進(jìn)行性骨發(fā)育異常三例分析

張?bào)阊?王婷婷 王琳

610041成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚性病科

進(jìn)行性骨發(fā)育異常三例分析

張?bào)阊?王婷婷 王琳

610041成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚性病科

目的探討進(jìn)行性骨發(fā)育異常的臨床病理特征、診斷及治療。方法分析3例進(jìn)行性骨發(fā)育異常患兒的臨床病理資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果3例患兒均為女性，出生后數(shù)天至數(shù)月發(fā)病，臨床表現(xiàn)為頭皮、軀干、四肢質(zhì)硬的淡紅色或膚色丘疹、結(jié)節(jié)或斑塊，無(wú)明顯癥狀。組織病理學(xué)檢查均顯示真皮中深層成片的骨或骨樣組織形成。3例患兒血清鈣、磷及甲狀旁腺激素水平均未見(jiàn)明顯異常。例1口服碳酸氫鈉片并切除右下腹皮疹，隨訪(fǎng)約7個(gè)月右下腹皮疹無(wú)復(fù)發(fā)，但其他皮疹較前凸出、增大、變硬，并出現(xiàn)新發(fā)皮疹；例2外用阿達(dá)帕林凝膠，皮疹未增多，但皮損增大，質(zhì)地變硬；例3未治療，已失訪(fǎng)。結(jié)論進(jìn)行性骨發(fā)育異常臨床表現(xiàn)為向深部進(jìn)行性發(fā)展的質(zhì)硬的斑丘疹、斑塊，目前尚無(wú)有效方案預(yù)防或治療。

骨疾病，發(fā)育性；皮膚表現(xiàn)；病理過(guò)程；診斷；治療；進(jìn)行性骨發(fā)育異常

進(jìn)行性骨發(fā)育異常（progressive osseous heteroplasia，POH）是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，以進(jìn)行性異位性骨化為特點(diǎn)，病變首先累及真皮，逐漸發(fā)展至皮下組織。組織病理表現(xiàn)為真皮及皮下組織內(nèi)骨組織形成。1994年由Kaplan等［1］首次報(bào)道，1998年Urtizberea等［2］證實(shí)本病的遺傳模式是常染色體顯性遺傳。2000年Kaplan等［3］提出本病的遺傳基礎(chǔ)是GNAS基因突變?，F(xiàn)報(bào)告我們近期診治的3例。

一、臨床資料

1.臨床表現(xiàn)：3例患兒均為女性，年齡分別為1歲2個(gè)月、1歲6個(gè)月、2歲，均為足月兒。例1、例2順產(chǎn)，出生體重分別為1 800 g、1 900 g，診斷為宮內(nèi)發(fā)育遲緩；例3系剖宮產(chǎn)，出生體重不詳，有室間隔缺損病史（直徑3 mm，已愈）。3例均為母乳喂養(yǎng)，無(wú)局部外傷史，家族無(wú)類(lèi)似病史。

例1出生后1個(gè)月背部出現(xiàn)幾處散在綠豆至蠶豆大小萎縮性凹陷，逐漸擴(kuò)大、隆起，變?yōu)樽霞t色丘疹，部分融合成甲蓋大小斑塊，并逐漸增多，累及頭皮、四肢。皮膚科檢查：軀干、四肢、頭皮散在綠豆至蠶豆大小紫紅色扁平丘疹，表面光滑，質(zhì)硬，基底可推動(dòng)，無(wú)壓痛，周?chē)つw可見(jiàn)散在黃豆大小膚色萎縮性凹陷（圖1A）。

例2出生后10 d左腕、腹部出現(xiàn)米粒大小紅色丘疹，質(zhì)地堅(jiān)硬，活動(dòng)度好，與周?chē)M織無(wú)粘連，逐漸由米粒大小增大至蠶豆大小，并累及左臂。皮膚科檢查：左腕屈側(cè)可見(jiàn)綠豆至蠶豆大小淺棕色質(zhì)硬丘疹、斑塊，左前臂屈側(cè)可見(jiàn)帶狀分布的紅色斑片，邊界清楚，其下可觸及質(zhì)硬的顆粒狀皮下結(jié)節(jié)，腹壁可見(jiàn)大片質(zhì)地堅(jiān)硬的甲蓋大小淺棕色斑塊（圖1C）。

例3出生后2個(gè)月全身多處出現(xiàn)暗紅色斑片、皮下結(jié)節(jié)，逐漸增多。皮膚科檢查：左胸、右背、右踝散在蠶豆大小暗紅色斑片，其下有質(zhì)硬結(jié)節(jié)，活動(dòng)度好（圖1D）。

