皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤九例臨床病理及免疫表型研究

曠翠娥 李巧飛 曹光玲 韓建德 陳小紅

518101深圳寶安區(qū)人民醫(yī)院皮膚科（曠翠娥）；南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院皮膚科（李巧飛）；中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科（曹光玲、韓建德、陳小紅）

皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤九例臨床病理及免疫表型研究

曠翠娥 李巧飛 曹光玲 韓建德 陳小紅

518101深圳寶安區(qū)人民醫(yī)院皮膚科（曠翠娥）；南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院皮膚科（李巧飛）；中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科（曹光玲、韓建德、陳小紅）

目的分析皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤（SPTL）的臨床及組織病理表現(xiàn)、免疫表型、治療和預(yù)后。方法回顧性分析9例SPTL患者的臨床與實(shí)驗(yàn)室資料，完善相關(guān)病理及免疫組化標(biāo)記，并隨訪。結(jié)果9例患者中8例表現(xiàn)為多發(fā)皮下結(jié)節(jié)和腫塊，主要累及下肢（8例）和軀干（6例），7例伴發(fā)熱。3例行全身PET?CT，7例行骨髓穿刺，未見皮膚外內(nèi)臟系統(tǒng)腫瘤，均不伴噬血細(xì)胞綜合征。皮膚組織病理示異形單個(gè)核細(xì)胞核大、深染，主要浸潤皮下脂肪組織，圍繞單個(gè)脂肪細(xì)胞呈環(huán)狀排列，真皮層附屬器和血管周圍可見腫瘤細(xì)胞浸潤（5/9例）。免疫表型示9例腫瘤細(xì)胞表達(dá)βF1、CD3、CD8，8例表達(dá)粒酶B和T細(xì)胞胞內(nèi)抗原1（TIA?1），均不表達(dá)CD4、CD20、CD30、CD56。5例接受化療（1例兒童和1例產(chǎn)后婦女），1例兒童接受甲潑尼龍沖擊治療，隨訪8例治療后均達(dá)到臨床完全緩解。結(jié)論SPTL來源于α/β T細(xì)胞，組織病理和免疫組化檢查有助于診斷及鑒別診斷。

淋巴瘤，T細(xì)胞；脂膜炎；皮下組織；病理學(xué)，臨床；免疫組織化學(xué)

2005年，世界衛(wèi)生組織-歐洲癌癥研究與治療組織定義皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤（subcutaneous panniculitis?like T?cell lymphoma，SPTL）為一種罕見的細(xì)胞毒性α/β T細(xì)胞淋巴瘤，主要侵犯皮下脂肪組織，CD3+/CD4-/CD8+為主要表型，臨床表現(xiàn)惰性［1］。本研究根據(jù)2005年SPTL定義，分析我院9例SPTL例患者的臨床病理、免疫表型及預(yù)后。

對象與方法

1.對象：收集中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院2003年1月至2011年11月診斷為SPTL的住院患者9例。9例中男5例，女4例，年齡9～46歲，平均年齡27.8歲，中位年齡24歲。

2.免疫組化染色試劑：采用Envision法完善患者免疫標(biāo)記（CD3、CD4、CD8、CD20/L26、T細(xì)胞胞內(nèi)抗原1（TIA?1）、粒酶B、CD56、CD30），并補(bǔ)充免疫組化標(biāo)記βF1。單克隆抗CD8、TIA?1、粒酶B、CD20、CD30抗體（美國Dako公司），抗CD4抗體（福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司）、抗CD56抗體（英國Novacastra公司）、抗βF1抗體（英國Abcam公司）。

結(jié) 果

1.臨床表現(xiàn)：9例患者均表現(xiàn)為皮下結(jié)節(jié)和（或）腫塊（圖1）。常為多發(fā)，1例為單發(fā)皮膚腫塊。皮疹表面多呈紅色至暗紅色，2例呈膚色，質(zhì)硬。1例部分結(jié)節(jié)有潰瘍，2例皮疹伴疼痛，3例局部皮膚組織腫脹。8例皮疹累及下肢，6例累及軀干，5例累及上肢，1例累及面部。8例皮疹消退后有3例部分原皮疹處皮膚萎縮，1例失訪。

