酮替芬治療感冒后咳嗽的系統(tǒng)評價

徐欣+徐人杰

[摘要] 目的 評價酮替芬治療感冒后咳嗽臨床療效與安全性。 方法 檢索主要中英文數(shù)據(jù)庫從建庫至2015年12月20日酮替芬治療感冒后咳嗽隨機對照試驗研究，篩選合格研究。Cochrane評價員手冊、Jadad評分法分別進行偏倚風險評價及質(zhì)量評價。應用RevMan5.3軟件進行Meta分析。 結(jié)果 符合納入標準的文獻共3篇。Meta 分析結(jié)果顯示，酮替芬治療感冒后咳嗽治療組與對照組相比，臨床療效總有效率比值比（odds ratio，OR）為9.44，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）（2.81，31.70），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.0003）；不良反應OR為1.94，95%CI（0.40，9.54），差異無統(tǒng)計學意義（P=0.41）。 結(jié)論 酮替芬治療感冒后咳嗽有顯著臨床療效，但仍需更多高質(zhì)量、大樣本的臨床研究來進一步驗證。

[關(guān)鍵詞] 酮替芬；感冒后咳嗽；系統(tǒng)評價；Meta分析

[中圖分類號] R560.5 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）25-0083-04

Ketotifen in the treatment of post-cold cough：A systematic review

XU Xin1 XU Renjie2

1.Department of Pharmacy，Hangzhou First Peoples Hospital，Hangzhou 310056，China；2.Department of Pharmacy，Xin Hua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092，China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy of ketotifen in the treatment of post-cold cough. Methods Main database from the inception of each database up to 20 December 2015 were electronically searched. Randomized clinical trials （RCTs） of ketotifen for post-cold cough were included. The Cochrane risk of bias tool was used to assess the risk of bias. Jadad rating scale was used to assess the quality of included studies. The Cochrane Collaborations RevMan5.3 software was used for meta-analysis. Results Three studies were included and made a meta-analysis. The meta-analysis results showed that the clinical total efficiency rate，whose odds ratio（OR） was 9.44，95% confidence interval （confidence interval，CI） （2.81，31.70），the difference was statistically significant （P=0.0003） in ketotifen treatment group comparing with control group； the adverse reactions rate，whose OR was 1.94，95%CI（0.40，9.54），there was no statistically significant difference （P=0.41） between the two groups. Conclusion Ketotifen in the treatment of post-cold cough has significant clinical curative effect and good safety. High quality and large sample clinical studies are needed for further verification.

[Key words] Ketotifen； Post-cold cough； Systematic review； Meta-analysis

感冒后咳嗽為慢性咳嗽的常見病因之一，其特點為感冒本身急性期癥狀消失后，咳嗽仍然持續(xù)不愈[1]。目前，對感冒后咳嗽主要給予吸入異丙托溴銨、抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素、可待因和右美沙芬等經(jīng)驗治療為主[2]。酮替芬能夠抗變態(tài)反應，阻斷組胺H1受體且能松弛平滑肌，臨床上用于治療感冒后咳嗽有一定療效?，F(xiàn)對相關(guān)研究檢索并進行系統(tǒng)評價。

1資料與方法

1.1檢索方法

對中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)、PUBMED以及Cochrane圖書館進行檢索。檢索詞英文包括“ketotifen”和“post-cold cough”，中文包括“酮替芬”和“感冒后咳嗽”。檢索時間至2015年12月20日。

1.2納入和排除標準

（1）納入標準：①納入研究為隨機對照分組；②性別不限；③治療組以酮替芬為主要治療藥物；④對照組以其他藥物或安慰劑治療。（2）排除標準：①納入研究為半隨機對照分組；②對照組含有酮替芬輔助治療。

1.3 評價指標

（1）1周內(nèi)無明顯咳嗽為有效；1周后咳嗽未消失為無效?；颍?）咳嗽咳痰癥狀消失為治愈；間斷咳嗽咳痰為有效；咳嗽無變化為無效。或（3）臨床療效判斷=[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。>75%為控制，50%～75%為顯效，25%～49%為好轉(zhuǎn)，<25%為無效，具體評分：無咳嗽計0分；不影響生活和工作的間斷咳嗽計1分；不影響生活和工作的經(jīng)?？人圆⒏胁贿m計2分；影響生活和工作的頻繁劇烈咳嗽計3分[3-5]。

1.4 質(zhì)量評價和資料提取

研究者對納入文獻進行資料提取并參照制定的質(zhì)量評價表進行評價，對不能確定評分的研究進行討論。評價文獻偏倚風險采用Cochrane手冊[6]，包括隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整以及選擇性報告等。評價方法學質(zhì)量采用Jadad 質(zhì)量記分法[7]，<3分為低質(zhì)量研究，≥3分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學方法

