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    調(diào)節(jié)性B細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用①

    2017-10-24 03:28:32吳華國(guó)陳冠璇
    中國(guó)免疫學(xué)雜志 2017年10期
    關(guān)鍵詞:調(diào)節(jié)性表型小鼠

    吳華國(guó) 陳冠璇 張 慧

    (山東省腫瘤防治研究院腫瘤化療科,濟(jì)南 250117)

    調(diào)節(jié)性B細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用①

    吳華國(guó) 陳冠璇 張 慧

    (山東省腫瘤防治研究院腫瘤化療科,濟(jì)南 250117)

    早在20世紀(jì)50年代就有學(xué)者開(kāi)始關(guān)注B細(xì)胞及其分泌的抗體在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中的作用[1]。這些早期研究指出,在移植性腫瘤模型和化學(xué)誘導(dǎo)性腫瘤模型中,腫瘤特異性抗體的傳遞可以促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[1,2],而B(niǎo)細(xì)胞缺失則會(huì)限制腫瘤的形成[3]。1996年Wolf等發(fā)現(xiàn),在小鼠實(shí)驗(yàn)性自身免疫性脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)模型中,B細(xì)胞缺陷小鼠的急性EAE情況要比野生型小鼠嚴(yán)重得多,因此推測(cè)有一群B細(xì)胞在其中起免疫調(diào)節(jié)功能[4]。1997年,Mizoguchi等[5]首次提出了“調(diào)節(jié)性B細(xì)胞”(B regulatory cells,Bregs)這一概念。他們?cè)谛∈笱装Y性腸病(Inflammatory bowel disease,IBD)模型中發(fā)現(xiàn),B細(xì)胞和自身抗體在抑制腸炎過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用,并猜想其作用機(jī)制可能是影響了凋亡細(xì)胞的正常清除。到了2002年,F(xiàn)illatreau等[6]和Mizoguchi等[7]幾乎同時(shí)證實(shí),在慢性炎癥環(huán)境下,有一群B細(xì)胞亞群可分泌IL-10,可以抑制由上調(diào)IL-1和激活STAT3引起的炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

    2006年,Inoue等[8]研究發(fā)現(xiàn),B細(xì)胞缺失可以促進(jìn)小鼠CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的抗腫瘤活性。將腫瘤細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞缺陷小鼠的脾細(xì)胞共同培養(yǎng)后,CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞可分泌γ干擾素(Interferon-γ,IFN-γ),但如果在共培養(yǎng)時(shí)加入純化的正常小鼠B淋巴細(xì)胞或IL-10,IFN-γ的分泌會(huì)明顯減少,由此證明,B細(xì)胞或其產(chǎn)生的IL-10可抑制淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。這也提示,B細(xì)胞耗竭可能通過(guò)其IL-10產(chǎn)生的減少而增強(qiáng)抗腫瘤免疫治療的作用。2008年,Yanada等[9]和Matsushita等[10]發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)專(zhuān)職分泌IL-10的具有獨(dú)特表型(CD5+CD1d+)的Bregs,這群Bregs分泌的IL-10幾乎占B細(xì)胞來(lái)源的IL-10的全部,為了將這類(lèi)專(zhuān)職分泌IL-10的B細(xì)胞和其他Bregs亞群相區(qū)別,這群細(xì)胞也被稱(chēng)為B10。到了2011年,Horikawa等[11]證實(shí),內(nèi)生性的B10細(xì)胞是固有免疫中強(qiáng)有效的負(fù)性調(diào)節(jié)分子,僅少量的B10細(xì)胞即可抑制CD20mAbs介導(dǎo)的對(duì)淋巴瘤的殺傷作用。因此猜測(cè),清除B10細(xì)胞,在治療惡性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者方面,可能具有良好的效果。2012年,一項(xiàng)納入了36位肝細(xì)胞性肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)患者的臨床研究表明,與健康人群相比,施行手術(shù)后的肝癌病人其外周血中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(T regulatory cells,Tregs)和Bregs均顯著增加,提示針對(duì)Tregs和Bregs的治療可能有利于肝癌病人的手術(shù)預(yù)后[12]。以上這些有關(guān)Bregs在腫瘤免疫方面的深入研究,也為在臨床上開(kāi)展腫瘤免疫治療提供了新的思路和方向。