患者全身癥狀包括發(fā)熱、乏力、頭昏、肌痛，其中7例發(fā)熱，2例以發(fā)熱為首發(fā)癥狀就診。發(fā)熱最高達(dá)40℃，其中4例多于午后至夜間出現(xiàn)，2例患者發(fā)熱第2天自行消退。1例為30歲孕婦，妊娠2個(gè)月時(shí)出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)伴高熱。

2.實(shí)驗(yàn)室資料：5例白細(xì)胞降低至（1.53～3.11）×109/L，4例丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶47～68U/L（參考值＜40U/L），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶53～108 U/L（參考值＜37 U/L）。7例骨髓細(xì)胞涂片有4例均未見腫瘤侵犯骨髓，1例涂片見2%分類不明細(xì)胞。3例行全身PET?CT，主要表現(xiàn)為全身多發(fā)皮下結(jié)節(jié)或皮下脂肪，淺表淋巴結(jié)代謝活躍，1例脾大，代謝活躍。其中1例左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)代謝活躍，淋巴結(jié)活檢組織病理檢查結(jié)合免疫組化顯示淋巴結(jié)反應(yīng)性增生，未見腫瘤。

3.組織病理學(xué)表現(xiàn)：9例皮損組織病理顯示異形單個(gè)核細(xì)胞，核大、深染，主要累及皮下脂肪組織，呈小葉性脂膜炎樣浸潤（圖2A）。腫瘤細(xì)胞圍繞單個(gè)脂肪細(xì)胞呈環(huán)狀排列，脂肪壞死易見（圖2B）。7例皮下脂肪層見核碎裂，9例表皮均未受累。真皮層腫瘤細(xì)胞呈彌漫散在分布，5例腫瘤細(xì)胞密集浸潤于真皮層皮膚附屬器和血管周圍，但無管壁破壞及壞死表現(xiàn)。9例腫瘤細(xì)胞間夾雜組織細(xì)胞，3例夾雜漿細(xì)胞，4例可見皮下脂肪層中組織細(xì)胞吞噬紅細(xì)胞現(xiàn)象。

4.免疫表型檢測：免疫組化染色顯示9例CD3、βF1、CD8（圖3A～3C）均為陽性，CD4均呈陰性。8例表達(dá)細(xì)胞毒顆粒蛋白TIA?1（圖3D）、粒酶B（圖3E）。7例行L26染色，2例行CD20染色，均呈陰性。CD30及CD56染色均陰性。

5.治療及預(yù)后：確診后，隨訪8例，5例采用化療，1例甲潑尼龍沖擊治療，1例中藥（具體不詳）治療，1例不詳。5例化療方案分別為：CHOP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松）1例，CHOPE（CHOP+ 依托泊苷）1例，B?NHL?BFM?90方案Ⅳ期（主要有地塞米松、長春新堿、異環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、依托泊苷）化療1例，GCD（吉西他濱、卡鉑、地塞米松）方案1例，1例不詳。8例隨訪患者治療后均達(dá)到臨床完全緩解，隨訪期間無腫瘤復(fù)發(fā)。隨訪時(shí)間9～55個(gè)月，其中2例兒童、1例孕婦隨訪時(shí)間分別為62、80、47個(gè)月。

圖1 患者左下肢暗紅色腫塊 圖2 皮損組織病理 2A：腫瘤細(xì)胞主要侵犯皮下脂肪組織以及真皮層附屬器和血管周圍（HE×40）；2B：腫瘤細(xì)胞圍繞單個(gè)脂肪細(xì)胞呈環(huán)狀分布，脂肪壞死及核碎裂，組織細(xì)胞吞噬紅細(xì)胞（HE×400）

