rhGH聯(lián)合5-FU治療人胃癌裸小鼠皮下移植瘤的作用及機制

胡承浩，羅清欽，吳峰，王丹，朱圣明，陳宇，王科，柴晶晶，段奇文

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rhGH聯(lián)合5-FU治療人胃癌裸小鼠皮下移植瘤的作用及機制

胡承浩，羅清欽，吳峰，王丹，朱圣明，陳宇，王科，柴晶晶，段奇文

442000 十堰，湖北省十堰市太和醫(yī)院腫瘤科

探討重組人生長激素（rhGH）聯(lián)合氟尿嘧啶（5-FU）治療人胃癌裸小鼠皮下移植瘤的效果及作用機制。選取成功建模的人胃癌 MKN-45 裸鼠皮下移植瘤模型小鼠 72 只，采用隨機數(shù)字表法分為空白組（等量生理鹽水處理）、GH 組（rhGH 2 IU/(kg·d)）、5-FU 組（5-FU 25 mg/(kg·d)）、聯(lián)合組（rhGH 2 IU/(kg·d) + 5-FU25 mg/(kg·d)），每組 18 只，對比各組小鼠的體質(zhì)量、荷瘤體積、抑瘤率、腫瘤細(xì)胞周期占比、腫瘤組織中 Caspase-8、Caspase-9 蛋白的表達(dá)，觀察小鼠的血生化指標(biāo)。5-FU 組、聯(lián)合組小鼠荷瘤體積、荷瘤質(zhì)量、S 期細(xì)胞占比顯著的低于空白組和 GH 組（< 0.05），抑瘤率、腫瘤細(xì)胞 G0 期/G1 期、G2 期/M 期占比、Caspase-8、Caspase-9 蛋白表達(dá)水平顯著的高于空白組和 GH 組（< 0.05）；5-FU 組與聯(lián)合組小鼠荷瘤體積、荷瘤質(zhì)量及抑瘤率、腫瘤細(xì)胞 G0 期/G1 期、G2 期/M 期、S 期占比、Caspase-8、Caspase-9 蛋白表達(dá)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（> 0.05）；5-FU 組的白蛋白、總蛋白、白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板水平均低于空白組、GH 組及聯(lián)合組（< 0.05），谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平高于空白組、GH 組及聯(lián)合組（< 0.05）；聯(lián)合組白細(xì)胞水平較空白組和 GH 組降低（< 0.05）。rhGH 聯(lián)合 5-FU 治療人胃癌裸小鼠皮下移植瘤不影響 5-FU 的抗癌效果，同時可以改善 5-FU 引起的體質(zhì)量減低及相關(guān)化療毒副作用。

重組人生長激素； 氟尿嘧啶； 胃癌； 移植瘤

胃癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率較高，在我國所有惡性腫瘤中位居第 2 位，致死率位居第 3 位，嚴(yán)重威脅著人們的生命健康[1-2]。隨著醫(yī)療水平的不斷發(fā)展，胃癌的發(fā)病率有一定的下降，但仍然是目前威脅人們健康的主要疾病之一，其發(fā)病原因有很多，但多數(shù)與飲食有關(guān)[3-4]。目前臨床上一般采用外科手術(shù)的方式進行治療，但多數(shù)患者在確診時已為中晚期，單純手術(shù)并不能切除遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移灶，治療效果不理想，需給予化療進行輔助治療[5-6]。人生長激素是一種由垂體分泌的肽類激素，可促進蛋白質(zhì)合成并減少分解代謝，并能改善氮平衡狀態(tài)[7]。也有研究表明[8]，人生長激素可能具有促進腫瘤細(xì)胞有絲分裂和腫瘤增長的潛在功能，但能否應(yīng)用于腫瘤的治療仍不太清楚。為此，本研究選取成功建模的人胃癌 MKN-45 裸鼠皮下移植瘤模型小鼠，分別給予重組人生長激素（rhGH）、5-FU 以及 rhGH 聯(lián)合 5-FU 進行干預(yù)，探討分析了 rhGH 聯(lián)合 5-FU 治療人胃癌裸小鼠皮下移植瘤的效果及作用機制，旨在為臨床提供一定的理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實驗動物 選取人胃癌 MKN-45 細(xì)胞成功建模的 BALB/c-nude 人胃癌裸小鼠皮下移植瘤模型 72只，均為清潔級，體質(zhì)量 18 ~ 22 g，購自復(fù)旦大學(xué)動物實驗中心，喂養(yǎng)于 23 ~ 25 ℃，相對濕度 45% ~ 60%，光照 12 h 的環(huán)境中。

