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    吡非尼酮治療特發(fā)性肺纖維化2例報(bào)告

    2017-10-19 06:38:17謝美云劉麗菲
    臨床肺科雜志 2017年10期
    關(guān)鍵詞:吡非尼酮進(jìn)行性氣短

    謝美云 劉麗菲

    吡非尼酮治療特發(fā)性肺纖維化2例報(bào)告

    謝美云 劉麗菲

    病例資料

    例1:張某某,女,53歲,漢族,農(nóng)民,主因“持續(xù)咳嗽,活動(dòng)后氣短半年”就診,無養(yǎng)寵物、鳥類等史,無有害物接觸史,無使用特殊藥物史,2009年6月住院治療,當(dāng)時(shí)查體:一般情況差,氧飽和度SPO2:80%左右,雙肺可聞及volco啰音,心臟及腹部無異常體征。肺CT:雙肺呈網(wǎng)格狀及網(wǎng)結(jié)狀為主,以胸膜下顯著,查抗核抗體譜:均正常,血沉等指標(biāo)正常,免疫球蛋白:正常,動(dòng)脈氧分壓最低56mmHg,二氧化碳分壓正常。住院當(dāng)時(shí)肺功能:FEV1/FVC:43.6%,DLco:46.3%,診斷為特發(fā)性肺纖維化,無創(chuàng)呼吸機(jī)治療同時(shí)給予包括抗感染,乙酰半胱氨酸及阿奇霉素治療,甲強(qiáng)龍40mg/qd ivgtt用1周,病情平穩(wěn)后甲強(qiáng)龍逐漸減量,血?dú)猓貉醴謮嚎蛇_(dá)76mmHg,肺CT:雙肺曾網(wǎng)格狀及網(wǎng)結(jié)狀為主較前好轉(zhuǎn),口服糖皮質(zhì)激素強(qiáng)的松0.5mg/Kg, 逐漸減量到半片維持,幾年來一直間斷在我院及北京朝陽醫(yī)院門診就診,平時(shí)生活能夠自理,于2015年6月始口服吡非尼酮第1周,每日300mg(一次100mg,一日3次)。 第2周,每日600mg(一次200mg,一日3次)。第三周加到300mg tid po,但由于患者服藥后出現(xiàn)上腹部不適,惡心及食欲下降。1周后再次200mg tid po,一直給予每天600mg口服。用藥期間多次查肝腎功能均正常。 肺功能:用藥之前FEV1/FVC:59.6%,DLco:60.8%,用藥之后,F(xiàn)EV1/FVC:62.2%,DLco:65.3%。較用藥之前有所改善。肺CT:治療前后影像學(xué)無明顯改善,無明顯進(jìn)展。(見圖1-2)。

