中藥制劑質(zhì)量均一性的現(xiàn)狀問題及保證策略研究

曾麗華+伍振峰+王芳+王學(xué)成+王雅琪+岳鵬飛+萬娜+林環(huán)玉+楊明

[摘要] 中藥制劑質(zhì)量的穩(wěn)定均一性是保證臨床用藥安全有效的基礎(chǔ)。目前，我國中藥制劑的質(zhì)量參差不齊，不同生產(chǎn)廠家的同一中藥制劑、同一生產(chǎn)廠家同一中藥制劑，甚至同一廠家同品種的不同批次之間的中藥制劑質(zhì)量差異都較大，達(dá)不到穩(wěn)定均一。該文通過查閱中藥制劑質(zhì)量控制等相關(guān)文獻(xiàn)，從中藥制劑質(zhì)量現(xiàn)狀和問題分析出發(fā)，探討制藥全過程影響質(zhì)量均一的可能因素，并提出中藥種植規(guī)范化、炮制規(guī)范化、制藥設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)化、混批投料、質(zhì)量源于設(shè)計等策略，以期為保證中藥制劑質(zhì)量穩(wěn)定均一提供參考。

[關(guān)鍵詞] 中藥制劑； 質(zhì)量均一性； 現(xiàn)狀及問題； 保證策略

[Abstract] The quality uniformity of traditional Chinese medicine （TCM） preparation is the base for guaranteeing the safety and effectiveness of clinical medication. At present， the quality of TCM preparation is uneven. At present， the same TCM preparation in different manufacturers， TCM preparations in the same manufacturer， and even different batches of a same TCM preparation in the same manufacturer have great differences in quality， which can not reach stability and uniformity. This paper would discuss the possible factors that influence the uniformity of quality in the whole process of pharmacy by means of consulting relevant literature on quality control of Chinese herbal preparations and analyzing the present situation and problems of the quality of TCM preparation. In addition， some strategies such as standardization of cultivation of TCM， processing standardization， standardization of pharmaceutical equipment， mixed batch feeding， and Quality by Design would be also put forward to provide references for the quality uniformity of TCM preparation.

[Key words] traditional Chinese medicine preparation； quality uniformity； status and problems； warranty strategy

中藥制劑質(zhì)量均一性問題一直是個熱點問題，中藥制劑質(zhì)量的均一性直接影響到臨床用藥安全性和有效性，也關(guān)系到患者的健康和安全。然而，影響中藥制劑質(zhì)量均一的因素眾多，中藥材來源的多樣化、制藥設(shè)備與制備工藝的差異性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的不完善等都會導(dǎo)致中藥制劑質(zhì)量不均一穩(wěn)定?！吨袊幍洹芳安款C標(biāo)準(zhǔn)中確定的中藥制劑質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)仍不能很好地保證中藥制劑質(zhì)量的均一穩(wěn)定。本文從中藥制劑質(zhì)量均一性的現(xiàn)狀出發(fā)，通過系統(tǒng)分析影響中藥制劑質(zhì)量均一性的問題，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)與實際情況提出相關(guān)改進的策略，以期為中藥制劑質(zhì)量均一穩(wěn)定性的研究提供參考。

1 中藥制劑質(zhì)量均一性現(xiàn)狀分析

目前，市場上的中藥制劑品種繁多、劑型豐富，但是由于中藥制劑原材料、工藝、設(shè)備等的特殊性，使得我國中藥制劑的質(zhì)量參差不齊。不同廠家同一品種、同廠家同品種，甚至同一廠家同一品種不同批次之間的中藥制劑都存在質(zhì)量差異。中藥制劑質(zhì)量不均一穩(wěn)定的問題，嚴(yán)重影響了中藥制劑的臨床療效和安全性。

1.1 外觀性狀差異

中藥制劑的外觀性狀包括大小、顏色、硬度等?！吨袊幍洹分幸?guī)定了中藥制劑的外觀性狀質(zhì)量檢查，如片劑外觀要求完整光潔、色澤均勻、有適宜的硬度和耐磨性；散劑要求干燥、疏松、混合均勻、色澤一致，外觀均勻度檢查要求色澤均勻，無花紋與色斑。部分制劑也規(guī)定需做外觀均勻度檢查，但無詳細(xì)具體的評價標(biāo)準(zhǔn)。不同廠家、不同批次的中藥制劑的外觀性狀差異較大。

