仙靈骨葆膠囊安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)

杜 倩 ，王 哲 ，運(yùn)乃茹 ，黃宇虹 ，徐 強(qiáng) ，王保和

(1．天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300073； 2．天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150)

仙靈骨葆膠囊安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)

杜 倩1，王 哲1，運(yùn)乃茹2，黃宇虹2，徐 強(qiáng)2，王保和2

(1．天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300073； 2．天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150)

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)仙靈骨葆膠囊的安全性。方法檢索PubMed，EMbase，CBM，CNKI，VIP和The Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，收集并評(píng)價(jià)應(yīng)用仙靈骨葆膠囊治療相關(guān)疾病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，制訂文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采用RevMan5．1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入40篇文獻(xiàn)，計(jì)3 824例患者。Meta分析結(jié)果顯示，與常規(guī)藥物治療方案相比，仙靈骨葆膠囊治療組的口干便秘、肝功能異常、總不良反應(yīng)的發(fā)生率降低；腹瀉[RR＝1．441(0．611，3．399)，I2＝0%，P＝0．940]的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。亞組分析顯示，與仙靈骨葆膠囊＋常規(guī)藥物治療組相比，單獨(dú)給藥組口干便秘不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少，腹瀉[RR＝2．000(0．506，7．905)，I2＝0%，P＝0．323]的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。結(jié)論現(xiàn)有臨床研究資料表明，與常規(guī)藥物治療方案相比，仙靈骨葆膠囊相對(duì)安全可靠，但有增加腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)。

仙靈骨葆膠囊；藥品不良反應(yīng)；安全性；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

仙靈骨葆膠囊是以淫羊藿為主藥，將補(bǔ)骨脂、續(xù)斷、地黃、丹參、知母按一定比例配制的純中藥制劑，具有滋補(bǔ)肝腎、活血通絡(luò)、強(qiáng)筋壯骨作用，在預(yù)防及治療骨質(zhì)疏松及相關(guān)疾病方面具有良好的臨床療效，是骨傷科臨床基本藥物之一，收載于《國家基本藥物目錄》（2009年版）。仙靈骨葆膠囊不良反應(yīng)（ADR）屢見個(gè)案報(bào)道，但藥品說明書中并未詳細(xì)說明。2016年12月8日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布第72期不良反應(yīng)通報(bào)中，提出警惕仙靈骨葆口服制劑引起肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，但該藥引起的肝損傷案例報(bào)道較少[1－3]，更鮮有對(duì)其肝功能損害的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。其他治療藥物與仙靈骨葆膠囊的聯(lián)合應(yīng)用是否會(huì)導(dǎo)致新的ADR類型與發(fā)生概率的改變鮮有報(bào)道。已發(fā)表的Meta分析評(píng)估仙靈骨葆膠囊單獨(dú)及聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果存在爭議，閆乾等[4]于2014年對(duì)仙靈骨葆膠囊治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)（共3篇原始文獻(xiàn)，計(jì)384例患者），提出尚不能認(rèn)為仙靈骨葆膠囊聯(lián)合常規(guī)療法與單純常規(guī)療法不良反應(yīng)發(fā)生率有差異。黃冬等[5]于2015年對(duì)仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松性骨折預(yù)后的安全性進(jìn)行了Meta分析（共2項(xiàng)研究，計(jì)191例患者）指出，仙靈骨葆膠囊較對(duì)照組ADR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低。兩項(xiàng)研究均因納入研究樣本量少，未對(duì)仙靈骨葆膠囊可能發(fā)生的各項(xiàng)不良反應(yīng)指標(biāo)分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。目前關(guān)于其安全性考察的單個(gè)研究樣本量少，質(zhì)量參差不齊，對(duì)其安全性尚不能提供足夠的檢驗(yàn)效能。本研究中旨在采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析的方法[5]，對(duì)仙靈骨葆膠囊的安全性進(jìn)行客觀系統(tǒng)地綜合評(píng)價(jià)，以提高其安全監(jiān)測(cè)和預(yù)警水平，為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1．1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)仙靈骨葆膠囊治療各種疾病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

研究對(duì)象：接受仙靈骨葆膠囊藥物治療的患者，其他不限。

干預(yù)措施：1）試驗(yàn)組為接受仙靈骨葆膠囊藥物治療的患者；對(duì)照組為接受常規(guī)藥物治療的患者。2）依據(jù)仙靈骨葆膠囊是否合并用藥進(jìn)行亞組分析。試驗(yàn)A組為接受仙靈骨葆膠囊聯(lián)合常規(guī)藥物治療方案的患者，試驗(yàn)B組為接受仙靈骨葆膠囊單獨(dú)給藥的患者，對(duì)照組均為接受常規(guī)藥物治療方案的患者。