3例均無(wú)明顯自覺(jué)癥狀。

2.組織病理學(xué)檢查：3例患兒分別取背部、左前臂、左胸部皮損行組織病理檢查。送檢皮損病變主要位于真皮中深層，可見(jiàn)大小不等成團(tuán)或成片的骨組織形成（圖2A、2B），骨組織呈致密的板層狀，內(nèi)有嗜堿性骨細(xì)胞，骨邊緣可見(jiàn)卵圓形或長(zhǎng)梭形胞核的成骨細(xì)胞（圖2C）。例2左手行正側(cè)位攝片：左手及腕部尺側(cè)掌骨、近節(jié)指骨、腕骨及尺骨遠(yuǎn)端旁軟組織區(qū)多發(fā)斑片、結(jié)節(jié)狀致密影，余掌指骨骨質(zhì)未見(jiàn)明顯異常（圖3）。

3.輔助檢查：3例患兒血清鈣、磷及甲狀旁腺激素水平和血常規(guī)均未見(jiàn)明顯異常，例1乳酸脫氫酶282 U/L（參考值140 ～ 270 U/L）、Ⅰ型膠原前肽1 164 μg/L（16.3 ～ 73.9 μg/L）、Ⅰ型膠原C端肽0.83 μg/L（0.115 ～ 0.748 μg/L）、血清骨性堿性磷酸酶43.1 μg/L（3.7 ～ 20.9 μg/L）。例2天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶110 U/L（＜35 U/L）、肌酸磷酸激酶323 U/L（20 ～ 140 U/L）、乳酸脫氫酶379 U/L（150～370 U/L）、羥丁酸脫氫酶297 U/L（72～182 U/L）。

4.診斷：結(jié)合臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)改變及輔助檢查結(jié)果，診斷為POH。

5.治療及轉(zhuǎn)歸：例1于我院診斷4個(gè)月后于外院診治，給予口服碳酸氫鈉片300 mg每日2次，右下腹孤立皮疹手術(shù)切除。1個(gè)月前門(mén)診復(fù)診，患兒家屬訴病情無(wú)好轉(zhuǎn)。皮膚科檢查示皮疹進(jìn)一步增大，較前凸出，尤以背部為甚（圖1B），質(zhì)地變硬，雙下肢出現(xiàn)多處新發(fā)皮疹，手術(shù)切除皮疹目前未復(fù)發(fā)。背部及雙下肢皮膚彩超示皮損處真皮層數(shù)個(gè)線(xiàn)片狀強(qiáng)回聲，后方伴聲影，邊界欠清楚，強(qiáng)回聲內(nèi)未見(jiàn)明顯血流信號(hào)；皮下層及肌層未見(jiàn)確切強(qiáng)回聲。根據(jù)皮膚超聲結(jié)果判斷，皮疹未明顯向深部進(jìn)展。因目前尚未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道口服碳酸氫鈉片對(duì)本病有確切治療效果，且患兒服藥約7個(gè)月，皮疹無(wú)好轉(zhuǎn)，建議停止使用碳酸氫鈉。

例2外院給予阿達(dá)帕林凝膠外用于左手腕處皮疹，早晚各1次，持續(xù)使用3個(gè)月后皮疹無(wú)變化，停止用藥。1年后電話(huà)隨訪(fǎng)，患兒家屬訴皮疹數(shù)量并未增多，但皮疹面積增大，質(zhì)地更加堅(jiān)硬，左手腕關(guān)節(jié)因皮疹增大出現(xiàn)關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，手背部1處皮疹自行破潰，排出少量白色砂礫樣物質(zhì)后自行愈合，愈后皮疹消退，至今未復(fù)發(fā)。

例3未經(jīng)治療。目前已失訪(fǎng)。

二、討論

圖1 進(jìn)行性骨發(fā)育異?；純号R床表現(xiàn) 1A：例1背部散在米粒至綠豆大小紫紅色扁平丘疹，表面光滑，周?chē)つw可見(jiàn)散在黃豆大小膚色萎縮性凹陷；1B：例1復(fù)診時(shí)背部皮疹較前凸出、增大，中央融合成蠶豆大小膚色斑塊，周?chē)梢?jiàn)數(shù)個(gè)綠豆至黃豆大小淡紅色丘疹；1C：例2左前臂屈側(cè)呈帶狀分布的紅色斑片，邊界清楚；1D：例3背部散在蠶豆至錢(qián)幣大小暗紅色斑片、斑塊 圖2 皮損組織病理 2A：例1背部皮損表皮大致正常，真皮中深層較多成片的骨組織形成（HE×40）；2B：例2左前臂皮損真皮內(nèi)較多骨組織形成（HE×100）；2C：例3左胸部皮損骨組織呈致密的板層狀，內(nèi)有嗜堿性骨細(xì)胞，骨邊緣可見(jiàn)含卵圓形或長(zhǎng)梭形胞核的成骨細(xì)胞（HE×200）