1.2 有效成分含量差異

中藥制劑質(zhì)量的不均一最常見的就是有效成分含量不均一。不同廠家、不同批次的中藥制劑有效成分含量存在較大差異性。有學(xué)者對全國26個廠家55批次復(fù)方丹參片中丹參酮ⅡA含量進行比較研究，結(jié)果表明，不同廠家和批次的復(fù)方丹參片中丹參酮ⅡA含量變化幅度較大，最高含量為0.63 mg/片，最低含量則為0.21 mg/片，兩者相差達(dá)3倍之多；某藥廠4批次的復(fù)方丹參片中丹參酮ⅡA平均含量為0.42 mg/片，但RSD卻達(dá)到19.59%^[1]。任桂林等^[2]對4個廠家8 個批次小金丸樣品中的阿魏酸進行含量檢測，其中含量最高的為87.54 μg·g-1，最低的為16.58 μg·g-1，最高值為最低值的5.3倍。

1.3 溶出度差異

對于一些有溶出要求的中藥制劑如丸劑、片劑、顆粒劑等，不同廠家、不同批次制劑的溶出度存在較大差異性。羅云等^[3]以沒食子酸、馬錢苷、芍藥苷、丹皮酚的含量為檢測指標(biāo)，考察不同廠家六味地黃濃縮丸的溶出度，結(jié)果顯示，不同廠家六味地黃濃縮丸中4種成分的溶出曲線相似因子f2大多小于50，表明不同廠家六味地黃濃縮丸溶出度存在顯著性差異。張艷菊等^[4]考察市售10個不同廠家的三黃片中大黃素、大黃酚的溶出度情況，結(jié)果顯示不同廠家三黃片中大黃素和大黃酚的溶出曲線相似因子f2大多小于50，表明不同廠家的三黃片中大黃素、大黃酚的溶出度也存在顯著性差異。endprint

2 影響中藥制劑質(zhì)量均一性問題的分析

2.1 原輔料的影響

原輔料是制備中藥制劑的基礎(chǔ)，原料藥和輔料的使用情況會直接影響中藥制劑的質(zhì)量，進而影響臨床療效。

2.1.1 原料藥的影響

中藥制劑原料是指中藥制劑中使用的中藥飲片及其加工品，包括中藥飲片、植物油脂和提取物等。由于中藥制劑原料的多樣性，來源的多樣性，成分、性味、功效的多樣性，質(zhì)量影響因素的多樣性，中藥制劑原料質(zhì)量參差不齊。①中藥材 80%以上來源于植物，我國藥材種植分布廣泛，物種繁多，同物異名、同名異物和“一藥多基原”現(xiàn)象較為普遍，如益母草因地域因素在四川稱血母草，而在江蘇稱天芝麻；大黃有藥用大黃、掌葉大黃和唐古特大黃之分。藥材還分道地藥材，如浙八味、四大懷藥、四大藏藥等，道地藥材在特定的自然環(huán)境條件和生態(tài)環(huán)境的區(qū)域內(nèi)生長，較普通藥材質(zhì)優(yōu)效佳。另外，有些藥材雖然來自同一種植物，但藥用部位不同，作用亦不相同。如麻黃根止汗，麻黃的草質(zhì)莖發(fā)汗解表。②中藥制劑原料成分復(fù)雜，一種藥物往往含有多種活性成分，如人參含有人參皂苷、多糖、有機酸等成分。來自不同地區(qū)的藥物成分、性味不同，影響處方整體療效。此外，藥材的栽培變異、采收加工、運輸貯藏等也不同程度的影響中藥材的質(zhì)量，如槐花在花蕾期蘆丁的含量最高，已開花的則蘆丁含量急劇下降；乳香、沒藥在貯藏時易受熱或吸潮黏結(jié)，荊芥的揮發(fā)油含量隨貯藏時間延長而減少。

2.1.2 輔料的影響

藥物加工成各種類型的制劑時，通常加入一些輔料助于藥物成型、穩(wěn)定。我國常用的輔料品種有500多種，2015年版《中國藥典》收錄了270 個藥用輔料品種，共覆蓋了66個藥用輔料的類別，且增加到了23種注射用藥用輔料的標(biāo)準(zhǔn)^[5]?，F(xiàn)有藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)占常用藥用輔料的比例為50%左右，但仍有部分輔料缺乏統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及評價技術(shù)方法，而且有些輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善。例如傳統(tǒng)輔料的煉蜜，其中嫩蜜、中蜜、老蜜未規(guī)定具體煉蜜方法和評價指標(biāo)。

