七氟烷麻醉抑制急性創(chuàng)傷性顱腦損傷患者圍手術(shù)期炎癥介質(zhì)的表達(dá)①

官瑞婷 高宏志 梁雙吟

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院,泉州 362000)

七氟烷麻醉抑制急性創(chuàng)傷性顱腦損傷患者圍手術(shù)期炎癥介質(zhì)的表達(dá)①

官瑞婷 高宏志 梁雙吟

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院,泉州 362000)

目的探討七氟烷麻醉對(duì)急性創(chuàng)傷性顱腦損傷患者圍手術(shù)期炎癥介質(zhì)表達(dá)、神經(jīng)功能損害及患者預(yù)后的影響。方法收集2015年7月至2016年12月急診開顱手術(shù)的創(chuàng)傷性顱腦損傷患者80例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組(七氟烷處理組)和對(duì)照組，各40例。圍手術(shù)期抽取外周血，利用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)血清中TNF-α、IL-6、CRP蛋白和NSE濃度，比較兩組患者GCS評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分和預(yù)后。結(jié)果與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組在術(shù)中1 h、術(shù)畢和術(shù)后第1天血清炎癥介質(zhì)(CRP、TNF-α、IL-6)表達(dá)明顯降低(P<0.05或0.01)，神經(jīng)元特異性烯醇化酶 NSE蛋白在術(shù)畢及術(shù)后第1天表達(dá)降低(P<0.05或0.01)；七氟烷處理有效改善患者病情，在第14天GCS評(píng)分[(10.82±1.40)比(8.29±1.02)，P=0.03]，APACHEⅡ評(píng)分[(14.42±1.97)比(18.03±2.15)，P=0.02]。結(jié)論七氟烷處理可通過抑制創(chuàng)傷性顱腦損傷患者圍手術(shù)期傷后炎癥反應(yīng)，減少神經(jīng)元細(xì)胞損害，起到神經(jīng)保護(hù)作用和改善患者預(yù)后。

創(chuàng)傷性顱腦損傷；七氟烷；炎癥反應(yīng)；神經(jīng)保護(hù)

創(chuàng)傷性顱腦損傷(Traumatic brain injury，TBI)可啟動(dòng)機(jī)體免疫應(yīng)激，激活神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞和炎癥反應(yīng)，進(jìn)而釋放大量炎癥介質(zhì)。神經(jīng)系統(tǒng)局部炎癥反應(yīng)和大量釋放的炎癥介質(zhì)可損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，破壞血腦屏障，加劇腦水腫和神經(jīng)細(xì)胞的損害，影響神經(jīng)功能修復(fù)。有效抑制TBI傷后炎癥反應(yīng)，減少炎癥介質(zhì)釋放，能改善創(chuàng)傷性顱腦損傷患者的預(yù)后[1]。七氟烷是臨床常用的吸入麻醉藥，研究證實(shí)具有神經(jīng)保護(hù)作用，可通過抑制創(chuàng)傷后氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載和抑制過氧化物釋放，起到神經(jīng)保護(hù)作用[2-4]。七氟烷處理對(duì)創(chuàng)傷性顱腦損傷的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制，特別是傷后炎癥反應(yīng)和釋放的炎癥介質(zhì)是否參與此過程目前尚不清楚。本研究通過觀察吸入性麻醉劑七氟烷對(duì)急性顱腦損傷患者圍手術(shù)期血清炎癥因子(如CRP、TNF-α、IL-6)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(Neuron specific enolase，NSE)的影響，來(lái)探討七氟烷在TBI傷后的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制，為其在顱腦損傷臨床手術(shù)中的應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 研究已獲福建醫(yī)科大學(xué)臨床倫理委員會(huì)同意，在患者家屬簽署知情同意書的情況下實(shí)施。選取2015年7月至2016年12月收治的需行急診開顱手術(shù)的創(chuàng)傷性顱腦損傷患者80例，其中急性硬膜外血腫16例，急性硬膜下血腫14例，腦挫裂傷22例，腦挫裂傷合并硬膜外或硬膜下血腫28例。納入標(biāo)準(zhǔn)條件包括：年齡18～70歲；傷后24 h內(nèi)就醫(yī)；排除高血壓、腎病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病史：排除自身免疫病和服用激素類藥物史；排除胸腹等聯(lián)合傷。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的80例患者按照完全隨機(jī)數(shù)據(jù)表法采取不同麻醉方式，分為試驗(yàn)組(七氟烷處理組)和對(duì)照組，每組各40例。

