外周血甲基化Septin-9檢測(cè)對(duì)結(jié)直腸癌診斷價(jià)值的Meta分析

李 丹 蘇光建 肖燕萍 余小龍 崔兆磊 陳 燕

(福建省腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科/福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科/福建省腫瘤生物治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福州 350014)

外周血甲基化Septin-9檢測(cè)對(duì)結(jié)直腸癌診斷價(jià)值的Meta分析

李 丹 蘇光建 肖燕萍 余小龍 崔兆磊 陳 燕①

(福建省腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科/福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科/福建省腫瘤生物治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福州 350014)

目的Meta系統(tǒng)性評(píng)價(jià)Septin-9在結(jié)直腸癌中的診斷價(jià)值。方法檢索PubMed、生物醫(yī)學(xué)外文全文服務(wù)系統(tǒng)、Ovid、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，日期截止至2017年1月。嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并依據(jù)QUADAS標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。使用雙變量Meta模型合并檢驗(yàn)效能分析，通過Q檢驗(yàn)、I2檢驗(yàn)檢測(cè)研究異質(zhì)性，通過亞組分析、敏感性分析探討異質(zhì)性來源，通過Deek's漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏移。結(jié)果共納入11篇文獻(xiàn)；Septin-9診斷結(jié)直腸癌的合并敏感度為0.70(95%CI：0.67～0.72)，合并特異度為0.91(95%CI：0.90～0.92)，診斷比值比為28.76(95%CI：17.70～46.75)，SROC的曲線下面積(AUC)為0.922 1。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示不存在閾值效應(yīng)，但存在其他因素引起的異質(zhì)性。通過敏感性分析發(fā)現(xiàn)納入文獻(xiàn)中有一個(gè)離群值。亞組分析結(jié)果顯示，根據(jù)1/3判為陽性和2/3判為陽性分組：AUC為0.939 7比0.826 5。根據(jù)亞洲人種和歐美人種分組：AUC為0.936 8比0.921 0。Deek's漏斗圖評(píng)估納入文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚。結(jié)論外周血甲基化Septin-9診斷結(jié)直腸癌的整體準(zhǔn)確性較高，可作為一項(xiàng)很好的指標(biāo)用于結(jié)直腸癌診斷。

結(jié)直腸癌；DNA甲基化；Septin-9；診斷價(jià)值；Meta分析

在中國，結(jié)直腸癌(Colorectal cancer,CRC)患者的發(fā)病率一直呈逐年上升趨勢(shì)，2015年發(fā)病率和死亡率均排在腫瘤性疾病的第五位[1]。研究證實(shí)，約80%的CRC是由腺瘤性息肉演變而來，癌變前有長(zhǎng)達(dá)10年的良性腫瘤發(fā)展階段[2]，該時(shí)間窗為結(jié)直腸癌的預(yù)防和早期診斷提供了有利時(shí)機(jī)。早期診斷并有效的治療在延長(zhǎng)患者生存期方面有巨大的潛能[3]。CRC作為一種異質(zhì)性疾病，具有CpG島甲基化表型(CpG island methylator phenotype,CIMP)[4]。目前研究表明，Septin-9基因的甲基化可用于CRC的血清學(xué)診斷[5,6]。但現(xiàn)有的研究報(bào)道，關(guān)于Septin-9的檢測(cè)結(jié)果之間有較大差異，敏感性36.6%～95.6%，特異性84.8%～99.0%，診斷效能不一致。本研究擬通過系統(tǒng)的Meta分析，評(píng)價(jià)Septin-9診斷CRC的合并效能。