使用不同輔料制備同一中藥制劑時，中藥制劑的質(zhì)量會受一定影響。如不同輔料對制劑的硬度、崩解度、吸濕性產(chǎn)生影響。范凌云等^[6]選用糊精、羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（PCMC-Na）、微晶纖維素（MC）、預(yù)膠化淀粉這6種常用輔料考察不同輔料對三黃粉吸濕性的影響，結(jié)果顯示，MC 和乳糖可以延緩三黃粉的吸濕，PCMC- Na、CMS-Na、糊精、預(yù)膠化淀粉會加劇其吸濕，而且PCMC-Na加劇吸濕的作用最為明顯。此外，不同輔料可與藥物或胃液發(fā)生不同程度的反應(yīng)，進而影響藥物的溶出。韓麗妹等^[7]考察微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮及微粉硅膠等新型輔料的應(yīng)用對復(fù)方丹參片藥劑學(xué)性質(zhì)的影響，發(fā)現(xiàn)新輔料可顯著加速復(fù)方丹參片的崩解和丹參酮ⅡA的溶出速率。

2.1.3 飲片規(guī)格與炮制

飲片是中藥制劑的主要原料，飲片切制規(guī)格的不同導(dǎo)致有效成分提取率不一致，如厚片和薄片，厚片在提取過程中有效成分提取不完全。李雨萌等^[8]考察飲片規(guī)格對何首烏化學(xué)成分溶出和肝細(xì)胞毒性的影響，采用小塊、大塊、粗粉、極細(xì)粉4種規(guī)格，結(jié)果顯示，不同規(guī)格何首烏飲片中化學(xué)成分提取率差異較大，何首烏粉狀規(guī)格飲片的肝細(xì)胞毒性顯著強于何首烏塊狀規(guī)格飲片。杜萍等^[9]考察山藥和茯苓的不同飲片規(guī)格對其煎煮溶出物的影響，將山藥、茯苓飲片分成原飲片組、顆粒組、粗粉組，結(jié)果表明，山藥、茯苓各組溶出物的重量依次是粗粉組>顆粒組>原飲片組。

飲片炮制方法的差異將導(dǎo)致中藥制劑質(zhì)量的差異。中藥制劑中使用的飲片，應(yīng)符合《中國藥典》2015年版一部的相關(guān)規(guī)定，《中國藥典》2015年版一部中未收載的飲片，應(yīng)符合國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門或省、自治區(qū)、直轄市的有關(guān)規(guī)定。這導(dǎo)致部分藥材炮制方法不統(tǒng)一，在很大程度上使得藥材的物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生著不同的改變，也必然對最終制劑的質(zhì)量有所影響^[10]。中藥制劑要求以飲片入藥，但在實際生產(chǎn)中，仍有采用原藥材入藥，這也將嚴(yán)重影響了中藥制劑質(zhì)量。

2.2 生產(chǎn)過程控制

2.2.1 投料方式

目前，我國中成藥復(fù)方制劑的投料方式有藥材投料、提取物投料和飲片投料。藥材投料是中成藥復(fù)方制劑的主要投料方式，受藥材因素影響頗大，藥材質(zhì)地、來源、規(guī)格等都有不同程度地影響。若采用以直接藥材投料會將藥材所含成分的差異帶到制劑中，使不同批次藥品中有效成分的含量產(chǎn)生一定差異^[11]。提取物投料不同批次之間的提取物質(zhì)量差異大，受提取溶劑、時間、溫度、壓力、設(shè)備等的影響。提取物也無明確的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，無法評價提取物的真?zhèn)闻c好壞。飲片投料相對于以上2種投料方式更能保證中藥制劑的質(zhì)量，但不同批次飲片受炮制方法、貯藏環(huán)境的影響，所含成分含量差異較大，易將飲片差異帶到制劑中，從而使制劑質(zhì)量不均一穩(wěn)定。