1.2方法

1.2.1為防止試驗(yàn)結(jié)果偏差，我們采取相同的麻醉誘導(dǎo)和基本麻醉維持。麻醉誘導(dǎo)：麻醉前30 min肌肉注射咪達(dá)唑侖0.1 mg/kg、芬太尼6～10 μg/kg、維庫(kù)溴銨0.1 mg/kg?；A(chǔ)麻醉維持：丙泊酚4～8 mg/(kg·h)持續(xù)靜脈泵入維持,間斷輔以芬太尼和維庫(kù)溴銨維持麻醉。對(duì)照組：即麻醉誘導(dǎo)后基礎(chǔ)麻醉維持至關(guān)顱后。試驗(yàn)組(七氟烷處理組)在銑開顱骨瓣打開硬腦膜時(shí)，在上述基礎(chǔ)麻醉維持上，同時(shí)吸入1.5MAC七氟烷(批號(hào)：14050631，上海恒瑞醫(yī)院公司)持續(xù)到關(guān)顱后。分別于術(shù)前(麻醉誘導(dǎo)時(shí))、術(shù)中1 h(七氟烷干預(yù)后1 h)、術(shù)畢(關(guān)顱時(shí))、術(shù)后第1天，抽取外周靜脈血5 ml用于相關(guān)因子檢測(cè)。

1.2.2臨床觀察指標(biāo) 一般狀況：年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、手術(shù)持續(xù)時(shí)間、病情危重程度指標(biāo)(格拉斯哥昏迷指數(shù)評(píng)分 GCS評(píng)分、急性生理與慢性健康評(píng)分 APACHEⅡ評(píng)分)和預(yù)后；利用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISA)試劑盒(美國(guó)Sigma公司)檢測(cè)血清中CRP、TNF-α、IL-6和NSE濃度。

2 結(jié)果

2.1試驗(yàn)組和對(duì)照組TBI患者基本特征 對(duì)照組，男性26名(65%)，平均年齡(47.47±5.29)歲；試驗(yàn)組，男性29名(73%)，平均年齡(48.12±6.07)歲。兩組患者基本特征：年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、手術(shù)持續(xù)時(shí)間、GCS評(píng)分和APACHEⅡ評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.2七氟烷對(duì)TBI傷后神經(jīng)損害和炎癥反應(yīng)的影響 試驗(yàn)組和對(duì)照組術(shù)前血清CRP、TNF-α、IL-6炎癥和神經(jīng)損傷的標(biāo)志物NSE蛋白濃度無(wú)明顯差異(P>0.05)；與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組在術(shù)中1 h、術(shù)畢及術(shù)后第1天，炎癥因子CRP、TNF-α、IL-6濃度明顯降低(P<0.05或P<0.01)，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組NSE蛋白濃度在術(shù)畢和術(shù)后第1天明顯降低[術(shù)畢：(22.15±2.01)vs(28.57±2.76)，P<0.01；術(shù)后第1天：[(34.25±3.11)vs(46.48±4.25)，P<0.01]，見表2。

表1 兩組TBI患者基本特征

表2 兩組TBI患者神經(jīng)和炎癥相關(guān)細(xì)胞因子比較

Note：Compared with control group，1)P<0.05，2)P<0.01.

表3 患者預(yù)后效果對(duì)比

2.3七氟烷對(duì)TBI患者預(yù)后的影響 在治療后第14天，試驗(yàn)組GCS評(píng)分(10.82±1.40)高于對(duì)照組(8.29±1.02)；而相對(duì)應(yīng)的試驗(yàn)組APACHEⅡ評(píng)分(14.42±1.97)低于對(duì)照組(18.03±2.15)，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。1個(gè)月隨訪,提示試驗(yàn)組死亡率低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