納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)：采用Cochrane 5．1．0手冊(cè)推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)[6－7]。主要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：試驗(yàn)設(shè)計(jì)（隨機(jī)、盲法、分配隱藏情況）；各組間患者基線情況；是否報(bào)告失訪和退出。若該研究滿足所有的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，存在偏倚的可能性很小，為A級(jí)；存在偏倚的可能性為中度，為B級(jí)；若任何一條或多條評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，存在偏倚的可能性很大，為C級(jí)。

結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)為總ADR發(fā)生率、口干便秘、腹瀉、肝損害；次要指標(biāo)為頭暈、頭痛、面部潮紅、皮疹。

1．2 文獻(xiàn)檢索

檢索策略遵循Cochrane 5．1．0系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)以“仙靈骨葆膠囊”“xianling gubao capsule” “ 不良反應(yīng)”“口干便秘”“腹瀉”等為檢索詞檢索 The Cochrane Library，PubMed，EMbase，CBM，CNKI，VIP 等數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的文獻(xiàn)，檢索日期均截至2016年10月。并同時(shí)追查納入文獻(xiàn)后的參考文獻(xiàn)。

1．3 質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取

由2位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，而后交叉核對(duì)。如有分歧，通過討論或交由第3位研究者解決。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane Handbook 5．0．1評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。制訂文獻(xiàn)登記表，包括文獻(xiàn)信息采集表和方法學(xué)評(píng)價(jià)信息表、提取資料、采集信息(第一作者、發(fā)表時(shí)間、納入研究的樣本量、不良反應(yīng)類型與數(shù)據(jù)及給藥方案等)。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的 RevMan5．2和 Stata12．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以 RR及其95%CI作為統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量[8]。采用 Q檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0．1，即 P≤0．1時(shí)各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性。采用 I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，25%≤I2＜50%存在低度異質(zhì)性，50%≤I2＜75%存在中度異質(zhì)性，I2≥75%存在高度異質(zhì)性[9－10]。如各研究結(jié)果間無異質(zhì)性(P＞0．10)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析[11]；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0．1)時(shí)，則首先分析異質(zhì)性來源，如果存在臨床異質(zhì)性則需進(jìn)行亞組分析；如果經(jīng)過處理后異質(zhì)性仍無法消除，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[12－13]。如異質(zhì)性過大或無法尋找數(shù)據(jù)來源，則進(jìn)行一般描述性分析。

2 結(jié)果

2．1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共納入 40 篇文獻(xiàn)[9－11，14－50]，計(jì) 48 項(xiàng)研究，3 824 例患者。

2．2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的基本信息資料及質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。

2．3 Meta分析結(jié)果

各項(xiàng)不良反應(yīng)Meta分析結(jié)果：對(duì)惡心嘔吐、腹瀉等各項(xiàng)ADR類型與總ADR發(fā)生率的Meta分析結(jié)果見表2。仙靈骨葆膠囊治療組更易引起腹瀉，10項(xiàng)RCT對(duì)仙靈骨葆膠囊治療后腹瀉ADR進(jìn)行了評(píng)價(jià)，異質(zhì)性檢驗(yàn) I2＝0，P＝0．940，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示仙靈骨葆膠囊治療組腹瀉的發(fā)生率略高于常規(guī)藥物治療組(P ＝0．404)；RR 值及 95%CI為 1．441(0．611，3．399)，表明仙靈骨葆膠囊治療組發(fā)生腹瀉是常規(guī)藥物治療組的1．44倍。仙靈骨葆膠囊治療組不良反應(yīng)發(fā)生率是常規(guī)藥物治療組的59．8%。

聯(lián)合用藥亞組分析結(jié)果：為評(píng)價(jià)仙靈骨葆膠囊ADR發(fā)生率與聯(lián)合用藥的相關(guān)性，本研究以試驗(yàn)組仙靈骨葆膠囊是否聯(lián)合常規(guī)藥物治療進(jìn)行亞組分析，統(tǒng)計(jì)口干便秘、腹瀉、總ADR發(fā)生率差異。結(jié)果見表3和圖1。仙靈骨葆膠囊聯(lián)合常規(guī)藥物治療和單獨(dú)給藥分別是常規(guī)藥物治療腹瀉不良反應(yīng)發(fā)生率的1．143倍和2倍。