2.2.2 生產(chǎn)工藝

2.2.2.1 提取單元 提取是中藥制劑中的一個重要單元，提取受多因素影響，提取藥物選用的提取方法不同，所提取的有效成分含量有差異。馬冰等^[12]采用溫浸提取法、回流提取法、加速溶劑提取法（ASE）、超聲波提取法、超臨界流體萃取法（SFE） 5種方法對赤芍進行提取，以芍藥苷的含量作為參考指標(biāo)，結(jié)果顯示，提取物中芍藥苷的含量從高到低依次為溫浸提取法、回流提取法、ASE 法、SFE 法、超聲波提取法，表明5種提取方法所獲得的芍藥苷含量相差較大，且赤芍中芍藥苷的提取受溫度和壓力的影響明顯。中藥多為復(fù)方提取，有些含苷類成分的中藥，用冷水長時間浸泡提取，易被酶水解，對藥材成分產(chǎn)生影響。

2.2.2.2 濃縮單元 濃縮過程中溫度、速度、時間、壓力的控制尤為重要。如不同的濃縮溫度會導(dǎo)致濃縮的速度、濃縮的時間不一致，可能引起制劑中成分的變化。鄧海欣等^[13]在感冒靈顆粒濃縮工藝中研究了蒙花苷的受熱降解變化規(guī)律，實驗結(jié)果表明，嚴(yán)格控制加熱溫度和縮短受熱時間是減少蒙花苷損失的有效方法。 濃縮受濃縮方法和濃縮設(shè)備的影響也較大。粘立軍等^[14]認(rèn)為傳統(tǒng)膜蒸餾過程的熱效率很低，采用多效膜蒸餾技術(shù)對中藥提取液進行濃縮，發(fā)現(xiàn)多效膜蒸餾可將中藥提取液濃縮 16 倍以上，較傳統(tǒng)膜蒸餾濃縮效率高。濃縮過程通常進行加熱處理，會出現(xiàn)有效成分轉(zhuǎn)移率低、揮發(fā)性成分損失的現(xiàn)象。必須根據(jù)中藥提取液的性質(zhì)和濃縮液的要求選擇合適的濃縮方法和設(shè)備，保證中藥制劑的質(zhì)量均一。endprint

2.2.2.3 醇沉單元 水提醇沉法廣泛用于中藥水提液的精制，操作過程中的相關(guān)因素，如藥液的溫度、加醇的方式、含醇量的計算方法、醇沉后藥液的冷藏和處理等都會影響醇沉質(zhì)量，進一步影響制劑質(zhì)量。 《中國藥典》中并未明確醇沉加醇量的方法、醇沉的工序等，只有在制劑的”制法”下規(guī)定加乙醇使含醇量達(dá)到多少，如乙肝寧顆粒制法中加乙醇使含醇量達(dá)55%。醇沉工藝參數(shù)（加醇的體積、濃度、加醇的速度等）的不同造成醇沉實際含醇量與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的目標(biāo)含醇量波動差異較大。周躍華^[15]對 22 個已上市中藥大生產(chǎn)中醇沉上清液的實際含醇量情況進行了調(diào)研，結(jié)果顯示中藥醇沉的實際含醇量普遍高于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的目標(biāo)含醇量，而且同品種不同批次之間的醇沉含醇量也存在一定差異，實際醇沉含醇量與目標(biāo)含醇量之差可能與具體品種、企業(yè)醇沉加醇量的確定方法及具體操作等有關(guān)。

2.2.2.4 浸膏干燥 中藥浸膏的干燥過程中常由于黏性強導(dǎo)致嚴(yán)重黏壁現(xiàn)象，熱敏性成分受熱易損失，這都會降低浸膏質(zhì)量。采用不同干燥方法對浸膏的性狀、得率、指標(biāo)成分含量均有影響。程志清等^[16]采用微波干燥、真空干燥2種不同的干燥方法比較復(fù)方芪薏膠囊干浸膏中黃芪甲苷含量的影響，結(jié)果顯示微波干燥、真空干燥所得干浸膏中黃芪甲苷按每克干浸膏計分別為3.042，0.867 mg·g-1，兩者相差達(dá)3倍之多。劉曉闖^[17]分別采用真空干燥、微波干燥和噴霧干燥對復(fù)方藍(lán)銀顆粒、復(fù)方芪薏膠囊和消炎去脂片的流浸膏進行干燥。結(jié)果表明，噴霧干燥所得干浸膏顏色最淡，微波干燥次之，真空干燥干浸膏顏色最深；微波干燥與真空干燥收率較高，噴霧干燥收率普遍較低；以組方中指標(biāo)成分含量為指標(biāo)，噴霧干燥所得干浸膏指標(biāo)成分含量明顯高于其他2種干燥方法。