對納入研究進行歸納總結(jié)征，若能Meta分析，用RevMan5.3軟件進行Meta分析[8，9]。以95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）的比值比（odds ratio，OR）表示計數(shù)資料，以95%CI的均數(shù)差（mean difference，MD）表示連續(xù)變量。用固定效應模型對無異質(zhì)性的研究（P>0.1，I2<50%）進行Meta 分析。對有異質(zhì)（P<0.1，I2≥50%）的研究，可采用亞組分析，若無法行亞組分析，則可用隨機效應模型。不能進行Meta分析的納入研究予描述性定性分析。

2 結(jié)果

2.1 各研究的基本特征

在最初檢索出的67項中文相關(guān)研究中篩選出16篇研究。進過仔細分析。被納入系統(tǒng)評價的有3項隨機對照試驗[3-5]。無臨床多中心協(xié)作研究，共納入患者472例。3項研究治療組均含酮替芬，1項研究[3]單用酮替芬，2項研究[4，5]為酮替芬聯(lián)合其他藥物。3項研究對照組均為陽性對照。1項研究[3]未明確療程。見表1。

2.2 研究的方法學質(zhì)量

所有研究[3-5]均沒有明確隨機方法；均沒有分配隱藏；均沒有提及盲法；1項研究[3]結(jié)果數(shù)據(jù)不完整；所有研究沒有涉及選擇性報告結(jié)果。所有研究得分均為1分，為低質(zhì)量研究。見表2、圖1、圖2。

2.3各研究的比較指標、結(jié)果及不良反應

所有研究[3-5]均比較了總有效率；1項研究[3]比較了平均止咳時間，但無具體數(shù)據(jù)；1項研究[5]比較了治療后咳嗽緩解時間及咳嗽評分。見表3。

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床療效總有效率 所有研究共涉及病例治療組278例，對照組194例。Chi2=4.42，P=0.11，I2=55%。研究具有異質(zhì)性，用隨機效應模型；OR=9.44（95%CI 2.81～31.70，Z=3.63，P=0.0003），臨床療效總有效率治療組優(yōu)于對照組，有顯著性差異 （圖3）。

2.4.2 不良反應 2項研究涉及病例治療組158例，對照組154例。Chi2=3.79，P=0.05，I2=75%。研究具有異質(zhì)性，用隨機效應模型；OR=1.94（95%CI 0.40～9.54，Z=0.82，P=0.41），提示不良反應無顯著性差異（圖4）。

3討論

感冒后咳嗽為病毒感染后氣道高反應性增高，感冒本身急性癥狀消失，但咳嗽仍然持續(xù)，少數(shù)可發(fā)展為慢性咳嗽，多表現(xiàn)為咽喉發(fā)癢、干咳、無痰或少痰，血常規(guī)及全胸片一般無明顯異常。病毒會引起呼吸道上皮損傷，上皮釋放組胺、白三烯等炎性介質(zhì)，造成氣道非感染性炎性反應或伴有暫時性的氣道高反應。臨床上主要采取對癥治療，但停藥后往往復發(fā)，目前引起廣大臨床醫(yī)生的重視[10-12]。

酮替芬抑制平滑肌去極化時Ca2+進入細胞，還能抑制磷酸二酯酶，使肥大細胞內(nèi)CAMP含量增加，能夠抑制支氣管周圍黏膜下肥大細胞釋放組胺、慢反應物質(zhì)，還能抑制血液中嗜酸性粒細胞釋放組胺、慢反應物質(zhì)等，起到抗變態(tài)反應作用；其抗組胺作用較氯苯那敏強10倍且長效[13，14]。

Meta 分析結(jié)果顯示，治療組臨床療效總有效率優(yōu)于對照組，有顯著性差異（P=0.0003）。單項研究表明治療組平均止咳時間、治療后咳嗽評分、咳嗽緩解時間優(yōu)于對照組（P<0.05）。在安全性方面，2項研究報道不良反應，Meta分析結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學意義（P=0.41），不良反應在停藥后均自行好轉(zhuǎn)。目前，對感冒后咳嗽尚無特異性治療藥物，以對癥治療為主包括吸入異丙托溴銨、吸入糖皮質(zhì)激素、口服糖皮質(zhì)激素、口服可待因和右美沙芬等[15-16]。但這些藥物的療效尚缺乏前瞻性研究及隨機試驗證據(jù)[17]。中醫(yī)中藥方面在治療感冒后咳嗽方面亦取得了較好療效，但同樣尚缺乏循證級別高的研究[18-20]。如前所述，酮替芬能夠抗變態(tài)反應、阻斷組胺H1受體且能松弛平滑肌，這些構(gòu)成了酮替芬治療感冒后咳嗽的基礎，Meta 分析結(jié)果酮替芬治療感冒后咳嗽有良好的臨床療效，進一步提升了循證醫(yī)學證據(jù)級別，臨床意義顯著。