1 材料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略 本項(xiàng)Meta分析研究遵循PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis)規(guī)范進(jìn)行[7]。兩位檢索人員獨(dú)立用網(wǎng)絡(luò)搜索確定符合條件的研究文獻(xiàn)。外文檢索數(shù)據(jù)庫為：PubMed、生物醫(yī)學(xué)外文全文服務(wù)系統(tǒng)、Ovid，檢索詞是：“colon cancers”、“Colorectal Cancer”和“Septin 9” 、“SEPT 9”分別用不同的兩兩配對(duì)使用；中文檢索數(shù)據(jù)庫包括：中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索詞是：“大腸癌”、“結(jié)直腸癌”和“Septin 9”、“SEPT 9”分別用不同的兩兩配對(duì)使用。文獻(xiàn)檢索日期截止至2017年1月12日。

1.2文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①研究評(píng)估外周血Septin-9甲基化在人結(jié)直腸癌中的診斷價(jià)值；②診斷明確，且以腸鏡病理為診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”；③研究對(duì)疾病組和對(duì)照組的定義清晰；④研究數(shù)據(jù)完整可用于2×2診斷四格表的構(gòu)建。

排除標(biāo)準(zhǔn)如下：①中文和英文以外語種寫作的文獻(xiàn)；②樣本例數(shù)小于20例；③無完整數(shù)據(jù)構(gòu)建2×2診斷四格表；④會(huì)議論文摘要、綜述、講座、病例報(bào)告、專家意見和評(píng)論等。

1.3數(shù)據(jù)提取 對(duì)選定的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包括第一作者、發(fā)表年限、標(biāo)題、國家、樣本及對(duì)照組例數(shù)、檢測(cè)方法、金標(biāo)準(zhǔn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、敏感度、特異度等。計(jì)算各項(xiàng)研究的真陽性率(TP)、假陽性率(FP)、假陰性率(FN)和真陰性率 (TN)用于構(gòu)建2×2表。所有分歧均經(jīng)小組討論解決。

1.4質(zhì)量評(píng)價(jià) 依據(jù)QUADAS (Quality Assessment of Diagnosis Accuracy Studies)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估[8]。QUADAS標(biāo)準(zhǔn)包括14個(gè)問題，每項(xiàng)可被評(píng)價(jià)為“是”、“否”或“不清楚”，分別對(duì)應(yīng)“1”、“0”和“0”分。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 統(tǒng)計(jì)分析使用MetaDisc 1.4和Stata 12.0軟件。采用雙變量的薈萃分析模型用于統(tǒng)計(jì)合并敏感度、特異度、診斷比值比(DOR)、陽性似然比(PLR)和陰性似然比(NLR)，并繪制綜合受試者工作特征曲線(SROC)曲線。用Spearman相關(guān)系數(shù)、Cochran-Q檢驗(yàn)、I2檢驗(yàn)評(píng)估研究異質(zhì)性。此外，用影響分析和回歸分析探尋異質(zhì)性潛在來源。通過Deek′s漏斗圖，評(píng)估潛在的發(fā)表偏倚，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)納入過程 研究選擇的過程：通過數(shù)據(jù)庫共搜索到36篇英文文獻(xiàn)和47篇中文文獻(xiàn)。首先去除重復(fù)的15篇文獻(xiàn)，接著去除46篇基礎(chǔ)研究、綜述、指南等文獻(xiàn)，進(jìn)一步去除標(biāo)本類型不是外周血或數(shù)據(jù)未能構(gòu)建2×2四格表的文獻(xiàn)7篇，最后排除QUADAS質(zhì)量評(píng)估不合格的文獻(xiàn)4篇。最終有11篇文獻(xiàn)納入此次的Meta分析。

2.2納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估 本次研究最終入選11篇文獻(xiàn)(表1)。均采用外周血標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，腸鏡病理為診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”。 采用QUADAS質(zhì)量評(píng)價(jià)14個(gè)條目對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，結(jié)果見圖1。

表1 Septin-9對(duì)結(jié)直腸癌診斷價(jià)值納入文獻(xiàn)的主要特征

Note：1)One or more positive results in three times repeated trials were judged positive；2).Two or more positive results in three times repeated trials were judged positive.