    例2,賀某某,女,患者 女 57歲,漢族,主因“進(jìn)行性加重氣短3年,加重伴雙下肢浮腫3月”入院:肺CT檢查見雙肺間質(zhì)性改變2015年3月就診于北京朝陽醫(yī)院,于朝陽醫(yī)院行氣管鏡檢查,鏡下未見異常,氣管鏡灌洗液送檢嗜酸性細(xì)胞未見明顯增多。病理:少量肺泡組織,肺泡間隔纖維性增寬,Ⅱ型肺泡上皮增生。唇腺活檢未見異常。ANCA MPO:陰性,ANCA PR3陰性,抗核抗體檢查陰性,診斷“特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化”口服強(qiáng)的松片40mg qd,逐漸減量致10mg qd共四月,并口服“富露施”?;颊邭舛涛匆姾棉D(zhuǎn),并逐漸加重,生活不能自理,家中持續(xù)吸氧,復(fù)查肺CT見雙肺間質(zhì)纖維化較前進(jìn)展,停用上述藥物?;颊甙Y狀逐漸加重,并出現(xiàn)雙下肢浮腫,夜間不能平臥。休息時(shí)也感氣短。既往史:糖尿病1年,使用胰島素治療,血糖平穩(wěn)。無特殊藥物及動(dòng)物接觸史,體格檢查:體溫36.1℃,心率56次/分,呼吸16次/分,血壓156/94mmhg SPO2:80%,口唇發(fā)紺,雙肺呼吸對稱,呼吸音粗,雙肺聞及細(xì)濕性啰音,volco啰音,少許干鳴音,未聞及胸膜摩擦音,心前區(qū)無隆起及凹陷,各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音,腹軟,無壓痛,肝脾肋下未觸及,雙下肢中度凹陷性水腫,血?dú)猓簆H 7.46,二氧化碳分壓25mmHg吸入5L/min的氧流量,氧分壓92mmHg;D-二聚體20.94mg/L,肝酶心肌酶稍高,血肌酐正常??购丝贵w譜:正常范圍,血沉:26mm/h。凝血功能:正常范圍,血常規(guī)正常。入院后給以甲強(qiáng)龍40mg qd ivgtt;抗感染及保護(hù)胃黏膜,保肝治療,患者氣短及雙下肢浮腫減輕,復(fù)查血生化見患者腎功能正常,GGT 80U/L,ALT 151U/L,ALP 92U/L,后強(qiáng)的松逐漸減量到10mg,維持,給予口服吡啡尼酮,第1周,每日300mg(100mg,tid)。 第2周,每日600mg(200mg,tid),未再加量,半年來患者氣短有改善,可下地稍活動(dòng),自覺癥狀較前好轉(zhuǎn)。肺功能:用藥之前FEV1/FVC:48.9%,DLco:43.5%,用藥之后,F(xiàn)EV1/FVC:54.2%,DLco:56.3%。較用藥之前有所改善。肺CT治療前后對比(見圖3、4)。

    圖1例1用吡非尼酮前雙下肺間質(zhì)纖維化改變圖2例1用吡非尼酮9個(gè)月后肺CT影像學(xué)變化不明顯圖3例2用吡非尼酮前雙下肺間質(zhì)纖維化改變圖4例2用吡非尼酮6個(gè)月后肺CT影像學(xué)變化不明顯

