhu-EPO is used to treat HIE, which is beneficial to reduce the oxidative stress injury and levels of Caspase-3 and ACT A.

hypoxia-ischemia, brain; recombinant human erythropoietin; infant, newborn

2017-03-21；

2017-04-05

石境懿(1982-)，女，四川成都人，四川省婦幼保健院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事新生兒常見疾病診治研究。

R743

A

1007-3205(2017)11-1295-05

(本文編輯：許卓文)