2.3異質(zhì)性分析 使用MetaDisc 1.4軟件進(jìn)行異質(zhì)性分析。分別檢驗(yàn)閾值效應(yīng)和非閾值效應(yīng)。采用Spearman 相關(guān)系數(shù)分析閾值效應(yīng)。Spearman 相關(guān)系數(shù)=0.225 ，P=0.420，說明本研究不存在閾值效應(yīng)。分析非閾值效應(yīng)采用Cochran-Q檢驗(yàn)：Q=60.57，P=0.000；I2檢驗(yàn)：I2=76.0%，說明本研究存在異質(zhì)性，可能主要由非閾值效應(yīng)引起。

圖1 采用QUADAS質(zhì)量評(píng)價(jià)對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估Fig.1 Study quality assessment using QUADAS checklistNote:QUADAS:Quality Assessment of Diagnosis Accuracy Studies[8];1.Representative spectrum;2.Acceptable selection criteria;3.Acceptable reference standard;4.Short time period between tests;5.All participants received reference standard;6.Same reference criteria used;7.Reference criteria independent of Index test;8.Repeatability of the Index test;9.Repeatability of reference criteria;10.Blinding of researchers to reference;11.Blinding of researchers to index test;12.Availability of clinical data;13.Uninterpretable results reported;14.Withdrawals explained.

2.4診斷效能 由于存在異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量的Meta分析(圖2)。合并敏感度為0.70(95%CI:0.67～0.72)，合并特異度為0.91(95%CI:0.90～0.92)，合并陽性似然比為7.28(95%CI:5.61～9.46)，合并陰性似然比為0.30(95%CI:0.23～0.39)，診斷比值比為28.76(95%CI:17.70～46.75)，SROC的曲線下面積(AUC)為0.922 1。

2.5敏感度分析和亞組分析 通過敏感性分析，納入文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)一離群值 “Hye Seung Lee 2013”(圖3)，可能是研究異質(zhì)性的來源之一。對(duì)該文獻(xiàn)研究后進(jìn)行剔除，重新合并效應(yīng)量后發(fā)現(xiàn)合并敏感度由0.70(95%CI：0.67～0.72)提高到0.73(95%CI：0.70～0.75)，診斷比值比由28.76(95%CI：17.70～46.75)提高到32.40(95%CI：20.01～52.46)。亞組分析顯示，根據(jù)陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)不同，剔除兩個(gè)未說明的文獻(xiàn)，其余文獻(xiàn)根據(jù)1/3判為陽性和2/3判為陽性分組：合并敏感度分別為0.71(95%CI：0.67～0.74)比0.69(95%CI：0.65～0.72)，合并特異度為0.91(95%CI：0.90～0.92)比0.92(95%CI：0.90～0.94)，AUC為0.939 7比0.826 5。根據(jù)人種分組，分為亞洲人種和歐美人種：合并敏感度分別為0.67(95%CI：0.62～0.71)比0.71(95%CI：0.68～0.75)，特異度為0.93(95%CI：0.90～0.95)比0.91(95%CI：0.90～0.92)，AUC為0.936 8比0.921 0。見表2。

圖2 納入文獻(xiàn)合并效應(yīng)量的森林圖Fig.2 Forest plots of pooled diagnostic indexes for the included studiesNote:A.Pooled sensitivity;B.Pooled specificity;C.Pooled DOR;D.SROC curve.

表2 亞組合并效應(yīng)量的異質(zhì)性分析

Note：1).One or more positive results in three times repeated trials were judged positive；2).Two or more positive results in three times repeated trials were judged positive.