1.1.2 實驗儀器與藥品 5-FU（0.25 g/10 ml）購自上海旭東海普藥業(yè)有限公司；重組人生長激素購自瑞士雪蘭諾藥廠；DMEM 干粉培養(yǎng)基、0.2% 胰酶、PI 及 Annexin V 均購自杭州四季青生物材料有限公司；溴化丙啶購自美國 Sigma 公司；胎牛血清、SP 免疫組化染色試劑盒和 DAB 顯色試劑盒均購自北京中杉金橋生物科技公司；Caspase-8 和 Caspase-9 鼠抗人單克隆抗體均購自晶美生物工程有限公司。

TDL-5 型離心機購自上海安亭儀器公司；LH50A 型顯微鏡購自日本奧林巴斯公司；EPICS-XL 型流式細(xì)胞儀購自美國 Beckman Coulter 公司。

1.2 方法

1.2.1 動物分組及干預(yù)方法 將 72 只小鼠隨機分為空白組、GH 組、5-FU 組和聯(lián)合組，每組18 只，其中 GH 組小鼠皮下注射 rhGH，劑量為2 IU/(kg·d)，5-FU 組小鼠腹腔注射 5-FU，劑量為 25 mg/(kg·d)，聯(lián)合組小鼠皮下注射 rhGH2 IU/(kg·d)，腹腔注射 5-FU 25 mg/(kg·d)，空白組每日皮下和腹腔分別注射生理鹽水 0.2和 0.5 ml，連續(xù)給藥 10 d。末次給藥 24 h 后處死裸鼠，將腫瘤組織完整剝除，觀察瘤體大體形態(tài)，一部分以 10% 多聚甲醛進行固定，常規(guī)石蠟包埋后作連續(xù)切片，厚度約為 5 μm；另一部分保存于–80 ℃超低溫冰箱中備用。

1.2.2 免疫組化染色 將腫瘤組織切片脫蠟處理后采用免疫組化染色法（SP）進行染色，一抗為鼠抗人 Caspase-8、Caspase-9，二抗為生物素化標(biāo)記的 IgG，以 PBS 代替一抗作為陰性對照，DAB 溶液顯色后蘇木精復(fù)染，甘油明膠封片后顯微鏡下觀察結(jié)果，具體檢測步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行操作。

1.2.3 瘤體體積測量及腫瘤凋亡率計算 每 2 天采用游標(biāo)卡尺測量 4 組小鼠荷瘤的長徑與橫徑，計算荷瘤體積 V = 長徑× 橫徑2/2，腫瘤細(xì)胞凋亡率=（空白組瘤體質(zhì)量 – 實驗組瘤體質(zhì)量）/空白組瘤體質(zhì)量 × 100%。

1.2.4 腫瘤細(xì)胞周期分布檢測、血生化指標(biāo)檢測方法 將腫瘤組織用眼科剪剪碎，并用眼科鑷子輕輕捻搓，以生理鹽水不斷沖洗，隨后將混濁液進行過濾，并以 1000 r/min 離心 10 min。棄掉上清液后將沉淀以 70%乙醇（4 ℃預(yù)冷）固定，加入 Rnase 酶進行消化，隨后在 4 ℃條件下加入 1 ml 溴化丙啶（PI）避光染色 30 min，過濾制成單細(xì)胞懸液，利用流式細(xì)胞儀進行檢測，同時應(yīng)用MuticycleAV 分析軟件對 DNA 周期進行擬合分析，并計算出細(xì)胞周期分布的百分率。