    1 調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的來(lái)源和表型

    關(guān)于Bregs的來(lái)源眾說(shuō)紛紜,迄今為止仍未有統(tǒng)一的定論。根據(jù)學(xué)者們的探索結(jié)果,目前可能的來(lái)源有以下五個(gè):過(guò)渡2型邊緣帶前體B細(xì)胞(Transitional 2 marginal zone precursor B cells,T2-MZP)、邊緣帶B細(xì)胞(Marginal zone B cells,MZB)、濾泡區(qū)B細(xì)胞(Follicular B cells,FOB)、B1a細(xì)胞與Breg祖細(xì)胞。Lampropoulou等[13]的研究發(fā)現(xiàn),幼稚的濾泡區(qū)B細(xì)胞(naive FOB)可通過(guò)Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)接受刺激并通過(guò)CD40與BCR放大后可以表現(xiàn)出免疫抑制作用。但同時(shí)也有證據(jù)表明,F(xiàn)OB是所有B細(xì)胞亞群中分泌IL-10最少的,而且并不具有免疫抑制作用[14]。由相似的表型推測(cè),Breg細(xì)胞可能來(lái)源于T2-MZP、MZB與B1a細(xì)胞[15]。Mauri等[16]認(rèn)為其可能來(lái)源于過(guò)渡2型邊緣帶前體B細(xì)胞(T2-MZP)。Dalwadi等[17]的研究顯示,缺少T2-MZP與MZB但FOB功能與數(shù)量不變的Gαi2基因缺陷的小鼠發(fā)生了自發(fā)的結(jié)腸炎。Li等[18]發(fā)現(xiàn),在轉(zhuǎn)人TNF基因的小鼠慢性關(guān)節(jié)炎模型中,關(guān)節(jié)腔和淋巴結(jié)中均出現(xiàn)了大量T2樣B細(xì)胞的。這兩項(xiàng)研究均支持了這一觀(guān)點(diǎn)。還有學(xué)者認(rèn)為,對(duì)于小鼠來(lái)說(shuō),在脾中存在一種獨(dú)特的Breg祖細(xì)胞,可以分化為產(chǎn)生IL-10的Breg[19]。另一種Breg的分化模型表明,Breg存在多個(gè)亞型,并且每個(gè)亞型需接受各自不同的刺激分化產(chǎn)生?!矮@得性”抗原特異性Breg接受CD40與BCR的刺激產(chǎn)生,“不成熟的”Breg有一系列不成熟的B細(xì)胞接受CD40刺激信號(hào)產(chǎn)生,而“固有的”Breg則由B1細(xì)胞和MZB接受TLR刺激信號(hào)產(chǎn)生[20]。

    關(guān)于調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的表型,現(xiàn)在還沒(méi)有一種用來(lái)區(qū)分Breg細(xì)胞的成熟方法,而使用IL-10來(lái)檢測(cè)Breg細(xì)胞需要進(jìn)行固定與破膜,因此找到一種或一類(lèi)Breg特有的細(xì)胞表面分子表型就顯得十分重要。由于人脾組織獲取十分困難,目前對(duì)于人Breg細(xì)胞的研究多集中在外周血中。除上述的T2-MZP、MZB與B1a細(xì)胞外,目前研究最多的鼠Breg表型是B10亞群(CD19+CD5+CD1d+)[21]。這一亞群占鼠的脾B細(xì)胞1%~2%,其可以抑制多種自身免疫病的進(jìn)展[15]。同時(shí),與CD4+效應(yīng)T細(xì)胞分化有關(guān)的T細(xì)胞免疫球蛋白1(T cell immune globulin 1,TIM-1)也在大多數(shù)鼠類(lèi)的Breg細(xì)胞上表達(dá)[22],提示TIM-1或許可以成為一個(gè)Breg細(xì)胞的表面標(biāo)志。另外,一項(xiàng)研究表明,體外LPS刺激B細(xì)胞上調(diào)了IL-10的表達(dá),但是其中表達(dá)最大量IL-10的細(xì)胞是CD19+CD138+的漿細(xì)胞,其分泌的IL-10多于CD1dhiCD5+的Breg細(xì)胞。另一項(xiàng)研究觀(guān)察到了類(lèi)似表型的具有調(diào)節(jié)作用的漿細(xì)胞在沙門(mén)氏菌感染后出現(xiàn)[23],兩項(xiàng)研究共同提示CD138+的B細(xì)胞亞群可能在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。

    對(duì)于人外周血Breg細(xì)胞表型,各項(xiàng)研究的結(jié)果也不盡相同。CD19+CD24hiCD38hi的B細(xì)胞可以分泌大量IL-10并且在SLE模型中功能降低[24]。也有研究表明,CD19+CD24+CD27+B細(xì)胞也具有類(lèi)似B10細(xì)胞的功能[25]。而CD19+IgD+CD24hiCD38hiCD5hi的B細(xì)胞也被發(fā)現(xiàn)具有抑制作用與在體外誘導(dǎo)Tregs細(xì)胞分化的能力[26](表1)。

    表1 調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的來(lái)源和表型

    2 調(diào)節(jié)性B細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用機(jī)制

    迄今為止,人們發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)性B細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面:一方面,Bregs可以通過(guò)分泌IL-10,減少Th1細(xì)胞和Th17等T細(xì)胞的分化,減少腫瘤抑制性細(xì)胞因子的表達(dá);另一方面,Bregs可以通過(guò)分泌TGF-β、協(xié)同共刺激分子和IL-10一同誘導(dǎo)Tregs的產(chǎn)生,從而通過(guò)Tregs抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞的功能,是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵因素(圖1)。