圖3 異常值檢驗(yàn)Fig.3 Outlier detection analysis

圖4 Deek′s漏斗圖評(píng)估納入文獻(xiàn)的潛在發(fā)表偏倚Fig.4 Funnel plot for assessment of potential publication bias of included studies

2.6發(fā)表偏倚 采用線性回歸制作Deek′s漏斗圖，評(píng)估納入文獻(xiàn)的潛在發(fā)表偏倚，P=0.490，說明不存在發(fā)表偏倚(圖4)。

3 討論

Septin 9首次被發(fā)現(xiàn)參與癌癥是在白血病中作為與MLL基因的一個(gè)融合產(chǎn)物[20]。隨后研究表明,Septin-9在CRC中發(fā)揮抑癌基因作用，其在健康人群和其他非惡性腫瘤疾病中低表達(dá)，而在CRC患者外周血和腫瘤組織中存在高表達(dá)狀態(tài)[13]，因此只需抽取外周血即能完成檢測(cè)，患者接受度高[21]。這與患者低配合度的“金標(biāo)準(zhǔn)”結(jié)腸鏡檢查和臨床常規(guī)糞便隱血試驗(yàn)篩查形成鮮明的對(duì)比，美國每年約44 000例CRC患者因害怕做結(jié)腸鏡或糞便采樣困難導(dǎo)致漏診而死亡[22]。

Septin-9甲基化水平在診斷CRC的檢驗(yàn)效能方面也明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的檢查項(xiàng)目。本研究通過系統(tǒng)性Meta分析評(píng)估Septin-9甲基化診斷CRC的綜合檢驗(yàn)效能。結(jié)果顯示合并敏感度為0.70，特異度為0.91，對(duì)應(yīng)的SROC的曲線下面積(AUC)為0.922 1，表明Septin-9診斷CRC的整體準(zhǔn)確性較高，尤其是特異度方面的表現(xiàn)優(yōu)異，是一個(gè)很好的陰性排除試驗(yàn)。Warren[12]和 Tóth[17]等的研究中，當(dāng)2/3判為陽性時(shí)，診斷特異甚至可以高達(dá)99%和98.9%。而He等[18]的研究中，當(dāng)1/3判為陽性時(shí)，診斷特異度也可以達(dá)到96.5%。診斷比值比(DOR)是真陽性率與假陽性率的比值，是衡量一個(gè)診斷試驗(yàn)有效性的指標(biāo)。DOR值的范圍為0～∞，>1即表明具備診斷價(jià)值，值越高表明該試驗(yàn)有更高的準(zhǔn)確性。在本研究中，合并DOR值為28.76，提示Septin-9對(duì)CRC的診斷價(jià)值較高。此外，本研究的合并陽性似然比為7.28，表明CRC患者外周血Septin-9檢測(cè)結(jié)果為陽性的概率是非CRC患者的7.28倍。而合并陰性似然比為0.30，則提示所有的陰性檢測(cè)結(jié)果中，有30%可能是假陰性。

異質(zhì)性檢驗(yàn)也是Meta分析很重要的一部分。本研究Spearman相關(guān)系數(shù)分析顯示不存在閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。進(jìn)一步Cochran-Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)分析顯示Cochran-Q檢驗(yàn)的P=0.000，I2>50%，說明本研究存在異質(zhì)性，主要由非閾值效應(yīng)引起。由于本研究整體存在一定異質(zhì)性，使合并效應(yīng)量的準(zhǔn)確度受到一定影響，故進(jìn)行敏感性分析檢驗(yàn)是否存在異常值。結(jié)果顯示，納入文獻(xiàn)中存在一離群值“Lee 2013”，可能是研究異質(zhì)性的來源之一。對(duì)該研究進(jìn)行剔除后，重新合并效應(yīng)量后發(fā)現(xiàn)：合并特異度仍維持在0.91，而合并敏感度由0.70提高到0.73，診斷比值比由28.76提高到32.40。此外，本研究納入的文獻(xiàn)中，陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)不同，可能是異質(zhì)性的來源之一，故根據(jù)三次重復(fù)試驗(yàn)，有一次及以上或兩次及以上出現(xiàn)陽性結(jié)果判斷為陽性分組。分層分析后，合并的敏感度下降，特異度升高，AUC由0.939 7降為0.826 5，提示以1/3判為陽性的診斷價(jià)值更高。Nieminen 等[23]研究發(fā)現(xiàn)韓國人群Septin-9基因甲基化表達(dá)水平比歐美人種低，同時(shí)Lee等[24]的研究也證實(shí)，基因甲基化表達(dá)水平與種族有一定的相關(guān)性。故本研究也根據(jù)人種進(jìn)行分組，分為亞洲人種和歐美人種：亞洲人種的合并敏感度比歐美人種低，這可能與Septin-9基因甲基化表達(dá)水平低有關(guān)；但在亞洲人種中整體診斷效能更高，合并AUC高達(dá)0.936 8。