3 討論

原發(fā)性顱腦損傷后可啟動(dòng)機(jī)體免疫應(yīng)激，活化神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，進(jìn)而釋放各種炎癥介質(zhì)，如C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白三烯B4(B4)、TNF和IL。激活的炎癥反應(yīng)和大量釋放的炎癥介質(zhì)可損害血管內(nèi)皮細(xì)胞增加血管通透性，破壞血腦屏障，加劇腦水腫和神經(jīng)元損害[5-7]。其中CRP、TNF-α、IL-6是啟動(dòng)炎癥和反應(yīng)炎癥危重程度關(guān)鍵細(xì)胞因子[8,9]。CRP能與肺炎鏈球菌細(xì)胞壁中C-多糖(C-poly saccharide)反應(yīng)的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，與炎癥反應(yīng)程度明顯相關(guān)，是一項(xiàng)敏感的炎性指標(biāo)。TNF-α、IL-6可激活單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，促使炎癥細(xì)胞黏附，級(jí)聯(lián)擴(kuò)大釋放炎癥介質(zhì)；可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)刺激NO的合成，導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加[8,9]。本研究顯示，創(chuàng)傷性顱腦損傷患者術(shù)前血清中CRP、TNF-α、IL-6等炎癥介質(zhì)的濃度明顯增加，提示了傷后的炎癥反應(yīng)可能在繼發(fā)性顱腦損傷中發(fā)揮重要作用，這與之前研究相一致[9]。

神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)是存在于神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中特異性高酸蛋白,參與神經(jīng)元糖酵解途徑，并具有烯醇化酶活性。由于血腦屏障作用下，在正常情況血清中NSE含量極低，但在創(chuàng)傷性顱腦損傷后神經(jīng)元崩解以及血腦屏障破壞后，NSE可大量釋放入血[10]。故檢測(cè)血清中NSE的濃度與顱腦損傷嚴(yán)重程度相關(guān),可用于判斷神經(jīng)損傷程度[11]。本研究結(jié)果顯示：創(chuàng)傷性顱腦損傷后患者血清神經(jīng)損傷的標(biāo)志物NSE蛋白濃度明顯增加，與患者血清中炎癥介質(zhì)(CRP、TNF-α、IL-6)濃度呈正相關(guān)，提示了TBI后炎癥反應(yīng)在顱腦損傷早期即參與并加重繼發(fā)性腦損害，影響神經(jīng)功能恢復(fù)。

七氟烷是繼氟烷、異氟烷后新一代揮發(fā)性麻醉藥。由于其具有麻醉誘導(dǎo)和蘇醒迅速、可控性好、對(duì)顱內(nèi)壓影響小及能降低腦氧代謝率等優(yōu)點(diǎn)，在神經(jīng)外科臨床手術(shù)麻醉中有很好的應(yīng)用前景。大量研究表明七氟烷預(yù)處理可通過減少氧自由基合成、抑制興奮氨基酸釋放和細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜等機(jī)制改善缺血再灌注后腦神經(jīng)功能，起到神經(jīng)保護(hù)作用[2,3]。七氟烷處理對(duì)創(chuàng)傷性顱腦損傷的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制，特別是TBI傷后炎癥反應(yīng)是否參與此過程目前尚不清楚。APACHEⅡ和GCS評(píng)分系統(tǒng)被廣泛用于判斷顱腦損傷病情危重程度[12]。APACHEⅡ評(píng)分系統(tǒng)是由急性生理學(xué)評(píng)分(APS)、年齡評(píng)分、慢性健康狀況評(píng)分3部分組成，用于評(píng)價(jià)危重病病情；GCS評(píng)分包含睜眼反應(yīng)、語(yǔ)言反應(yīng)與運(yùn)動(dòng)反應(yīng)3部份，用于判斷顱腦損傷程度[12]。本研究結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，七氟烷處理能有效減輕TBI傷后的早期炎癥反應(yīng)，抑制神經(jīng)元釋放的NSE，起到神經(jīng)保護(hù)作用，有效改善患者預(yù)后。在治療后第14天，七氟烷處理組GCS評(píng)分和APACHEⅡ評(píng)分均明顯好轉(zhuǎn)于對(duì)照組。

綜上所述，七氟烷處理可通過減輕TBI患者圍手術(shù)期傷后炎癥反應(yīng)，減少神經(jīng)元細(xì)胞損害，改善TBI患者預(yù)后。

[1] 陳祥榮，謝寶緣，鄔樹凱，等.ω-3多不飽和脂肪酸抑制大鼠創(chuàng)傷性腦損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[J].中華臨床營(yíng)養(yǎng)雜志,2016,24(6):317-323.

[2] Fan W,Liu Q,Zhu X,etal.Regulatory effects of anesthetics on nitric oxide[J].Life Sci,2016,151:76-85.

[3] Lai Z,Zhang L,Su J,etal.Sevoflurane postconditioning improves long-term learning and memory of neonatal hypoxia-ischemia brain damage rats via the PI3K/Akt-mPTP pathway[J].Brain Res,2016,1630:25-37.