圖3 例2左手正（3A）側(cè)（3B）位攝片 左手及腕部尺側(cè)掌骨、近節(jié)指骨、腕骨及尺骨遠(yuǎn)端旁軟組織區(qū)多發(fā)斑片、結(jié)節(jié)狀致密影

POH非常罕見(jiàn)，檢索1993——2016年期間Cochrane圖書(shū)館、Medline、SUMSEARCH數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBMdisc）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CJFD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）關(guān)于本病的文獻(xiàn)，至今國(guó)內(nèi)外報(bào)道50余例，國(guó)內(nèi)報(bào)道僅1例［4］。最初的異位骨形成是以原發(fā)性骨瘤的形式發(fā)生于出生時(shí)或嬰兒時(shí)期，在兒童時(shí)期異位骨化逐漸進(jìn)展至深部結(jié)締組織及骨骼肌，異位骨化從真皮向深部組織進(jìn)行性進(jìn)展是POH最具特征性的表現(xiàn)［1，3］。目前認(rèn)為POH是一組家族性譜系遺傳性疾病中的一部分，本組疾病還包括Albright遺傳性骨營(yíng)養(yǎng)不良（Albright hereditary dystrophy）、假性甲狀旁腺功能減退癥（pseudohypoparathyroidism）及原發(fā)性骨瘤（primary osteoma cutis），該組疾病的特征為與GNAS基因失活突變有關(guān)的異位性骨化［5?6］。本病為常染色體顯性遺傳性疾病，可以散發(fā)，也可以呈家族性發(fā)?。??9］。本病病因尚不明確，骨化可能由多種內(nèi)外因素所致，但與感染、創(chuàng)傷等因素?zé)o關(guān)［10］。目前已證實(shí)POH、Albright遺傳性骨營(yíng)養(yǎng)不良、假性甲狀旁腺功能減退癥及原發(fā)性骨瘤四種疾病的異位性骨化與GNAS基因失活相關(guān)［10］。GNAS基因位于人類(lèi)第20號(hào)染色體上，主要編碼腺苷酸環(huán)化酶G蛋白激活因子α亞單位（Gαs）。作為成骨細(xì)胞從間質(zhì)祖細(xì)胞分化的重要調(diào)控因子，Gαs可能通過(guò)調(diào)控Wnt/β連環(huán)蛋白和Hedgehog信號(hào)通路的活性發(fā)揮作用，兩者對(duì)骨骼的生長(zhǎng)發(fā)育和疾病的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要［11］。GNAS基因失活性突變導(dǎo)致Gαs水平降低，進(jìn)而導(dǎo)致Hedgehog信號(hào)肽升高，被認(rèn)為與POH發(fā)病相關(guān)［12］。GNAS基因失活突變?nèi)鐬楦赶颠z傳導(dǎo)致POH，如為母系遺傳則導(dǎo)致Albright遺傳性骨營(yíng)養(yǎng)不良［7］。最近研究發(fā)現(xiàn)，僅有64%的POH患者有GNAS基因突變，有或無(wú)基因突變的患者在臨床表現(xiàn)上并無(wú)明顯差別［13］。該研究還發(fā)現(xiàn)，在GNAS基因相關(guān)的譜系疾病中，是否有GNAS基因突變以及基因突變的類(lèi)型和位點(diǎn)都不能預(yù)測(cè)疾病的特殊表型和進(jìn)展的嚴(yán)重程度［13］。