本研究尚存在諸多不足之處：(1)Meta分析自身局限性：①語種偏倚：本研究只檢索了中文和英文語種書寫的文獻(xiàn)，故其他語種發(fā)表的相關(guān)研究被遺漏；②發(fā)表偏倚：只能納入可檢索到的已發(fā)表文獻(xiàn)。(2)納入研究的局限性：①疾病譜偏倚：納入文獻(xiàn)試驗(yàn)的對(duì)照組多為健康人群，易混淆疾病少有比較；②人種代表性偏移：可檢索到的文獻(xiàn)中，亞洲人種目前只有中國和韓國，其他國家人群尚未見報(bào)道。

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[收稿2017-03-24 修回2017-06-29]

(編輯 張曉舟)

DiagnosticvalueofcirculatingmethylatedSeptin-9asabiomarkerforcolorectalcanceraMeta-analysisstudy

LIDan,SUGuang-Jian,XIAOYan-Ping,YUXiao-Long,CUIZhao-Lei,CHENYan.
DepartmentofLaboratory，F(xiàn)ujianCancerHospital，F(xiàn)ujianMedicalUniversityCancerHospital,FujianProvincialKeyLaboratoryofTumorBiotherapy,Fuzhou350014,China

Objective:A meta-analysis was use to systematically assess the diagnostic value of Septin-9 in Colorectal cancer.MethodsLiterature fulfilling the criteria was searched in PubMed,Foreign Medical Journals Platform,Ovid,CNKI,CBM,WanFang and VIP Databases from inception to Jan.2017.Literatures were strictly screened according to the inclusion and exclusion criteria.Study quality was assessed in terms of the Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies (QUADAS) checklist.A bivariate Meta-analysis model was employed to assess the pooled accuracy,and study heterogeneity was evaluated via Cochran-Q and I2tests;subgroup analysis and sensitivity analysis were conducted to deeply trace the sources of heterogeneity;publication bias was judged by Deek′s funnel plot.ResultsA total of 11 studies were included.Analysis of methylated Septin-9 achieved a pooled sensitivity of 0.70 (95%CI:0.67-0.72),specificity of 0.91 (95%CI:0.90-0.92),and DOR of 28.76(95%CI:17.70-46.75),corresponding to an AUC of 0.922 1.Heterogeneity test suggested that there was obvious heterogeneity from non-threshold effect.Sensitivity analysis identified one outlier study.Subgroup analysis results showed that the AUC of 1/3 positive to 2/3 positive group was 0.939 7 versus 0.826 5,and the AUC of the Asian population group to the Caucasian population group was 0.936 8 versus 0.921 0.Funnel plot (Deek′s) revealed no publication bias.ConclusionOur data indicate that circulating methylated Septin-9 seemed to harbor a relatively high accuracy in conforming colorectal cancer,and might be popularized as a routine biomarker for colorectal cancer detection.

Colorectal cancer;DNA methylation;Septin-9;Diagnostic value;Meta-analysis

R735.3

A

1000-484X(2017)10-1547-05

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.10.022

李 丹(1984年-) ，女，碩士，檢驗(yàn)技師，主要從事腫瘤實(shí)驗(yàn)診斷和臨床生化研究。

及指導(dǎo)教師：陳 燕(1963年-) ，女，主任醫(yī)師，教授，主要從事腫瘤實(shí)驗(yàn)診斷的基礎(chǔ)和臨床研究，E-mail:yanc99@sina.com。