    討 論

    特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種非常嚴(yán)重的、進(jìn)行性纖維化的肺部疾患,其中位生存期約2-5年,還無有效治療方法。IPF 是一種以上皮細(xì)胞損傷和成纖維細(xì)胞活化為特征的炎癥反應(yīng)。此病具有遺傳易感性。環(huán)境中的有害物質(zhì)、病毒感染,胃食管反流和吸煙等致病因素刺激,導(dǎo)致肌纖維母細(xì)胞激活,細(xì)胞外基質(zhì)沉積,從而發(fā)展為 IPF。IPF 的發(fā)病機(jī)制有多種,其中一種機(jī)制認(rèn)為由于端粒酶縮短,衰老加速,分泌與衰老相關(guān)的物質(zhì),產(chǎn)生纖維化介質(zhì),表面活性劑異常和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,導(dǎo)致肺泡上皮前體細(xì)胞耗盡從而引起上皮再形成缺陷,從而引起纖維化形成。除了上皮細(xì)胞損傷和成纖維細(xì)胞活化,機(jī)體還有其他的炎癥反應(yīng)。最近的研究表明,上皮細(xì)胞慢性損傷和進(jìn)行性纖維化的異常激活會(huì)發(fā)展為IPF。因此,對IPF的治療策略已經(jīng)從用糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑治療轉(zhuǎn)向用抗纖維化藥物治療。吡非尼酮(5-甲基-1-苯基-2-[1H]-吡啶酮)是一種有希望的、具有IPF治療潛力的藥物,在實(shí)驗(yàn)性肺纖維化模型顯示具有抗炎藥、抗氧化藥和抗纖維化作用[6-10]。體外研究發(fā)現(xiàn),吡非尼酮可有效抑制滑液成纖細(xì)胞 的增生和膠原合成 ,并下調(diào)成纖維細(xì)胞上細(xì)胞間黏 附分子(ICAM -1)的表達(dá),也可以濃度依賴方式降低人體平滑肌瘤細(xì)胞血清誘導(dǎo)性增生及膠原蛋白-1(Co1-1)和膠原蛋白-3(Col-3) 的合成 ,而對細(xì)胞活性或凋亡不產(chǎn)生影響。用大鼠肝臟星狀細(xì)胞進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)表明:本品可濃度依賴性抑制血小板衍生生長因子(PDGF)誘導(dǎo)性增生,而對 PDGF 受體的自身磷酸化不產(chǎn)生影響 ,但其可抑制Na/H交換蛋白和蛋白激酶的PDGF活化[11]。在一項(xiàng)開放式II期先遣研究[12]和在日本開展的一項(xiàng)一年期開放性研究[13]之后,在日本進(jìn)行的一項(xiàng)吡非尼酮雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)顯示,接受吡非尼酮治療9個(gè)月后,IPF患者出現(xiàn)較小的肺活量(VC)下降[15]。因?yàn)樵诎参縿┙M急性惡化的發(fā)生率比吡非尼酮組高,吡非尼酮治療 IPF 的獲益機(jī)制目前尚不清楚,吡非尼酮抗纖維化的具體原因和確切受體也不清楚,可能為 ①能夠阻斷轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)導(dǎo)致的成纖維化作用有關(guān)。② 減少PDGF的生成,有研究表明吡非尼酮能夠阻斷博萊霉素(BL)誘導(dǎo)的動(dòng)物模型肺組織纖維化,BL誘導(dǎo)的肺纖維化倉鼠BALF中PDGF mRNA 的含量比非纖維化對照組明顯升高,飼喂吡非尼酮后,PDGF含量顯著降低,但PDGF mRNA的含量無變化,提示吡非尼酮主要通過抑制PDGF的翻譯而發(fā)揮作用;③ 抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)的生成,減輕炎癥反應(yīng);④ 清除活性氧(ROS),抑制脂質(zhì)過氧化。吡非尼酮的攝入可以明顯地降低BL誘導(dǎo)的肺纖維化倉鼠的肺超氧化物歧化酶的活性,吡非尼酮是羥自由基強(qiáng)有力的清除劑,呈劑量依賴性。研究中吡非尼酮最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、皮膚疾病和頭暈,嚴(yán)重程度通常為輕中度。本組2例患者肺纖維化程度沒有明顯進(jìn)展,并且1例患者癥狀明顯改善,其中有1例有明顯的胃腸道癥狀,上腹部不適,惡心及食欲下降;另一例患者無其他不適。我們期待研發(fā)有治療效果更好的藥物出來,造?;颊?;也期待有更多治療效果好的臨床試驗(yàn)來指導(dǎo)臨床治療。

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    10.3969/j.issn.1009-6663.2017.010.051

    014030 內(nèi)蒙古 包頭,包頭醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院呼吸科

    特發(fā)性肺纖維化是一種慢性、進(jìn)行性和致命性肺部疾病,其病因及治療方法不明,特點(diǎn)是進(jìn)行性呼吸困難和不可逆性肺功能喪失。其疾病進(jìn)展呈多樣性,臨床過程最終是惡化,平均生存時(shí)間預(yù)計(jì)2-5年[1]。以存活時(shí)間短、病死率高、病情進(jìn)行性惡化為特點(diǎn),所以強(qiáng)調(diào)早期診斷和最佳治療的必要性。治療方法缺乏,國內(nèi)外不斷探索治療特發(fā)性肺纖維化的藥物及方法。到目前為止,臨床試驗(yàn)對治療IPF的一些新藥物進(jìn)行了評(píng)估,包括雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦[2]、γ干擾素[3]、伊馬替尼、依那西普[4]、西地那非[5]與安慰劑對照藥理試驗(yàn)的結(jié)果,試驗(yàn)結(jié)果一直令人失望。吡非尼酮(5甲基1苯基2-(1H)吡啶酮)是一種口服生物可利用的人工合成分子。在體外,它對轉(zhuǎn)化生長因子(TGF) β和腫瘤壞死因子(TNF)α的活性有調(diào)節(jié)作用,在肺纖維化動(dòng)物模型,它能抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成,減少細(xì)胞和組織的纖維化標(biāo)記物。我們用吡非尼酮治療了2例特發(fā)性肺纖維化的患者治療效果較好,現(xiàn)報(bào)告如下。

    2017-02-20]

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