圖3 免疫組化（3A：Envision×40；3B～3E：Envision×400） 3A：CD3瘤細(xì)胞膜陽性，主要累及皮下脂肪層，真皮層彌漫散在陽性，主要為皮膚附屬器和血管周圍；3B：βF1瘤細(xì)胞膜陽性；3C：CD8瘤細(xì)胞膜陽性；3D：T細(xì)胞胞內(nèi)抗原1部分瘤細(xì)胞質(zhì)陽性；3E：粒酶B瘤細(xì)胞質(zhì)陽性

本文2例患兒，年齡9歲和13歲，分別采用甲潑尼龍沖擊治療及B?NHL?BFM?90方案化療。1例患兒甲潑尼龍沖擊治療3次（第1天靜脈滴注甲潑尼龍1 g，第2、3天均為0.5 g，每個(gè)療程間隔半月）后，家屬擔(dān)心藥物影響發(fā)育自行停藥，我院復(fù)診檢查未見腫瘤征象。1例B?NHL?BFM?90方案化療期間，患兒有骨髓抑制、鵝口瘡。2例兒童分別隨訪62、80個(gè)月無腫瘤復(fù)發(fā)，生長發(fā)育正常。

1例孕婦妊娠6個(gè)月時(shí)確診為SPTL后，口服潑尼松50 mg/d持續(xù)到分娩，期間發(fā)熱及皮下結(jié)節(jié)消退，但間斷有散在新發(fā)皮下結(jié)節(jié)。孕32周行剖宮產(chǎn)，新生兒出生后發(fā)生呼吸窘迫綜合征和肺部感染，予以對癥治療痊愈。產(chǎn)后患者行GCD方案化療，皮疹消退并且無新發(fā)皮疹?，F(xiàn)其小孩3歲，生長發(fā)育均正常。

討 論

SPTL好發(fā)于青年人，主要表現(xiàn)為多發(fā)皮下結(jié)節(jié)和腫塊，多累及四肢和軀干，其中以下肢最為常見，亦可累及面部。皮疹常無痛，少部分有疼痛，直徑可達(dá)20 cm。皮損消退后可遺留皮膚萎縮，少數(shù)結(jié)節(jié)形成潰瘍，無噬血細(xì)胞綜合征，本文9例與文獻(xiàn)報(bào)道一致［1?3］。有報(bào)道發(fā)病年齡最小者為 4個(gè)月嬰兒［4］。研究顯示，33.3%的患者有眼瞼和（或）下肢皮膚腫脹。Velez等［5］報(bào)道1例以面部明顯腫脹為首發(fā)癥狀的SPTL患者。局部腫脹可能為腫瘤累及大面積皮下組織或局部淋巴結(jié)反應(yīng)性增生導(dǎo)致淋巴回流障礙所致。

SPTL組織病理特點(diǎn)為異形淋巴細(xì)胞主要浸潤皮下脂肪組織，腫瘤細(xì)胞圍繞單個(gè)脂肪細(xì)胞呈環(huán)狀排列；大多數(shù)真皮深層有少量或片狀腫瘤細(xì)胞浸潤，可累及皮膚附屬器；核碎裂、脂肪壞死常見；可有血管浸潤，通常不伴血管壞死［6］。研究顯示，SPTL真皮附屬器周圍?？梢娔[瘤細(xì)胞浸潤，但一般不侵犯管壁。兒童SPTL早期組織學(xué)改變常為非特異性，瘤細(xì)胞異形性可不明顯［7］。

本研究顯示，患者免疫表型均為CD3+/CD4-/CD8+，符合SPTL最新定義；B細(xì)胞標(biāo)記CD20、L26為陰性，9例中 8例表達(dá) TIA?1、粒酶 B，均不表達(dá) CD30、CD56。SPTL 還可不同程度表達(dá)CD2、CD4、CD5、CD7、CD57［1，8］。本文9例患者βF1均為陽性，支持SPTL的腫瘤細(xì)胞來源于α/βT細(xì)胞，有助于SPTL的診斷及與其他淋巴瘤如結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤、皮膚γ/δT細(xì)胞淋巴瘤、間變性大細(xì)胞淋巴瘤相鑒別。