2.2.2.5 滅菌單元 滅菌操作將直接影響藥品的安全、有效及質(zhì)量穩(wěn)定。產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)中比較常用的滅菌方法是濕熱滅菌法和60Co滅菌。濕熱滅菌法對熱敏感的中藥成分如揮發(fā)油、易氧化性成分及酶等，蒸汽會導(dǎo)致此類成分的降解破壞、揮發(fā)損失，導(dǎo)致療效降低，甚至產(chǎn)生毒副作用^[18]。另外，濕熱滅菌（121 ℃）過程中，如烏雞白鳳丸中所含地黃由生地變熟地，生地性寒，清熱涼血、養(yǎng)陰生津，而熟地藥性由寒轉(zhuǎn)溫，功效由清轉(zhuǎn)補，藥性因此發(fā)生改變，達(dá)不到藥效要求。60Co滅菌是一種輻射滅菌，但目前缺少相關(guān)方面的技術(shù)和安全性研究，在學(xué)術(shù)界仍存在爭議。 因此，應(yīng)根據(jù)藥物劑型、藥物性質(zhì)等來選擇合適的滅菌方法。

2.2.2.6 成型單元 制劑成型是將前處理所得的半成品，制成可供臨床使用的某一劑型的過程。成型工藝過程將影響終產(chǎn)品的質(zhì)量。周福生^[19]用搖擺式制粒、高速攪拌制粒分別制備感冒康膠囊，搖擺式制粒的粒重差異為±9%、崩解時限為23 min，而高速攪拌制粒的粒重差異為±6%、崩解時限為12 min。李海云^[20]采用高速攪拌制粒、濕法制粒與干法制粒法分別制備茯苓多糖片劑，研究發(fā)現(xiàn)不同的方法引起茯苓多糖片的硬度、脆碎度和崩解時間有差異。另外，制粒時黏合劑的用量、顆粒的大小、顆粒的致密度會影響片劑的崩解、溶出及溶出速率，導(dǎo)致不同廠家的崩解時限、溶出度存在一定差異^[21]。

2.3 生產(chǎn)設(shè)備

中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅猛，品種大幅增加，至今約有中成藥6 000余種，制藥工藝和設(shè)備已不能滿足中藥制劑快速發(fā)展的需要。生產(chǎn)制造方式及設(shè)備的滯后，使得中成藥療效和質(zhì)量參差不齊，中藥制劑品質(zhì)不能得到保證。

提取、濃縮、干燥等設(shè)備，形式單一，常用老工藝和老設(shè)備，能耗高，資源浪費嚴(yán)重，效率低。制藥設(shè)備缺乏統(tǒng)一的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，也無行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，同一種設(shè)備，不同廠家制造出來的工藝參數(shù)不一致。例如，濃縮設(shè)備制造不規(guī)范，企業(yè)為了節(jié)省材料，換熱器和連接管道未按規(guī)定大小生產(chǎn)，導(dǎo)致加熱器面積、大小不一致，達(dá)不到設(shè)計要求，濃縮效果差，資源浪費嚴(yán)重，最終導(dǎo)致中成藥的質(zhì)量達(dá)不到規(guī)定要求。

2.4 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

我國中藥質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的建立大多借鑒化學(xué)藥品的質(zhì)量控制模式，包括化學(xué)定性鑒別和指標(biāo)成分的含量測定2個方面。在含量測定方面，往往通過測定制劑中的單一指標(biāo)性成分來評價整個中藥制劑的質(zhì)量。由于中藥作用的整體性、組成成分的多樣性和可變性、作用靶點和機制的復(fù)雜性，以及成分間相互作用的難以預(yù)測性，決定了任何一種有效成分或活性成分的含量高低均不能客觀反映其所體現(xiàn)的整體療效^[22]。建立多指標(biāo)成分共同評價體系能較全面地評價制劑質(zhì)量。目前，中藥制劑質(zhì)量控制的熱點分析方法有指紋圖譜技術(shù)、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)控制、定量組效關(guān)系論、生物效應(yīng)模式等^[23]。