文獻(xiàn)描述本病大部分發(fā)生于女性［14］。本文報(bào)道的3例也均為女性患兒，出生后數(shù)天或數(shù)月起病。皮膚受累早期主要表現(xiàn)為質(zhì)硬的斑丘疹，隨著時(shí)間推移，這些皮疹逐漸融合成斑塊，并向深部組織發(fā)展，累及筋膜、骨骼肌、肌腱以及韌帶，單側(cè)身體受累更常見(jiàn)［8］。盡管異位骨化并非起源于表皮，但仍可有一些真皮骨的骨刺穿破表皮。本病的嚴(yán)重程度與異位骨化的部位及范圍有關(guān)。深部結(jié)締組織廣泛的骨化可導(dǎo)致受累關(guān)節(jié)強(qiáng)直及受累肢體發(fā)育遲緩。盡管沒(méi)有生命危險(xiǎn)，但會(huì)限制患兒的正?；顒?dòng)，從而影響生活質(zhì)量。早期通常無(wú)自覺(jué)癥狀，隨著病情進(jìn)展，部分患者可出現(xiàn)局部疼痛及壓痛，這些癥狀通常幾個(gè)月后會(huì)自行消失［15］。

2015年P(guān)ignolo等［10］提出POH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括3條主要標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)條支持診斷的臨床表現(xiàn)。主要標(biāo)準(zhǔn)包括：①淺表及深部的異位骨化；②除了異位骨化之外，具有不超過(guò)兩項(xiàng)Albright遺傳性骨營(yíng)養(yǎng)不良特征，包括成年期身材矮小、肥胖、圓臉、短指（趾）畸形、神經(jīng)行為問(wèn)題（包括智力低下）等；③無(wú)甲狀旁腺激素（PTH）抵抗。其他支持診斷的依據(jù)有GNAS基因突變，父系遺傳的證據(jù)，X線(xiàn)攝片顯示骨化為網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，成骨機(jī)制僅為膜內(nèi)成骨或同時(shí)有膜內(nèi)成骨和軟骨內(nèi)成骨，宮內(nèi)發(fā)育遲緩，消瘦，發(fā)病年齡小于1歲等。但作者并未提及需同時(shí)滿(mǎn)足幾項(xiàng)診斷本病。我們報(bào)道的3例患兒均有異位骨化，出生后不久即發(fā)病，無(wú)Albright遺傳性骨營(yíng)養(yǎng)不良特征及PTH抵抗，例1、例2有宮內(nèi)發(fā)育遲緩的病史，POH診斷明確。

作為骨外骨形成的一種疾病，本病需要與其他表現(xiàn)為異位骨化的非遺傳性和遺傳性疾病相鑒別。非遺傳性疾病可以通過(guò)既往外傷或手術(shù)史、年齡以及已知或可疑的關(guān)節(jié)病史等信息排除。Albright遺傳性骨營(yíng)養(yǎng)不良是另外一種少見(jiàn)的遺傳性疾病，除了異位骨化，還有其他特征性表現(xiàn)，包括成年期身材矮小、肥胖、圓臉、短指（趾）畸形、神經(jīng)行為問(wèn)題（包括智力低下）等。假性甲狀旁腺功能減退癥分為1a、1b和1c三種亞型，假性甲狀旁腺功能減退癥1a和1c臨床表現(xiàn)相同，可有Albright遺傳性骨營(yíng)養(yǎng)不良的特征，對(duì)PTH無(wú)反應(yīng)，并對(duì)其他多種激素（促性腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素等）抵抗，鑒別點(diǎn)在于假性甲狀旁腺功能減退癥1a有GNAS基因失活及Gαs活性降低。假性甲狀旁腺功能減退癥1b患者僅對(duì)PTH抵抗，沒(méi)有Albright遺傳性骨營(yíng)養(yǎng)不良特征及Gαs活性降低。原發(fā)性骨瘤表現(xiàn)為淺表異位骨形成，無(wú)激素抵抗和Albright遺傳性骨營(yíng)養(yǎng)不良特征，通常發(fā)病年齡較晚。這幾種疾病各有特征，但Adegbite等［13］認(rèn)為POH只需根據(jù)1條臨床標(biāo)準(zhǔn)即可與其他幾種疾病相鑒別，即異位骨化從淺表向深部組織進(jìn)展。

POH發(fā)病年齡小，患兒通常出生后不久即出現(xiàn)皮疹前來(lái)就診，主要表現(xiàn)為淺表異位骨化，可能并未表現(xiàn)出向深部組織進(jìn)展的特征，也并非每個(gè)皮疹部位的異位骨都會(huì)向深部組織進(jìn)展［16］；同樣，因?yàn)榫驮\年齡小，患兒可能也沒(méi)有表現(xiàn)出Albright遺傳性骨營(yíng)養(yǎng)不良的臨床特點(diǎn)。查閱文獻(xiàn)，均未發(fā)現(xiàn)本病發(fā)生進(jìn)展的具體時(shí)間以及準(zhǔn)確的隨訪(fǎng)期限，確切的進(jìn)展速度也無(wú)法預(yù)測(cè)。所以，嬰幼兒時(shí)期明確診斷本病較為困難，一些早期診斷為原發(fā)性骨瘤的患者，可能數(shù)年后會(huì)被診斷為POH。因此遇到以該類(lèi)皮疹就診的嬰幼兒，我們傾向診斷為POH，提醒家屬長(zhǎng)期隨訪(fǎng)至關(guān)重要。Kaplan等［3］和Shore等［7］隨訪(fǎng)到極少患者，發(fā)現(xiàn)本病在成年期進(jìn)展減慢。