    2.1Bregs通過(guò)分泌IL-10減少腫瘤抑制性細(xì)胞因子的產(chǎn)生 Yang等[27]研究表明,Bregs可以通過(guò)分泌IL-10,下調(diào)STAT3的磷酸化,減少Th17細(xì)胞的分化,從而減少轉(zhuǎn)錄因子維A酸相關(guān)孤獨(dú)受體γt(Retinoic acid receptor-related orphan receptor gammat,RORγt)的表達(dá)。在小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)P椭校灿卸囗?xiàng)研究證實(shí),調(diào)節(jié)性B細(xì)胞可以在體內(nèi)和體外通過(guò)抑制Th1細(xì)胞下調(diào)IFN-γ和TNF的表達(dá)[28,29],而RORγt、IFNγ、TNF、腫瘤的形成和進(jìn)展均密切相關(guān)[30-33]。Schioppa等[33]的研究揭示了Bregs在皮膚鱗狀細(xì)胞癌的形成和進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵性作用,TNF-α在其中起著重要的角色,B細(xì)胞可以通過(guò)產(chǎn)生TNF-α而促進(jìn)Bregs的增殖,從而使皮膚鱗狀細(xì)胞癌進(jìn)一步惡化。也有研究顯示,將腫瘤細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞缺陷小鼠的脾細(xì)胞共同培養(yǎng),CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞能分泌IFN-γ,但是如果在共同培養(yǎng)時(shí)加入純化的正常小鼠B淋巴細(xì)胞或IL-10,則IFN-γ的分泌就會(huì)明顯減少。這說(shuō)明B細(xì)胞或其產(chǎn)生的IL-10可抑制淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。Olkhanud等[34]利用EL4模型表明,調(diào)節(jié)性B細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10可能和體外IFN-γ反應(yīng)性降低有關(guān),調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的存在可能是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。這種可能誘發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移的調(diào)節(jié)性B細(xì)胞也被稱(chēng)為腫瘤誘發(fā)調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(tumor-evoked Bregs,tBregs)[34]。

    2.2Bregs通過(guò)分泌TGF-β/共刺激分子/IL-10等誘導(dǎo)Tregs的產(chǎn)生 Parekh等[35]發(fā)現(xiàn),活化的調(diào)節(jié)性B細(xì)胞除了可以表達(dá)Fas配體,還可以表達(dá)TGF-β1。Bregs可以通過(guò)TGF-β控制CD4+T細(xì)胞向Tregs分化,這也是除了IL-10外,Bregs的免疫抑制機(jī)制中被研究得最多的機(jī)制之一。Blair等[36]的研究表明,表型為CD19+CD24hiCD38hi調(diào)節(jié)性B細(xì)胞也可以抑制T細(xì)胞的功能,誘導(dǎo)Tregs的產(chǎn)生,且這種抑制作用可以是依賴(lài)于CD80/CD86共刺激分子存在,阻斷CD80/CD86可以大大降低Bregs對(duì)T細(xì)胞的抑制作用。由此可知,Bregs可依賴(lài)于CD80/CD86等共刺激分子信號(hào)發(fā)揮對(duì)T細(xì)胞的抑制功能。另外,他們發(fā)現(xiàn),CD40/CD40L、CTLA4同樣起類(lèi)似作用[37]。說(shuō)明Bregs除了可以通過(guò)分泌IL-10和TGF-β以外,還可以依賴(lài)CTLA4、CD80/CD86、CD40/CD40L等共刺激分子信號(hào),抑制T細(xì)胞的功能,誘導(dǎo)Tregs的產(chǎn)生,從而使腫瘤發(fā)生免疫逃逸。相關(guān)的機(jī)制圖如圖1所示。

    圖1 Bregs在腫瘤免疫中的作用機(jī)制圖Fig.1 Role of Bregs in tumor immune mechanism

    3 Bregs與腫瘤耐藥

    非霍奇金淋巴瘤用CD20mAb治療可以取得非常好的效果,但很容易復(fù)發(fā)。Horikawa等[11]發(fā)現(xiàn),分泌IL-10的Bregs參與腫瘤的形成,并在淋巴瘤抗CD20治療耐藥性的形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用。他們?cè)谛∈竽P椭邪l(fā)現(xiàn),即使僅有少量的B10細(xì)胞,也可以顯著地抑制CD20mAb對(duì)淋巴瘤的殺傷作用。因此,關(guān)于Bregs細(xì)胞的特異性清除能否降低腫瘤的耐藥性有待證明。另外,Ammirante等[38]發(fā)現(xiàn),一群B細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴毒素等細(xì)胞因子,在雄激素抵抗性前列腺癌中,可以不依賴(lài)雄激素激活腫瘤細(xì)胞中的κB抑制蛋白激酶α(Inhibitor of κB α-kinase,IKKα)和STAT3,從而容易使腫瘤復(fù)發(fā),使雄激素抵抗性前列腺癌進(jìn)一步惡化。這群可以調(diào)控IKKα和STAT3的B細(xì)胞是否和腫瘤的耐藥性有關(guān)系,靶向Bregs能否逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥,值得進(jìn)一步證明。