《中國藥典》規(guī)定制劑中某指標(biāo)成分含量只有下限無上限，并沒有限度范圍。中藥制劑的指標(biāo)成分含量應(yīng)規(guī)定含量限度范圍。含量限度范圍的選取應(yīng)符合中藥特點，以臨床試驗樣品為依據(jù)，根據(jù)藥物活性及含量等調(diào)整，再通過工藝驗證確認(rèn)范圍的可行性，以期確定合適的成分含量限度范圍。合適的含量限度范圍不但可以為制劑質(zhì)量均一穩(wěn)定提供依據(jù)，同時也可以引導(dǎo)制藥生產(chǎn)者規(guī)范各工藝，避免摻假行為。日本漢方藥和歐洲進口植物藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有限定含量限度范圍，更能保證藥品質(zhì)量。如歐洲進口植物藥銀杏葉提取物片，規(guī)定含銀杏黃酮苷應(yīng)為8.6～10.6 mg（±10%），含萜類內(nèi)酯應(yīng)為2.16～2.64 mg（±10%）。

3 保證中藥制劑質(zhì)量均一性的策略

3.1 中藥種植規(guī)范化、炮制規(guī)范化

3.1.1 中藥種植規(guī)范化

我國已有200余種中藥材實現(xiàn)了人工栽培。北柴胡、丹參、薏苡、青蒿，荊芥、桔梗等藥材共選育出225個優(yōu)良新品種，選育出的新品種藥材從20世紀(jì)90年代不足5%（10種左右）到目前達(dá)到40.5%（81種），其中有164個新品種得到了不同程度推廣^[24]。endprint

規(guī)范中藥材的種植，建立相應(yīng)的中藥材種植質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)確保從源頭控制質(zhì)量。盡可能固定影響藥材質(zhì)量的各種因素，如采用規(guī)范化種植技術(shù)和管理方法，嚴(yán)格按GAP的要求生產(chǎn)藥材，固定藥材基原、栽培品種、產(chǎn)地、種植條件（水、肥等）和田間管理、采收期、產(chǎn)地加工等，這樣可以在一定程度上減少藥材質(zhì)量的差異。目前中藥行業(yè)正在進行藥材種植及飲片加工追溯體系的服務(wù)平臺建設(shè)，已經(jīng)取得階段性成果，將有利于確保藥材和飲片的質(zhì)量，從而保證中藥制劑的穩(wěn)定均一。

3.1.2 中藥炮制規(guī)范化

中藥炮制后的中藥飲片是供臨床調(diào)劑及生產(chǎn)中成藥的配方原料。目前，無論是炮制方法還是炮制所需的輔料都缺乏相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)體系，導(dǎo)致市面上所用的中藥飲片質(zhì)量不一^[25]，從而影響中藥制劑的質(zhì)量均一性。中藥炮制規(guī)范化研究應(yīng)從炮制工藝規(guī)范化、炮制輔料規(guī)范化、炮制設(shè)備規(guī)范化、炮制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化入手。制訂科學(xué)的、統(tǒng)一的飲片炮制標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范炮制術(shù)語和飲片名稱，統(tǒng)一炮制工藝、輔料品種和用量，建立適合飲片特點的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)管理體系^[26]，實現(xiàn)中藥飲片炮制全過程的規(guī)范化生產(chǎn)與質(zhì)量監(jiān)控，進而保證中藥制劑的穩(wěn)定均一。

3.2 混批投料策略

在投料過程中，采用混批投料的方式可減少產(chǎn)品質(zhì)量差異，保證中藥制劑質(zhì)量均一穩(wěn)定?；炫读戏绞桨嬈炫读?、提取物混批投料。飲片混批投料將不同批次的飲片混合均勻，減少不同批次飲片的質(zhì)量差異，可從源頭上降低藥材帶來的差異。但所投飲片應(yīng)來源可追溯，有相對穩(wěn)定的藥材基地和良好的倉庫儲存條件。所用飲片應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，質(zhì)量檢驗取樣合理，質(zhì)量考察指標(biāo)全面，才能保證飲片的質(zhì)量。提取物混批投料可減少不同批次提取物帶來的差異，但它適合較穩(wěn)定的提取物，不適用于易氧化、易長菌的提取物。所用提取物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)較完善，生產(chǎn)符合GMP要求。劉永鎖等^[27]對江西道地產(chǎn)區(qū)梔子藥材10批提取物進行勾兌，采用非線性最小二乘擬合計算提取物的勾兌系數(shù)，用高效液相色譜法分析，實驗發(fā)現(xiàn)勾兌后的混合樣品與參照樣品的各色譜峰的峰面積的絕對差異和相對差異與勾兌前相比顯著減小，各色譜峰的峰面積與參照樣品相比，相對差異不超過5%。國外常采用提取物混批投料來制備植物藥，可以提高藥物的均一性和穩(wěn)定性。