2．4 偏倚性分析

對(duì)40項(xiàng)研究的總ADR結(jié)果進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，以效應(yīng)量 RR為橫坐標(biāo)，以 SE（log[RR]）為縱坐標(biāo)，Pr＞ ｜z｜＝0．133＞0．05。漏斗圖基本對(duì)稱，表明該項(xiàng)研究納入的文獻(xiàn)基本不存在發(fā)表偏倚。詳見圖2。

3 討論

3．1 臨床意義

本研究結(jié)果顯示，仙靈骨葆膠囊組在總ADR發(fā)生率、惡心嘔吐、面色潮紅、皮疹、口干便秘、頭暈、肝功能異常等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均低于對(duì)照組，表明仙靈骨葆膠囊相對(duì)安全可靠；試驗(yàn)組和對(duì)照組分別有9例（0．43%）和5例（0．24%）患者發(fā)生腹瀉。對(duì)給藥后兩組的腹瀉不良反應(yīng)進(jìn)行 Meta 分析，RR ＝ 1．441（0．611，3．399），I2＝0．0%，P ＝0．940，P ＝0．404，顯示仙靈骨葆膠囊組發(fā)生腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的1．441倍。仙靈骨葆膠囊所含成分為淫羊藿、續(xù)斷、丹參、知母、補(bǔ)骨脂、地黃，查閱文獻(xiàn)并未有引起腹瀉的藥味。腹瀉可能是由制劑中所含過敏原引起腸黏膜血管過度擴(kuò)張、通透性增加，腸黏膜分泌

物增加所致。建議臨床醫(yī)師用藥前詢問患者是否易腹瀉，特別是年齡偏大、體質(zhì)較差的患者，以防加重患者原有病情，保證患者用藥安全。

表1 納入研究的基本特征

表2 48項(xiàng)安全性研究的Meta分析結(jié)果

表3 48項(xiàng)安全性研究的亞組分析結(jié)果

圖1 兩組患者腹瀉不良反應(yīng)的森林圖

亞組分析結(jié)果表明，仙靈骨葆膠囊單獨(dú)給藥組相對(duì)聯(lián)合給藥組總ADR和口干便秘不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均更低，但仙靈骨葆膠囊單獨(dú)給藥組引發(fā)腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)高于聯(lián)合給藥組。亞組分析結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)仙靈骨葆膠囊有引發(fā)腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)。

圖2 納入研究發(fā)表偏倚的倒漏斗圖

3．2 肝功能損傷

本研究納入的研究中，有14項(xiàng)研究分別于試驗(yàn)前后對(duì)各組所有患者的肝功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)，11篇研究明確說明試驗(yàn)前后兩組患者肝功能未見明顯異常，其余研究未作詳細(xì)說明或研究。納入的 3 項(xiàng)研究中[29，39，42]，仙靈骨葆膠囊組共有2例肝功能損傷，未見嚴(yán)重肝損害病例，可能與入選患者排除了肝功能異常，或未進(jìn)行全部的不良事件觀察，或疾病的伴隨癥狀在一定程度上掩蓋了較輕的不良反應(yīng)，或可能與用藥療程短（隨訪時(shí)間4～12個(gè)月）有關(guān)；但ADR中惡心嘔吐等也可能是肝功能異常的先兆。Meta分析結(jié)果顯示，與常規(guī)藥物治療方案相比，仙靈骨葆膠囊組減少肝損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[RR ＝ 0．109（0．030，0．397）， I2＝ 0．0% ， P ＝ 0．830，P＝0．001]，即仙靈骨葆膠囊組肝功能異常是常規(guī)藥物治療組的10．9%。

仙靈骨葆膠囊制劑中的淫羊藿和補(bǔ)骨脂均被懷疑有肝毒性[51－56]，其通過干擾肝細(xì)胞正常代謝，降低膽汁酸排出肝細(xì)胞的能力，引起膽汁酸濃度水平升高、膽汁淤積、肝細(xì)胞腫脹，進(jìn)而引發(fā)肝壞死。在后續(xù)工作中尚需進(jìn)一步考察仙靈骨葆血藥濃度和肝臟組織內(nèi)分布的差異[56－57]，以及該藥在肝臟代謝中可能的影響，從作用機(jī)制上評(píng)價(jià)仙靈骨葆臨床用藥的安全性。建議臨床醫(yī)師和藥師高度重視仙靈骨葆膠囊的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，密切觀察患者的病情變化。對(duì)于長期用藥者，應(yīng)嚴(yán)格控制療程，注意監(jiān)測(cè)肝功能等生化指標(biāo)，出現(xiàn)惡心、納差、腹脹、乏力、尿黃等消化道癥狀時(shí)應(yīng)及時(shí)停藥。聯(lián)合用藥時(shí)，對(duì)有藥物過敏史或過敏體質(zhì)者、老年人及合并慢性肝、腎疾病者的使用劑量尤須慎重[3]。