末次給藥 24 h 后以摘除眼球法進行取血，檢測白蛋白、總蛋白、血常規(guī)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶等常規(guī)生化指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 各組小鼠的體質(zhì)量變化

給藥前，各組小鼠體質(zhì)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（> 0.05）；給藥后，5-FU 組小鼠體質(zhì)量較其他組顯著降低（< 0.05），GH 組、聯(lián)合組小鼠的體質(zhì)量與空白組比較差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（> 0.05）（表 1）。

表 1 各組小鼠的體質(zhì)量變化（，g）

注：*與空白組和 GH 組比較，< 0.05。

Note:*Compared with blank group,< 0.05.

2.2 各組小鼠的荷瘤體積、荷瘤質(zhì)量、抑瘤率比較

5-FU 組、聯(lián)合組小鼠荷瘤體積、荷瘤質(zhì)量顯著的低于空白組和 GH 組（< 0.05），抑瘤率顯著的高于空白組和 GH 組（< 0.05）；5-FU 組與聯(lián)合組小鼠荷瘤體積、荷瘤質(zhì)量及抑瘤率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（0.05）（表 2）。

2.3 各組小鼠的腫瘤組織中細(xì)胞周期占比比較

5-FU 組、聯(lián)合組小鼠腫瘤細(xì)胞 G0 期/G1 期、G2 期/M 期占比高于空白組和 GH 組（< 0.05），S 期細(xì)胞占比顯著低于空白組和 GH 組（< 0.05）；5-FU 組與聯(lián)合組小鼠腫瘤細(xì)胞 G0 期/G1 期、G2 期/M 期、S 期占比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（> 0.05）（表 3）。

2.4 各組小鼠的腫瘤組織中 Caspase-8、Caspase-9 蛋白表達(dá)

5-FU 組、聯(lián)合組小鼠腫瘤 Caspase-8、Caspase-9 蛋白表達(dá)水平高于空白組和 GH 組（< 0.05）；5-FU 組與聯(lián)合組小鼠腫瘤 Caspase-8、Caspase-9 蛋白表達(dá)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（> 0.05）（表 4）。

表 2 各組小鼠的荷瘤體積、荷瘤質(zhì)量、抑瘤率比較（）

注：*與空白組比較< 0.05，#與 GH 組比較，< 0.05。

Note:*Compared with blank group,< 0.05,#Compared with the GH group,< 0.05.

表 3 各組小鼠的腫瘤組織中細(xì)胞周期占比比較（）

注：*與空白組和 GH 組比較，< 0.05。

Note:*Compared with blank group and GH group,< 0.05.

表 4 各組小鼠的腫瘤組織中 Caspase-8、Caspase-9蛋白比較（，OD值）

注：*與空白組和 GH 組比較，< 0.05。

Note:*Compared with blank group and GH group,< 0.05.

2.5 各組小鼠的血生化指標(biāo)比較

5-FU 組的白蛋白、總蛋白、白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板水平均低于空白組、GH 組及聯(lián)合組（< 0.05），谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平高于空白組、GH 組及聯(lián)合組（< 0.05）；聯(lián)合組白細(xì)胞水平較空白組和 GH 組降低（< 0.05）（表 5）。