3.3 制藥設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)化

加強制藥設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)化研究刻不容緩。相關(guān)部門應(yīng)盡快推進制藥設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)化工作，建立健全相關(guān)法規(guī)政策。同時，必須加強工藝與裝備融合研究，積極開展綠色、高效、低耗等多形式的中藥制藥工藝與裝備的研究，逐步淘汰老式高耗能設(shè)備。開展低能耗、高收率、連續(xù)動態(tài)提取工藝及設(shè)備研究開發(fā)，解決有效成分轉(zhuǎn)移率低的問題，降低成本保證療效。

3.4 質(zhì)量源于設(shè)計（quality by design，QbD）

中藥制劑質(zhì)量控制模式由傳統(tǒng)的“質(zhì)量源于經(jīng)驗”到現(xiàn)在的“質(zhì)量源于檢驗”再到“質(zhì)量源于設(shè)計”。“質(zhì)量源于設(shè)計”模式將藥品的質(zhì)量控制在藥品的設(shè)計與開發(fā)階段，旨在從起點控制質(zhì)量，消除因藥品生產(chǎn)工藝所產(chǎn)生的不利影響。

QbD是以預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量特性作為研發(fā)的起點，在了解關(guān)鍵物質(zhì)屬性的基礎(chǔ)上，通過試驗設(shè)計，研究產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)。在多影響因素下，建立能滿足產(chǎn)品性能且工藝穩(wěn)健的設(shè)計空間，并根據(jù)設(shè)計空間，建立質(zhì)量風(fēng)險管理，確立質(zhì)量控制策略和藥品質(zhì)量體系。馮怡等^[28]提出了基于QbD理念的中藥新藥成型工藝的研發(fā)模式，即借鑒粉體學(xué)和流體學(xué)的基本理論，表征中藥制劑原料的物理屬性，從加強制劑原料物理屬性、制劑工藝、制劑產(chǎn)品質(zhì)量之間相關(guān)性研究著手，能更科學(xué)、更合理地設(shè)計中藥制劑成型工藝。

3.5 自動化與智能化

中藥制藥設(shè)備應(yīng)采取有效措施，使中藥制藥設(shè)備逐步升級，多采用自動化、智能化制藥設(shè)備。自動化和智能化技術(shù)符合節(jié)能環(huán)保的綠色制造理念。自動化和智能化設(shè)備可以取代傳統(tǒng)依賴人力制造的生產(chǎn)方式，降低工人勞動程度和人工操作比例，同時減少制藥過程的污染及人為的不確定因素，使產(chǎn)品質(zhì)量得以提升，提高生產(chǎn)效率、節(jié)約成本^[29]。自動化與智能化設(shè)備通過軟件和遠(yuǎn)程遙控技術(shù)，在線監(jiān)控與控制整個生產(chǎn)過程。將制造技術(shù)與數(shù)字技術(shù)、智能技術(shù)、網(wǎng)絡(luò)技術(shù)集成應(yīng)用于設(shè)計、生產(chǎn)、管理和服務(wù)的全生命周期，實現(xiàn)藥品生產(chǎn)過程自動化與智能化^[30]。

4 結(jié)語與展望

中藥制劑品種繁多、療效獨特，其質(zhì)量優(yōu)劣直接關(guān)系到人體的健康與生命安全。保證中藥制劑的質(zhì)量穩(wěn)定均一，不僅確保了臨床用藥安全性和有效性，也能促進中藥制劑的發(fā)展。中藥制劑的質(zhì)量均一性與藥材種植、飲片生產(chǎn)、制劑工藝、生產(chǎn)設(shè)備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等各個環(huán)節(jié)緊密相關(guān)，采用全過程質(zhì)量控制的方法能較有效地確保不同批次間藥品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。充分運用現(xiàn)代科學(xué)與技術(shù)，加強中藥制劑基礎(chǔ)性相關(guān)研究，規(guī)范中藥材種植管理、飲片生產(chǎn)管理，加強制藥設(shè)備制造標(biāo)準(zhǔn)，完善質(zhì)量控制評價標(biāo)準(zhǔn)，才能逐步實現(xiàn)中藥制劑質(zhì)量均一穩(wěn)定，從而推進我國中藥產(chǎn)品的現(xiàn)代化和國際化。

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