目前尚無(wú)有效方案預(yù)防和治療異位骨化。局限性異位骨可手術(shù)切除，遠(yuǎn)期預(yù)后較好［3］。復(fù)發(fā)通常發(fā)生于廣泛分布的網(wǎng)狀異位骨手術(shù)切除后，所以對(duì)于該類(lèi)患者，手術(shù)應(yīng)作為最后考慮的治療方案［1，3］。對(duì)于異位骨化引起受累關(guān)節(jié)的強(qiáng)直、攣縮和患肢的生長(zhǎng)遲緩，可考慮功能復(fù)位術(shù)和切斷術(shù)［17?18］。有作者報(bào)道靜脈注射二磷酸鹽治療1例患者獲得令人鼓舞的效果［19］，可改善關(guān)節(jié)活動(dòng)度，穩(wěn)定鈣磷代謝，減緩疾病進(jìn)展，但未提及在預(yù)防新的異位骨形成過(guò)程中二磷酸鹽是怎樣發(fā)揮作用的，而且二磷酸鹽對(duì)已經(jīng)形成的異位骨無(wú)效。Regard等［20］研究發(fā)現(xiàn)，GNAS基因失活通過(guò)激活Hedgehog信號(hào)通路導(dǎo)致異位骨形成，所以Hedgehog信號(hào)肽抑制劑有望被用于治療GNAS基因失活導(dǎo)致的異位骨化。本文中例1腹部為孤立皮疹，手術(shù)切除后目前暫未復(fù)發(fā)，有待進(jìn)一步觀察。3例患兒均囑其觀察隨訪(fǎng)，例1和例2又于其他醫(yī)院就診，分別給予碳酸氫鈉口服及阿達(dá)帕林凝膠外用，但無(wú)明顯效果。

本病罕見(jiàn)，但通常出生后不久即出現(xiàn)皮疹，皮膚表現(xiàn)通常為首發(fā)表現(xiàn)，作為皮膚科醫(yī)生，增強(qiáng)對(duì)本病的了解和認(rèn)識(shí)不僅可以提高診斷的準(zhǔn)確率，也能避免進(jìn)行不必要的治療。同時(shí)應(yīng)提醒患者及家屬本病須長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。

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Progressive osseous heteroplasia:three case reports

Zhang Xiaoyan,Wang Tingting,Wang Lin
Department of Dermatology and Venereology,West China Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041,China

Wang Lin,Email:lkzwl@126.com

ObjectiveTo investigate clinicopathological features,diagnosis and treatment of progressive osseous heteroplasia（POH）.MethodsClinicopathological data were collected from 3 cases of POH,and analyzed retrospectively.Related literature was also reviewed.ResultsAll the 3 patients were female,and developed POH within a few days to months after birth.POH clinically manifested as light pink or skin?colored indurated papules,nodules or plaques scattered over the scalp,trunk and extremities without subjective symptoms.Histopathological examination showed that there were flaky bone or bone?like tissues in the middle and lower dermis.Serum levels of calcium,phosphate and parathyroid hormone were normal in the 3 children.Case 1 was treated with oral sodium bicarbonate tablets and surgical resection of skin lesions on the right lower abdomen.During the follow?up for about 7 months,the skin lesions on the right lower abdomen did not recur,while other skin lesions became more bulging,larger and harder,and new skin lesions occurred.Case 2 was treated with topical adapalene gel,and these skin lesions did not increase in number,but became larger and harder.Case 3

no treatment,and was lost to follow?up.ConclusionPOH clinically manifests as indurated maculopapules and plaques progressively affecting deeper skin tissues,and there are no effective therapies or prevention approaches at present.

Bone diseases,developmental;Skin manifestations;Pathologic processes;Diagnosis;Therapy;Progressive osseous heteroplasia

王琳，Email：lkzwl@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.08.012

2016?07?18）

（本文編輯：尚淑賢）