但本次系統(tǒng)評價有一定局限性，首先研究未明確隨機方法；沒有采用盲法；統(tǒng)計學方法沒有更好地進行可信區(qū)間估計，導致單項研究的質(zhì)量評分較低，偏倚較大。其次各研究有各自的臨床療效、療程以及使用的治療藥物沒有統(tǒng)一，這些差異都會對影響系統(tǒng)評價結(jié)果的準確性。

綜上所述，酮替芬治療感冒后咳嗽有良好的臨床療效，臨床使用安全。但由于納入研究的數(shù)量、樣本量較小且質(zhì)量偏低，但仍需更多高質(zhì)量、大樣本的臨床研究來進一步驗證。

[參考文獻]

[1] 中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組. 咳嗽的診斷與治療指南（2009版）[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2009，32（2）：407-413.

[2] Braman SS. Postinfectious cough：ACCP evidence-based clinical practice guidelines[J]. Chest，2006，129（Suppl 1）：138S-146S.

[3] 葉千一，王健康. 酮替芬治療感冒后咳嗽120例臨床觀察[J]. 中國廠礦醫(yī)學，1995，（5）：301-302.

[4] 李云芳，鹿亞平，宋愛敏，等. 二羥丙茶堿聯(lián)合酮替酚治療感冒后咳嗽療效觀察[J]. 人民軍醫(yī)，2012，55（11）：1084-1085.

[5] 王劍利，俞珊，李凈. 孟魯司特聯(lián)合酮替芬治療感冒后咳嗽療效觀察[J]. 武警醫(yī)學，2013，24（7）：600-601.

[6] Higgins JPT，Altman DG，Sterne JAC （editors）. Chapter 8：Assessing risk of bias in included studies. In：Higgins JPT，Green S （editors）. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 （updated March 2011）.The Cochrane Collaboration，2011. Available from www.cochrane-handbook.org.

[7] Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：Is blinding necessary？[J]. Control Clin Trials，1996，17（1）：1-12.

[8] Higgins JP，Thompson SG，Deeks JJ，et al. Measuring inconsistency in meta-analyses[J]. BMJ，2003，327（7414）：557-560.

[9] Higgins JP，Thompson SG. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis[J]. Stat Med，2002，21（11）：1539-1558.

[10] 趙毅鵬，王志剛. 小青龍湯治療感冒后咳嗽臨床研究[J].中醫(yī)學報，2013，28（7）：947-948.

[11] 楊俊，覃玉蓮. 利咽止咳湯治療感冒后咳嗽臨床研究[J].中醫(yī)學報，2013，28（5）：651-652.

[12] Peter VD. Cough：An unmet clinical need[J]. Br J Pharmacol，2011，163（1）：116-124.

[13] 潘殿柱，柴文戍，劉硯，等.單獨和聯(lián)合應用孟魯司特、沙美特羅替卡松治療成人感染后咳嗽的療效比較[J]. 中國藥房，2012，23（6）：553-555.

[14] 黃建會，黃健蘭. 氨茶堿加酮替芬治療感冒后咳嗽118 例療效分析[J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2011，27（17）：2592-2593.

[15] 程曉明，曹國強，戴曉天，等. 慢性咳嗽臨床診治的多中心回顧性研究[J]. 解放軍醫(yī)學雜志，2011，36（2）：181-183.

[16] 吳年寶.中西醫(yī)結(jié)合治療感冒后咳嗽診療體會[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2009，47（2）：138-142.

[17] Kita T，F(xiàn)ujimura M，Ogawa H，et al. Antitussive effects of the leukotriene receptor antagonist montelukast in patients with cough variant asthma and atopic cough[J]. Allergol Int，2010，（59）：185-192.

[18] 祁佳，張宇鋒，夏清青. 止嗽散合三拗湯治療感冒后咳嗽的系統(tǒng)評價[J]. 中醫(yī)學報，2016，31（1）：29-32.

[19] 王晶波，李竹英，王玨. 疏風潤肺法治療感冒后咳嗽67例臨床療效觀察[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2010，48（19）：47-50.

[20] 莊艷姍. 宣肺解表法治療感冒后咳嗽療效觀察[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（17）：122-123.