Go等［9］系統(tǒng)分析156例SPTL患者，治療SPTL的方法有：①單獨(dú)糖皮質(zhì)激素或低劑量化療，適用于腫瘤相對惰性或皮疹局限的患者；②聯(lián)合化療，適用于侵襲性腫瘤及放療或糖皮質(zhì)激素等治療控制欠佳的患者，以CHOP方案最常見；③放療；④其他：生物制劑如干擾素、大劑量化療后干細(xì)胞移植、局限手術(shù)治療等。本研究中5例采用化療，其中2例采用初始方案（分別為激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺、單獨(dú)激素）治療后皮損未控制，后分別采用CHOPE方案、GCD方案化療，皮損消退。提示SPTL患者不伴噬血細(xì)胞綜合征時(shí)，可考慮先予以激素治療，特別是特殊人群，如兒童、孕婦，若病情控制欠佳再采用聯(lián)合化療。由于SPTL發(fā)病率低，本研究中病例數(shù)少，且為回顧性研究，患者治療方案不統(tǒng)一，因此SPTL的最佳治療方案有待進(jìn)一步研究。

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Clinicopathologic analysis and immunophenotype of nine cases of subcutaneous panniculitis?like T?cell lymphoma

Kuang Cui′e,Li Qiaofei,Cao Guangling,Han Jiande,Chen Xiaohong

Department of Dermatology,Shenzhen Baoan People′s Hospital,Shenzhen 518101,China（Kuang CE）;Department of Dermatology,Nanfang Hospital,Southern Medical University,Guangzhou 510515（Li QF）;Department of Dermatology,The First Affiliated Hospital,Sun Yat?sen University,Guangzhou 510080,China（Cao GL,Han JD,Chen XH）

Chen Xiaohong,Email:chenxiaohong@medmail.com.cn

ObjectiveTo analyze the clinical and histopathological features,immunophenotypes,treatment and prognosis of subcutaneous panniculitis?like T cell lymphoma（SPTL）.MethodsClinical and experimental data were collected from 9 cases of SPTL,and retrospectively analyzed.Related pathological and immunohistochemical markers were examined by Envision method.Eight patients were followed up.ResultsOf the 9 patients,8 had multiple subcutaneous nodules and plaques,which mainly involved the lower limbs in 8 patients and the trunk in 6 patients.Seven patients had fever.Three patients were subjected to the whole?body positron emission tomography?computed tomography（PET?CT）,and 7 to bone marrow aspiration.No visceral tumors and hemophagocytic syndrome were found.Histopathological examination of skin lesions showed atypical mononuclear cells with large nuclei and deep staining,which mainly infiltrated the subcutaneous adipose tissue and were arranged in a circular pattern.Among 9 patients,infiltration of tumor cells was observed around skin appendages and blood vessels in the dermis in 5 patients.Immunohistochemical examination showed positive staining for βF1,CD3 and CD8 in tumor cells in 9 cases,positive staining for granzyme B and T?cell?restricted intracellular antigen?1（TIA?1）in 8 cases,and negative staining for CD4,CD20,CD30 and CD56 in all the patients.Five patients

chemotherapy,including a child and a postpartum woman.One child received methylprednisolone pulse therapy.During the follow?up,8 patients achieved a complete clinical remission after treatment.ConclusionSPTL is derived from α/β T cells,and histopathological and immunohistochemical examina?tions can be helpful for its diagnosis and differential diagnosis.

Lymphoma,T?cell;Panniculitis;Subcutaneous tissue;Pathology,clinical;Immunohisto?chemistry

陳小紅，Email：chenxiaohong@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.08.002

2016?11?08）

（本文編輯：吳曉初）