[4] Wen XR,Fu YY,Liu HZ,etal.Neuroprotection of sevoflurane against ischemia/reperfusion-induced brain injury through inhibiting JNK3/Caspase-3 by enhancing akt signaling pathway[J].Mol Neurobiol,2016,53(3):1661-1671.

[5] Woodcock T,Morganti-Kossmann MC.The role of markers of inflammation in traumatic brain injury[J].Front Neurol,2013,4:18.

[6] Clausen F,Hanell A,Israelsson C,etal.Neutralization of interleukin-1beta reduces cerebral edema and tissue loss and improves late cognitive outcome following traumatic brain injury in mice[J].Eur J Neurosci,2011,34(1):110-123.

[7] 歐 珊，林 露，李 軍，等.高烏甲素對(duì)腦外傷大鼠IL-1、IL-2、TNF-α水平的影響[J].中華創(chuàng)傷雜志,2012,28(5):456-459.

[8] Zhang LM,Zhao XC,Sun WB,etal.Sevoflurane post-conditioning protects primary rat cortical neurons against oxygen-glucose deprivation/resuscitation via down-regulation in mitochondrial apoptosis axis of Bid,Bim,Puma-Bax and Bak mediated by Erk1/2[J].J Neurol Sci,2015,357(1-2):80-87.

[9] 駱良?xì)J，陳祥榮，李亞松，等.JNK信號(hào)通路在大鼠創(chuàng)傷性腦損傷后炎癥反應(yīng)中的作用[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2014,13(12):1233-1238.

[10] Bohmer AE,Oses JP,Schmidt AP,etal.Neuron-specific enolase,S100B,and glial fibrillary acidic protein levels as outcome predictors in patients with severe traumatic brain injury[J].Neurosurgery,2011,68(6):1624-1631.

[11] Calderon LM,Guyette FX,Doshi AA,etal.Combining NSE and S100B with clinical examination findings to predict survival after resuscitation from cardiac arrest[J].Resuscitation,2014,85(8):1025-1029.

[12] 萬(wàn)獻(xiàn)堯，于凱江，馬曉春，等.中國(guó)重癥加強(qiáng)治療病房危重患者營(yíng)養(yǎng)支持指導(dǎo)意見(2006)[J].中華外科雜志,2006,44(17):1167-1177.

[收稿2017-03-23 修回2017-05-19]

(編輯 許四平 劉格格)

Sevofluraneinfluencedinflammatoryresponseonsurgerypatientswithtraumaticbraininjury

GUANRui-Ting,GAOHong-Zhi,LIANGShuang-Yin.
TheSecondAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversity,Quanzhou362000,China

Objective:To investigate the effects of Sevoflurane on inflammatory response,neuro damage and the prognosis on surgery patients with traumatic brain injury(TBI).MethodsFrom July 2015 to December 2016，80 TBI patients undergoing neurosurgery were randomly divided into experimental group (Sevoflurane treatment,n=40) and control group(n=40).The serum levels of TNF-α,IL-6,C-reactive protein (CRP) and neuron specific enolase (NSE) were tested with enzyme linked immunosorbent Assay (ELISA).GCS score，APACHEⅡ score and prognosises of the two groups were also compared.ResultsCompared with control group，the serum levels of inflammatory related factors (CRP,TNF-α,IL-6) in the experimental group were significantly decreased in 1 hour of intraoperative,at the end of surgery and on 1st day after surgery respectively(P<0.05 or 0.01).Meanwhile,NSE protein expressions were significantly decreased(P<0.05 or 0.01).The experimental group

better prognosis compared to the control group,GCS scores[(10.82±1.40) vs (8.29±1.02),P=0.03]，APACHEⅡ scores[(14.42±1.97) vs (18.03±2.15)，P=0.02]on the 14th day.ConclusionSevoflurane treatment can effectively regulate the inflammatory response,reduce the neurons damage in surgery patients with TBI,possibly playing brain protection effect.

Traumatic brain injury;Sevoflurane;Inflammatory response；Neuroprotection

①本文為福建省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.J[2015]01383)。

R641

A

1000-484X(2017)10-1536-04

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.10.019

官瑞婷(1977年-)，女，主管檢驗(yàn)技師，主要從事臨床免疫學(xué)研究,E-mail：372066612@qq.com。

及指導(dǎo)教師：高宏志(1971年-)，男，博士,副主任醫(yī)師，主要從事功能神經(jīng)外科學(xué)、遺傳代謝疾病的實(shí)驗(yàn)室分析診斷方面的研究,E-mail：1564747628@qq.com。