3．3 研究局限性

本研究中將各項(xiàng)ADR指標(biāo)納入分析，繪制漏斗圖并行Begg檢驗(yàn)。盡管全面、系統(tǒng)并有策略地對(duì)多種數(shù)據(jù)來源進(jìn)行了相關(guān)檢索，但部分指標(biāo)的考察依舊存在一定的發(fā)表偏倚，不排除陰性研究不易發(fā)表的因素。

仙靈骨葆膠囊為中藥制劑，在國內(nèi)使用廣泛，未檢索到相關(guān)英文文獻(xiàn)，本研究只對(duì)已發(fā)表的中文文獻(xiàn)進(jìn)行了考察。

納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量不一，部分納入文獻(xiàn)在隨機(jī)化方法、盲法、分配隱藏、失訪等方面描述不全，存在文獻(xiàn)發(fā)表偏倚和選擇偏倚，可能會(huì)對(duì)仙靈骨葆膠囊不良反應(yīng)的各項(xiàng)臨床表現(xiàn)評(píng)價(jià)產(chǎn)生偏差，影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。

納入患者的基線情況、基礎(chǔ)疾病情況、給藥方案不盡相同，不同研究間隨訪時(shí)間長短不一，最短 4 周[29，46，49]，最長 12個(gè)月[35，40－41]，研究者對(duì)各個(gè)結(jié)局指標(biāo)的評(píng)判，ADR的嚴(yán)重程度及患者的依從性等不盡相同，不可避免產(chǎn)生一定的偏倚，可能影響Meta分析結(jié)果的可靠性。

本研究共納入40篇原始文獻(xiàn)，樣本量較大，研究結(jié)果具有一定參考價(jià)值，但鑒于納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量缺陷、發(fā)表偏倚的存在等因素，還需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行?、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

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Safety of Xianling Gubao Capsules:a System Evaluation

Du Qian1,Wang Zhe1,Yun Nairu2,Huang Yuhong2,Xu Qiang2,Wang Baohe2
(1．Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin,China 300073; 2．Second Affiliated Hospital of TUTC,Tianjin,China 300150)

Objective To systematically evaluate the safety of Xianling Gubao Capsules(XLGB)．M ethods Literatures were retrieved from PubMed,EMbase,CBM,CNKI,VIP and the Cochrane Library．Randomized controlled trials of XLGB for the treatment of related diseases were collected and evaluated,and the inclusion and exclusion criteria of documents were formulated．According to the Cochrane reviewer′s Handbook,the literature quality assessment and bias risk assessment were carried out on the literatures those met the inclusion criteria．RevMan 5．1 statistical software was used for Meta analysis．Results A total of 40 literatures were included,including 3 824 patients．The results of Meta － analysis showed,compared with conventional drug regimens,the incidence rate of xerostomia,constipation,liver dysfunction,and total ADR in the XLGB treatment group was lower,but the risk of diarrhea were increased [RR ＝1．441(0．611,3．399),I2＝0%,P ＝0．940]．Subgroup analysis showed,compared with XLGB ＋ conventional drug treatment group,the incidence rate of xerostomia,constipation and total ADR in the XLGB treatment group was lower,but the risk of diarrhea were increased[RR＝2．000(0．506,7．905),I2＝ 0%,P ＝ 0．323]．Conclusion Existing clinical studies show that XLGB is relatively safety and reliable,but has increased risk of diarrhea compared with conventional drug regimens．

Xianling Gubao Capsules;adverse drug reaction;safety;system evaluation

R285．6

A

1006－4931(2017)19－0037－07

10．3969 ／j．issn．1006 － 4931．2017．19．010

杜倩，女，碩士研究生，藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)、臨床評(píng)價(jià)，（電子信箱）duqian331100＠sina．com。

王保和，男，教授，博士研究生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)診療心血管疾病、中藥臨床藥理、中藥臨床評(píng)價(jià)研究，(電子信箱)wbh3423＠ sina．com。

2017－07－10)