    4 針對(duì)調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的治療策略

    Bodogai等[39]發(fā)現(xiàn),對(duì)于某些腫瘤,單純運(yùn)用CD20mAb耗竭B細(xì)胞的策略并不能起到良效,反而會(huì)加速癌癥的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移,這是由于人類(lèi)和鼠類(lèi)tBregs表達(dá)的CD20維持在非常低的水平,因此抗CD20抗體會(huì)聚集在這些細(xì)胞周?chē)?,從而?duì)這群細(xì)胞起到保護(hù)作用。當(dāng)他們用一種名為趨化因子CXCL13偶聯(lián)寡核苷酸CpG(非甲基化胞嘧啶鳥(niǎo)嘌呤二核苷酸)抑制住低表達(dá)CD20的tBregs時(shí),腫瘤的轉(zhuǎn)移則被非常顯著抑制。該研究提示,在進(jìn)行靶向Bregs等免疫治療時(shí),分析tBregs等的特征性表型也同樣重要。另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),在實(shí)體腫瘤微環(huán)境中,IL-21誘導(dǎo)型的Tregs附件有一群表型為CD19+CD38+CD1d+IgM+CD147+Bregs。這群Bregs與Tregs有類(lèi)似的功能,同樣可以表達(dá)顆粒酶B(granzyme B,GrB or GZMB)和吲哚胺-2,3-雙加氧酶(indoleamine-2,3-dioxygenase)[40]。

    Lee-Chang等[41]研究證實(shí),tBregs可通過(guò)誘導(dǎo)Foxp3+Tregs的產(chǎn)生促進(jìn)乳腺癌的肺部轉(zhuǎn)移。他們還發(fā)現(xiàn),在小鼠模型中,運(yùn)用一種叫白藜蘆醇(Resveratrol,RSV)的植物多酚,可以有效地逆轉(zhuǎn)乳腺癌的肺部轉(zhuǎn)移。其機(jī)理是這種藥物可以抑制STAT3的激活,減少tBregs的增殖并使其表達(dá)TGF-β等功能受抑制,從而發(fā)揮抗腫瘤效果。

    5 結(jié)語(yǔ)

    總而言之,調(diào)節(jié)性B細(xì)胞可以依賴(lài)于CD40/CD40L、CD80/CD86等多種共刺激信號(hào),以及分泌IL-10、TGF-β等多種細(xì)胞因子,抑制Th1、Th17等細(xì)胞的增殖和功能,誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生,從而使腫瘤發(fā)生免疫逃逸,甚至加重腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,對(duì)調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的深入研究可以為腫瘤免疫治療提供新的方向和思路。但目前,關(guān)于調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的來(lái)源不是十分清楚,各種來(lái)源相關(guān)的假說(shuō)仍有待證實(shí);同時(shí),由于對(duì)人體研究的局限性,調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的表型研究大多局限在鼠科動(dòng)物,人類(lèi)的調(diào)節(jié)性B細(xì)胞表型和功能研究仍有待開(kāi)展。另外,關(guān)于調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的作用機(jī)制,Bregs活化的信號(hào)通路,Bregs與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和調(diào)節(jié)性樹(shù)突狀細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞的相互作用方式,特異性靶向清除調(diào)節(jié)性B細(xì)胞抗腫瘤的方法和效果等,仍有待于深入研究。

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    [收稿2017-02-16 修回2017-03-20]

    (編輯 許四平 劉格格)

    ①本文為國(guó)家自然基金青年項(xiàng)目(8150111724)、山東省博士基金(2015BSC03007)和山東省醫(yī)科院基金(No.2014-49)。

    R730.3R392.12

    A

    1000-484X(2017)10-1584-05

    10.3969/j.issn.1000-484X.2017.10.031

    吳華國(guó)(1990年-),男,碩士,住院醫(yī)師,主要從事腫瘤藥理學(xué)方面的研究,就職于山東省腫瘤防治研究院頭頸外科,E-mail:whg2007@aliyun.com。

    及指導(dǎo)教師:張 慧(1986年-),女,博士,主治醫(yī)師,碩士生導(dǎo)師,主要從事腫瘤個(gè)體化治療方面的研究,E-mail:hui8942615@163.com。

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