3 討論

胃癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，具有發(fā)病率高、死亡率高等特點，也是目前國際間最為重要的健康危機之一[9-10]。胃癌的發(fā)病與多種因素有關(guān)，如社會經(jīng)濟狀況、飲食因素、環(huán)境因素等，而胃幽門螺桿菌感染、亞硝胺等化學(xué)致癌物質(zhì)以及遺傳因素、霉菌感染及某些微量元素缺乏等因素都與其發(fā)生和發(fā)展有著密切的關(guān)系[11]。目前臨床上治療的方式主要是外科手術(shù)和放療、化療等，雖然能取得一定的效果，但多數(shù)患者就診時已屬晚期，手術(shù)效果較差，患者的生存率較低[12]。化療是治療中晚期胃癌患者的重要手段，其主要是利用化學(xué)藥物抑制腫瘤細(xì)胞的生長繁殖，或是大面積殺死腫瘤細(xì)胞和促進腫瘤細(xì)胞的分化，對腫瘤的原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶和亞臨床轉(zhuǎn)移灶均有一定的治療作用，但長期治療會導(dǎo)致患者出現(xiàn)身體衰弱、精神萎靡不振、白細(xì)胞和血小板下降等嚴(yán)重的毒副作用，不利于患者的預(yù)后效果[13]。因此，如何尋找新型有效且副作用少的化療藥物來提高患者的預(yù)后也是目前廣大醫(yī)師關(guān)注的重點和難點。重組人生長激素具有糾正負(fù)氮平衡、促進傷口愈合及提高手術(shù)耐受性等作用，在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，但其能否應(yīng)用于腫瘤的治療仍未可知。但也有研究表明[14]，重組人生長激素與化療藥物可能有一定的協(xié)同作用，可提供化療藥物的療效，但其具體機制仍不太清楚。為了進一步探討rhGH 聯(lián)合 5-FU 治療人胃癌裸小鼠皮下移植瘤的效果及作用機制，本研究對 MKN-45 裸鼠皮下移植瘤模型小鼠分別給予 rhGH、5-FU 以及 rhGH 聯(lián)合 5-FU 進行干預(yù)，檢測分析了各組小鼠的體質(zhì)量、荷瘤體積、抑瘤率、腫瘤細(xì)胞周期占比、腫瘤組織中 Caspase-8、Caspase-9 蛋白的表達(dá)以及血生化指標(biāo)。

表 5 各組小鼠的血生化指標(biāo)比較（）

注：*與空白組和 GH 組比較，< 0.05，#與聯(lián)合組比較，< 0.05。

Note:*Compared with blank group and GH group,< 0.05,#Compared with the combination group,< 0.05.

3.1 rhGH 聯(lián)合5-FU 對小鼠體質(zhì)量變化的影響分析

研究表明，晚期腫瘤患者多伴有嚴(yán)重的代謝異常，機體營養(yǎng)不良的發(fā)生率很高，甚至?xí)T發(fā)惡病質(zhì)的發(fā)生，嚴(yán)重影響腫瘤病人的生存期。營養(yǎng)不良或惡病質(zhì)還會導(dǎo)致患者對化療的耐受性明顯降低，進而影響抗腫瘤的療效；而化療藥物的使用還可能會引起患者食欲不振等的發(fā)生，進一步加重營養(yǎng)不良。本研究發(fā)現(xiàn)，給藥后 5-FU 組小鼠體質(zhì)量較其他組顯著降低，而 GH 組、聯(lián)合組小鼠的體質(zhì)量與空白組比較差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示重組生長激素可明顯改善 5-FU 引起的體質(zhì)量減低狀況，其原因可能是生長激素具有代謝調(diào)理作用，不但能促進蛋白質(zhì)合成和維持氮平衡，還能增加脂肪氧化分解和糖異生，進而改善機體的營養(yǎng)狀態(tài)。

3.2 rhGH 聯(lián)合 5-FU 抗癌效果分析

Caspase-8 和Caspase-9 蛋白作為細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵蛋白酶，其誘導(dǎo)表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的凋亡發(fā)生和發(fā)展有著密切的聯(lián)系。本研究發(fā)現(xiàn)，5-FU 組、聯(lián)合組小鼠荷瘤體積、荷瘤質(zhì)量顯著低于空白組和 GH 組，抑瘤率顯著高于空白組和 GH 組，但 5-FU 組與聯(lián)合組小鼠荷瘤體積、荷瘤質(zhì)量及抑瘤率比較并無明顯差異。同時發(fā)現(xiàn)，5-FU 組與聯(lián)合組小鼠腫瘤細(xì)胞 G0 期/G1 期、G2 期/M 期、S 期占比比較差異也無統(tǒng)計學(xué)意義；5-FU 組與聯(lián)合組小鼠腫瘤 Caspase-8、Caspase-9 蛋白表達(dá)水平比較也無明顯差異，提示 rhGH 聯(lián)合 5-FU 并不會改變 5-FU 的抗腫瘤效果，具有一定的應(yīng)用價值。也有研究表明，rhGH 聯(lián)合化療治療腫瘤可能會增加化療敏感性，進而提高療效，但具體機制仍需作進一步的研究[15]。

3.3 rhGH 聯(lián)合5-FU 減毒效果分析

5-FU 是目前較為常用的抗癌藥物之一，其對多種腫瘤如消化道腫瘤、乳腺癌、卵巢癌、絨毛膜上皮癌、子宮頸癌、肝癌、膀胱癌、皮膚癌（局部涂抹）、外陰白斑（局部涂抹）等均有一定療效，但 5-FU 也具有非常明顯的毒副作用，主要表現(xiàn)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)等。本研究發(fā)現(xiàn)，5-FU 組的白蛋白、總蛋白、白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板水平均低于空白組、GH 組及聯(lián)合組，而谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平高于空白組、GH 組及聯(lián)合組；聯(lián)合組白細(xì)胞水平較空白組和 GH 組降低，提示rhGH 聯(lián)合 5-FU 可明顯減輕 5-FU 的毒副作用，其機制可能是 rhGH 在改善機體營養(yǎng)不良和惡病質(zhì)狀態(tài)的同時還能提高機體對化療的耐受性，進而減少并發(fā)癥的發(fā)生；rhGH 還具有增加機體免疫功能和細(xì)胞的活性的作用，可進一步降低化療藥物的毒副作用。但本研究限于研究樣本的不足，對于 rhGH 聯(lián)合 5-FU 治療胃癌的具體臨床應(yīng)用價值仍需作進一步的深入研究。

綜上所述，hGH 聯(lián)合 5-FU 治療人胃癌裸小鼠皮下移植瘤不影響 5-FU 的抗癌效果，同時可以改善 5-FU 引起的體質(zhì)量減低及相關(guān)化療毒副作用。

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Inhibitory effect of rhGH combined with 5-FU on human gastric cancer transplanted in nude mice

HU Cheng-hao, LUO Qing-qin, WU Feng, WANG Dan, ZHU Sheng-ming, CHEN Yu, WANG Ke, CHAI Jing-jing, DUAN Qi-wen

Oncology Department, Taihe Hospital, Shiyan 442000, China

To investigate the effect of recombinant human growth hormone (rhGH) in combination with fluorouracil (5-FU) on human gastric cancer subcutaneously transplanted in nude mice and its mechanism.72 MKN-45 tumor model nude mice were randomly divided into blank group (equal volume saline), GH group [rhGH2 IU/(kg·d)], 5-FU group [5-FU 25 mg/(kg·d)], and combination group [rhGH 2 IU/(kg·d) + 5-FU 25 mg/(kg·d)], The expression of Caspase-8 and Caspase-9 in tumor tissues were observed, and the blood biochemical indexes of the mice were measured.Tumor volume and mass, as well as S phase cell proportion in the 5-FU group was significantly lower than that in the control group and GH group (< 0.05), while the inhibition rate of tumor cells, and Caspase-8 and Caspase-9 expression levels were higher in the 5-FU group than that in the control group and GH group (< 0.05). No significant difference was seen between 5-FU group and combination group with regard to the tumor volume, tumor mass, the inhibition rate, cell cycle changes, as well as Caspase-8 and Caspase-9 protein expression (> 0.05). In the 5-FU group, the level of albumin, total proteins, and blood cells were lower, while alanine aminotransferase level was higher, than that in the control group, GH group and combination group (< 0.05).In combination group, level of white blood cells was decreased compared with that in the control group and GH group (< 0.05).rhGH in combination with 5-FU does not affect the anti-cancer effect of 5-FU in the treatment of human gastric cancer in nude mice, but can improve the side-effect caused by 5-FU with regard to the blood parameters.

Recombinant human growth hormone; Fluorouracil; Gastric cancer; Transplanted tumor

DUAN Qi-wen, Email: duanqiwen@taihehospital.com

10.3969/j.issn.1673-713X.2017.05.007

段奇文，Email：duanqiwen@taihehospital.com

2017-07-21